河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院影像中心 (河南 洛陽 471000)

聶 中 王 健

論 著

MRI評估腦萎縮NL個體發(fā)生阿爾茨海默氏癥的風(fēng)險

河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院影像中心 (河南 洛陽 471000)

聶 中 王 健

目的MRI評估腦萎縮認(rèn)知正常(NL)個體發(fā)生阿爾茨海默氏癥的風(fēng)險。方法 2009年1月到2010年1月醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科共計520例NL個體行縱向腦MRI成像。其中腦萎縮NL者320例，NL者200例。對兩組的研究結(jié)束時內(nèi)嗅皮層、頂下小葉、顳中回、眶額皮質(zhì)、后扣帶回皮質(zhì)和顱內(nèi)總體積進(jìn)行MRI研究。結(jié)果研究結(jié)束時，腦萎縮NL組共計70例發(fā)生AD，而NL組僅10例發(fā)生AD(χ2=16.2，P=0.000)。在眶額皮質(zhì)差異最為明顯(OFC，9%，p=0.004)，左半球的內(nèi)嗅皮層(EC、6%，p=0.028)和后扣帶回皮層(PCC)，4%，p=0.05)差異也十分顯著，右半球PCC的線性趨勢(3%，p=0.11)。在左OFC(8%，p=0.001)，EC(7%，p=0.034)和PCC(4%，p=0.041)，和右PCC趨勢(4%，p=0.10)組間差異最為明顯。結(jié)論腦萎縮NL者發(fā)生AD風(fēng)險明顯增加，在左大腦半球比右大腦半球明顯，OFC，EC和PCC最為顯著。

MRI；腦萎縮NL；阿爾茨海默氏癥；風(fēng)險

AD的患病率正在迅速增加[1]。流行病學(xué)證據(jù)表明，腦萎縮NL個體有可能發(fā)生阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)[1]。病理上，AD的特點是存在β-淀粉樣蛋白斑塊(Aβ)，神經(jīng)原纖維纏結(jié)和脆弱的大腦區(qū)域選擇性神經(jīng)元損失[2]。AD神經(jīng)元損失起源于在認(rèn)知和傳播到大腦皮層區(qū)域的正常階段的內(nèi)側(cè)顳葉，尤其是后扣帶皮質(zhì)和額頂顳區(qū)[2]。這些變化可以通過磁共振成像(Magnetic Resonance Imaging，MRI)可視化。多項研究表明[1-3]，MRI可檢測到腦萎縮AD發(fā)病前數(shù)年，可跟蹤AD發(fā)展。筆者對MRI評估腦萎縮NL個體發(fā)生阿爾茨海默氏癥的風(fēng)險進(jìn)行了研究，現(xiàn)將研究結(jié)果報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象2009年1月到2010年1月我院神經(jīng)內(nèi)科共計520例認(rèn)知正常(cognitively normal，NL)個體行縱向腦MRI成像。520例研究對象均有近期1個月內(nèi)完備的實驗室檢查，MRI檢查數(shù)據(jù)。受試者來自多個社區(qū)，為個人興趣參與。我院倫理委員會批準(zhǔn)此項研究，所有研究對象簽署知情同意書。2013年1月到2014年1月期間研究結(jié)束。

所有的受試者都接受全面的體格檢查和詳細(xì)的病史記錄。個人的健康狀態(tài)或病史可能會影響大腦結(jié)構(gòu)和功能。中風(fēng)、糖尿病、腦外傷、神經(jīng)退行性疾病，抑郁、腦積水、顱內(nèi)質(zhì)量，在MRI顯示梗塞，服用精神藥物，上述受試者均被排除在外。受試者年齡(25～72)歲，高中以上文化，臨床癡呆評定(Clinical Dementia Rating，CDR)=0，總體衰退量表(Global Deterioration Scale，GDS)＜2、簡易智能狀態(tài)檢查(Mini Mental State Examination，MMSE)＞28，漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale)＜16、改良的Hachinski缺血量表(Modified Hachinski Ischemia Scale)＜4，年齡和教育相關(guān)的正常認(rèn)知測試中的表現(xiàn)。糖尿病患者，吸煙者或肥胖(BMI＞25kg/m2)者被排除在外。內(nèi)穩(wěn)態(tài)模型評估胰島素敏感性(HOMA)，因為有證據(jù)表明增加胰島素抵抗(IR)和AD區(qū)腦容量減少有關(guān)。

