邢繼滿++李敏

【摘要】自從瘦素被發(fā)現(xiàn)以后，理論界對于瘦素的研究就始終沒有停止過，瘦素作為一種肥胖基因編碼的蛋白質(zhì)產(chǎn)物，可以通過和受體之間的結(jié)合來發(fā)揮其減少能量攝入、抑制食欲、提高能量消耗等方面的作用。多年研究結(jié)果表明，瘦素和心室重塑之間具有一定的聯(lián)系，本文就瘦素和心室重塑之間的聯(lián)系做了簡要的綜述，以期對相關(guān)問題的研究提供理論支持。

【關(guān)鍵詞】瘦素；心室重塑；病理機制

【中圖分類號】R541 【文獻標識碼】A

1 相關(guān)概念

1.1 瘦素

1.1.1 瘦素的發(fā)現(xiàn)和概念

Ingalls[1]在1950年發(fā)現(xiàn)了一種 “肥胖基因”（obese gene，ob基因），這種基因突變會造成糖尿病和肥胖。Hervey和Kennedy分別在1956年和1958年都發(fā)現(xiàn)了由脂肪所分泌的一種“飽感因子”，它可以利用下丘腦控制人類和動物的攝食量，從而達到調(diào)節(jié)體重的目的。Hummel等人[2]在1966年發(fā)現(xiàn)了不僅是ob/ob小鼠可以發(fā)生肥胖癥，就連它的近親db/db小鼠同樣也會導致肥胖癥的產(chǎn)生。Coleman等人[3]在1973年使用db/db小鼠與ob/ob小鼠連體生活的方法進行研究，研究結(jié)果顯示在ob/ob小鼠的體質(zhì)和采食方面都會降低的情況下，db/db小鼠依然可以保持很高的采食量，因此可以得出：ob/ob小鼠無法在脂肪組織中產(chǎn)生一種循環(huán)因子，但是其神經(jīng)中樞相對于循環(huán)因子來說具有應答反應，因此造成其采食量的減少，但是db/db小鼠卻能夠在脂肪組織當中產(chǎn)生循環(huán)因子，可是和

ob/ob小鼠不同的是它的神經(jīng)中樞對于循環(huán)因子沒有應答反應。1990年，F(xiàn)ridendman等[4]研究發(fā)現(xiàn)，導致小鼠肥胖的原因包括以下幾種單基因突變，分別是obese（ob）、diabetes（db）、fat（fa）、tubby（tub）和obeseyellow（Ay）。

經(jīng)過了幾十年的探索研究，Zhang等[5]人采用基因突變的定位克隆技術(shù)獲得了這種“肥胖基因”。也就是我們通常所說的瘦素。現(xiàn)在，瘦素在很多動物上的研究已經(jīng)逐漸深入，并取得了可喜的成績。瘦素是由脂肪細胞分泌的蛋白質(zhì)，是親水性的多肽，它的相對分子質(zhì)量是16000。是由167個氨基酸的殘基所組成，在N端有1個信號肽序列，是通過21個氨基酸的殘基組成；C端包含1個二硫鍵所組成的環(huán)狀結(jié)構(gòu)，通過2個半胱氨酸殘基所組成。成熟的瘦素分子的組成成本包括去掉N端信號肽滯后的146個氨基酸的殘基組成。有相關(guān)報道指出，瘦素的耳機結(jié)構(gòu)包括β-折疊和α-螺旋[6]，瘦素分子呈現(xiàn)一個球狀結(jié)構(gòu)。

瘦素在動物機體內(nèi)部的分布相對較為廣泛，例如腹膜、腸系膜、皮下脂肪和大網(wǎng)膜等組織中的瘦素含量都較高。這幾年來研究還發(fā)現(xiàn)在胃黏膜、胎盤、乳腺、骨骼肌、胚胎和血管壁中也有瘦素表達。瘦素的分泌和表達受很多因素的影響，例如糖皮質(zhì)激素、胰島素、雌激素和腫瘤壞死因子-α都可以提升瘦素的分泌和表達，而生長激素、雄激素和游離脂肪酸都可以減少瘦素的分泌和

表達。

1.1.2 瘦素的生物學效應

瘦素可以通過下面三種途徑來控制機體脂肪的沉積[7-8]，以實現(xiàn)減輕體質(zhì)、抑制飲食和降低能量攝取的效能。首先抑制食欲：瘦素主要作用于與下丘腦攝食有關(guān)的中樞，降低動物的攝食量。同時還能減少下丘腦神經(jīng)肽Y的表達，從而有效的刺激攝食，減輕動物的體重。其次，增加能量的損耗：在給予動物一定量的瘦素之后，其耗氧量和活動都會增加，體溫也會相應提高，代謝率逐漸升高，能量消耗也隨之增加。再次，抑制脂肪的合成，給小鼠的腹腔內(nèi)注射一定量的瘦素，結(jié)果小鼠的質(zhì)量降低，攝食、胰島素、血糖濃度都降低，活動量、體溫和代謝量有所降低。瘦素在與下丘腦的瘦素受體之間結(jié)合以后，主要是通過影響調(diào)節(jié)信號的某些下游因子釋放和合成來實現(xiàn)調(diào)節(jié)體重的作用。

瘦素同時也是一種多效性的分子，它不僅是調(diào)節(jié)攝食的外周信號，還可以參加到胚胎發(fā)育、內(nèi)分泌、生殖、造血和免疫功能的相關(guān)調(diào)控，但是，現(xiàn)在研究主要集中于他在能量平衡方面的研究。