1.2 研究前一般情況年齡、性別、教育和家族史、APOE ε4狀態(tài)、HOMA-IR得分、腰臀比、血壓、血糖、膽固醇、HDL/ LDL三酰甘油、同型半胱氨酸、神經(jīng)心理測試的MRI檢測數(shù)據(jù)在研究前沒有顯著差異（P＞0.05）。

1.3 獲得MRI圖像受試者在1.5 T GE Signa imager (General Electric， Milwaukee，USA)上檢查。診斷采用連續(xù)的3mm軸向T2權(quán)重圖像。臨床掃描排除MRI腦積水，顱內(nèi)腫塊，中風(fēng)，皮層下灰質(zhì)，非特異性白質(zhì)病以及不確定腦白質(zhì)高信號。

1.4 皮質(zhì)厚度和體積基于FreeSurfer軟件包進(jìn)行了體積分割，皮質(zhì)表面重建和分割掃描的數(shù)據(jù)分析。自動化全大腦分割程序行不同大腦結(jié)構(gòu)體積測量。測量時，使用概率圖譜和Bayesian分類法對每個體素分配解剖標(biāo)簽。

從手工標(biāo)簽圖譜在基于概率信息自動測量MRI體積，標(biāo)簽自動分配到每個體素。圖像由形態(tài)分析中心創(chuàng)建的訓(xùn)練集手工操作完成。形態(tài)分析中心的數(shù)據(jù)來自于成年人40個年齡范圍的個體[4]。分類技術(shù)使用的程序化的解剖變異，包括通常與年齡增長有關(guān)的心室擴(kuò)大，已被證明其在準(zhǔn)確性上可比人工標(biāo)記。自動化的體積分割只需要定性審查以確保沒有應(yīng)用程序的技術(shù)故障。皮質(zhì)表面重構(gòu)以測量在每個表面位置或頂點的厚度，允許在每一個頂點可視化組間差異。皮質(zhì)厚度是通過灰質(zhì)/白質(zhì)邊界和皮質(zhì)表面的重建表示，計算這些表面之間穿過皮質(zhì)地幔每一點的距離。這種方法使用強(qiáng)度和連續(xù)性信息從整個3D MR體積分割和重建以構(gòu)建皮質(zhì)厚度。圖像創(chuàng)建使用空間強(qiáng)度梯度跨組織分類，不僅依賴于絕對的信號強(qiáng)度。圖像不限于立體像素分辨率的原始數(shù)據(jù)，因此能夠檢測亞組之間的差異。圖像使用沿著具有半最大寬度為15mm的表面，利用圓周對稱高斯函數(shù)平滑。受試者間使用非剛性的高維球面平均方法以對準(zhǔn)皮質(zhì)折疊模式得均值。這個過程提供了參與者的基礎(chǔ)上每個位置的解剖學(xué)形態(tài)學(xué)的準(zhǔn)確匹配相應(yīng)的大腦皮層區(qū)域，同時最小化指標(biāo)失真，每個人重建表面每一點皮質(zhì)厚度的都能被測量到。表面被分配到不同的感興趣區(qū)域(regions of interest，ROIs)。皮質(zhì)表面模型手動審查和編輯以確保準(zhǔn)確性。根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)、客觀規(guī)則，包括糾正錯誤以移除非腦部區(qū)和皮質(zhì)帶相鄰的包含皮質(zhì)白質(zhì)低信號，執(zhí)行最小化編輯。由超過10年經(jīng)驗的神經(jīng)解剖學(xué)專家按照背對背法進(jìn)行圖像定性審查和編輯，分析。厚度測量5個先驗被選擇的ROIs并計算，顯示AD早期萎縮性改變，包括：內(nèi)嗅皮層，額葉皮層，頂下小葉，下質(zhì)和中顳葉皮層和后扣帶皮層。這些ROIs被樣本花分到每個半球(圖1)。顱內(nèi)總體積(total intracranial volume，TIV)用來做計算大腦尺寸的可能差異的參考。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS11.0統(tǒng)計軟件包進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示，組間比較使用多個樣本均數(shù)比較的方差分析方法(ANOVA)。計數(shù)資料的結(jié)果采用卡方(χ2)檢驗。對數(shù)線性回歸模擬分析數(shù)據(jù)的線性趨勢，以P＜0.05為有顯著性差異。

表1 研究開始時研究對象的形態(tài)學(xué)和臨床特征

2 結(jié) 果

2.1 研究結(jié)束的一般情況研究結(jié)束時，腦萎縮NL組共計70例發(fā)生AD，而NL組僅10例發(fā)生AD(χ2=16.2，P=0.000)。見表3。

2.2 研究結(jié)束時MRI顯示組間差異見表2。在眶額皮質(zhì)差異最為明顯(OFC，9%，p=0.004)，左半球的內(nèi)嗅皮層(EC、6%，p=0.028)和后扣帶回皮層(PCC)，4%，p=0.05)差異也十分顯著，右半球PCC的線性趨勢(3%，p=0.11)。在左OFC(8%，p=0.001)，EC(7%，p=0.034)和PCC(4%，p=0.041)，和右PCC趨勢(4%，p=0.10)組間差異最為明顯。

表2 研究結(jié)束時研究對象的神經(jīng)心理測試特征

表3 不同研究組區(qū)域MRI厚度

圖1 3D代表目前研究的 ROIs（只顯示右半球）。所有ROIs在橫向和和內(nèi)側(cè)表面的灰質(zhì)（底部）可見（上）

3 討 論

在年輕到中年這個年齡段的研究對象中，腦萎縮NL組皮質(zhì)變更薄，腦萎縮更顯著。AD關(guān)鍵區(qū)域相比其他腦區(qū)變化更明顯。這些變化局限于左半球的大腦區(qū)域，并在OFC，EC和PCC最為明顯。這些結(jié)果是獨立的，與可能危險因素如年齡、性別、教育、載脂蛋白基因型，家族史，以及體重指數(shù)、胰島素抵抗和高血壓無關(guān)[5]。

MRI生物標(biāo)記在左大腦半球比右大腦半球明顯，OFC，EC和PCC最為顯著。先前MRI 研究已經(jīng)表明這些AD易損區(qū)萎縮性改變，尤其是左半球，與記憶障礙進(jìn)展和癡呆的風(fēng)險增加[6]。已知在AD患者腦萎縮和出現(xiàn)臨床癥狀之間的關(guān)系[2-3]。我們的數(shù)據(jù)表明，病理AD過程導(dǎo)致在正常的認(rèn)知階段神經(jīng)元損失。此外能觀察到新的關(guān)于腦萎縮與APOE基因位點之間的聯(lián)系，APOE4基因型有更大的ROI厚度[7]。APOEε4基因型是遲發(fā)性的AD的風(fēng)險因素，增加老年腦萎縮的風(fēng)險[7]。而且APOE4基因型的飲食可能對腦萎縮有更大的影響[7]。各種相關(guān)研究，包括腦萎縮NL者體內(nèi)的復(fù)合維生素b族維生素，抗氧化劑，維生素D，和多不飽和脂肪酸[5-7]，這些都是已知的神經(jīng)保護(hù)作用的因素，影響腦部抗氧化、抗炎和炕低聚反應(yīng)功能。我們的發(fā)現(xiàn)增加的皮質(zhì)變薄的證據(jù)，提供了可能的病理生理的臨床資料。此外，我們所有的受試者實驗室值在正常范圍內(nèi)，這使得進(jìn)一步支持本研究的觀察數(shù)據(jù)。

本研究顯示，腦萎縮NL者發(fā)生AD風(fēng)險明顯增加，在左大腦半球比右大腦半球明顯，OFC，EC和PCC最為顯著。隨著對AD認(rèn)識和實踐的進(jìn)一步深入，對腦萎縮NL者行早期干預(yù)措施是必要的，從血管保護(hù)[8]、飲食護(hù)理及其他方面入手，能減少這類人群罹患AD的風(fēng)險。

1. Knopman DS， Jack CR Jr， Wiste HJ， et al. Selective worsening of brain injury biomarker abnormalities in cognitively normal elderly persons with β-amyloidosis[J]. JAMA Neurol.,2013,70(8)：1030-8.

2. Fletcher E， Raman M，Huebner P， et al. Loss of fornix white matter volume as a predictor of cognitive impairment in cognitively normalelderly individuals[J]. JAMA Neurol.,2013,70(11)：1389-95.

3. Grothe M Heinsen H，Teipel S. Longitudinal measures of cholinergic forebrain atrophy in the transition from healthy aging toAlzheimer's disease[J]. Neurobiol Aging.,2013,34(4)：1210-20.

4. Teipel SJ, Grothe M, Lista S, et al. Relevance of magnetic resonance imaging for early detection and diagnosis of Alzheimer disease[J]. Med Clin North Am.,2013,97(3):399-424.

5. Grothe M, Heinsen H, Teipel S. Longitudinal measures of cholinergic forebrain atrophy in the transition from healthy aging toAlzheimer's disease[J]. Neurobiol Aging.,2013,34(4):1210-20.

6. 高旭紅,趙?；?賴紅,等.阿爾茨海默病模型大鼠海馬結(jié)構(gòu)Akt磷酸化與caspase 3表達(dá)的相關(guān)性研究[J].解剖學(xué)研究,2011,33（6）：401-404.

7. Sharma S, Moon CS, Khogali A, et al. Biomarkers in Parkinson's disease (recent update)[J]. Neurochem Int.,2013,63(3):201-29.

8. 王玉紅,沈鈞康,劉春風(fēng),等.帕金森病患者腦灰質(zhì)核團(tuán)T2弛豫時間的初步研究[J].醫(yī)學(xué)影像學(xué)雜志,2010,20(1): 9-13.

(本文編輯:謝婷婷)

MRI Assessment of Brain Atrophy NL Individual Risk of Alzheimer's Disease

NIE Zhong, WANG Jian． Henan University of Science and Technology, the First Affiliated Hospital Image Center

ObjectiveMRI assessment cognitively normal brain atrophy (NL) individual risk of alzheimer's disease．MethodsFrom January 2009 to January 2010, the neurology department a total of 520 cases of hospital NL individual line longitudinal brain MRI imaging． 320 cases of brain atrophy NL, NL is 200 cases． At the end of the study of two groups of entorhinal cortex, back in under the roof, temporal lobe, orbitofrontal cortex and cingulate cortex and after intracranial volume by MRI study．ResultsThe research at the end of the AD NL group a total of 70 cases of brain atrophy, and NL group only 10 cases of AD (chi-square=16．2, P=16．2)． The most obvious difference in the orbitofrontal cortex (OFC, 9%, p=0．004), the left hemisphere of the entorhinal cortex (EC, 6%, p=0．028), and after the cingulate cortex (PCC), 4%, p=0．05) is also very significant difference, the right hemisphere linear trend of PCC (3%, p=0．11)． In the left OFC (8%, p=0．001), EC (7%, p=0．034) and the PCC (4%, p=0．041), and the right trend of PCC (4%, p=0．10) the most obvious difference between the groups．ConclusionBrain atrophy NL significantly increased risk of AD, in the left hemisphere than in the right hemisphere, OFC, EC and PCC is most significant．

Magnetic Resonance Imaging (MRI); Brain Atrophy NL; Alzheimer's Disease; Risk

R651.1

A

10.3969/j.issn.1672-5131.2015.06.001

2015-05-09

王 健