1.1.3 瘦素生理反應

瘦素作為一種具有廣泛功能的蛋白激素，其生物學特性較為廣泛：在調(diào)節(jié)代謝方面，可以抑制飲食，影響激素的分泌和促進能量的消耗，而且可以影響到血管增生[9]。諸如身體內(nèi)部的體脂含量，能量攝入方式的改變，以及睡眠規(guī)律、晝夜規(guī)律、體溫的改變，各種激素的分泌，這些因素和瘦素之間發(fā)生反應都會促進瘦素的分泌[10]。瘦素的主要作用機理就在于它可以刺激下丘腦和垂體的調(diào)節(jié)中樞，并且還可以調(diào)節(jié)心血管。雖然瘦素一直被理論界認為是身體內(nèi)部用于調(diào)節(jié)能量平衡的因子，但是通過這幾年的研究可以發(fā)現(xiàn)，它同時也具有心血管活性，這些作用都表明瘦素可以作用于動脈硬化類的心血管疾病。

1.2 心室重塑

心室重塑是心肌損傷以及心臟超負荷的一種表現(xiàn)，他反映出了像去甲腎上腺素、生長因子、血管緊張素和細胞因子等生長促進因子以及內(nèi)源性的生長抑制因子效能的平衡[11]。心室重塑本身就是一個相對較為復雜的過程，其作用機理還不是很明確，可以肯定的是有很多因素都參與到了心室重塑中，這些因素主要有激活神經(jīng)內(nèi)分泌、改變細胞之間信息的傳遞、細胞因子活化、基因表達異常等。在心肌細胞培養(yǎng)的過程中也發(fā)現(xiàn)了：RAS系統(tǒng)、β-受體系統(tǒng)以及NO等因素都可以調(diào)控凋亡；腫瘤壞死因子-α和白介素-6都會推動凋亡。體內(nèi)和離體實驗的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)：RAS系統(tǒng)和抑制β-受體阻滯劑會相應的減少凋亡。對于心室重塑起促進作用的因子包括內(nèi)皮素、RAS系統(tǒng)和去甲腎上腺素等；起拮抗作用的因子有NO和緩激肽等[12]。心肌損傷以后，會有許多不同的繼發(fā)性介導因素可以直接或者間接的對心肌產(chǎn)生作用，從而促進心室重塑。

對于健康心臟來說，其75%的細胞是由非心肌細胞組成，這些非心肌細胞中大多數(shù)是成纖維細胞。在心肌膠原當中Ⅰ型膠原可以占到80%～85%，Ⅲ型膠原占到了11%。Ⅰ型膠原的作用在于能夠聚合成粗纖維，不管是伸展性還是彈性都比較小，其具有較高的僵硬度，抗拉特性較強，通常被可以保持室壁的足夠強度。Ⅲ型膠原則多用于細纖維的形成，具有較大的伸展性和彈性，與室壁是否具有彈性有關(guān)聯(lián)。心肌膠原、心肌細胞二者共同保持了心肌的結(jié)構(gòu)和功能，心肌組織是否能夠重塑很大程度上決定于Ⅰ、Ⅲ兩種類型膠原的變化。

2 瘦素與心室重塑的病理機制

2.1 瘦素與高血壓

瘦素在高血壓中的作用機理現(xiàn)在還存在著爭議，很多學者都認為瘦素是導致高血壓的誘因之一?，F(xiàn)在的研究表明，瘦素與產(chǎn)生肥胖的心血管病癥之間存在一定的關(guān)聯(lián)性，隨之而來的代謝綜合癥就像高血壓與動脈粥樣硬化一樣都是造成與內(nèi)皮功能紊亂相關(guān)的心血管病理變化的主要因素[13]。Barba等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，血漿中瘦素含量較高是導致高血壓的一個危險因素。臨床的研究也發(fā)現(xiàn)，在排除了體重影響后，原發(fā)性高血壓患者中的血清含量會有一定程度的提高，對于正常的高血壓患者來說，血漿中瘦素含量和血壓會呈正相關(guān)的聯(lián)系[15]。因此，瘦素可利用很多種途徑來參與到高血壓的產(chǎn)生和進一步發(fā)展，但其具體的作用效果和機理現(xiàn)在還不是很清楚。

國外對于這方面的研究也顯示出瘦素可能和動脈粥樣硬化的形成有一些聯(lián)系。一些基礎(chǔ)研究也說明瘦素很可能參與到了動脈粥樣硬化當中。流行病學方面的調(diào)查表明，血清中瘦素含量的增高和動脈粥樣硬化之間有必然的聯(lián)系，高瘦素血癥很可能只是作為冠心病的一個預測的指標。在肥胖癥和代謝綜合征患者當中，高瘦素血癥和瘦素抵抗都會推動高血壓、亞臨床和葡萄糖代謝引起的動脈粥樣硬化受損。在動物實驗中我們也發(fā)現(xiàn)了，相對于正常小鼠來說，ob/ob小鼠與db/db小鼠在受到高脂飲食的刺激下很容易會產(chǎn)生動脈粥樣硬化。Kjerrulf M等人的研究也發(fā)現(xiàn)了ob/ob小鼠可以降低巨噬細胞中主要組織的形容性復合體、CD36、SR-A、CD11b的表達來達到抑制膽固醇和炎癥反應的目的。所以，瘦素很可能在炎癥反應中影響到了動脈粥樣硬化的產(chǎn)生。與此同時，在動物實驗中還可以發(fā)現(xiàn)，如果對動物腦室進行瘦素注射，就會導致循環(huán)系統(tǒng)內(nèi)部的兒茶酚胺的分泌相應的提升，還能夠提高動物的平均動脈壓，所以，瘦素很可能也參與了血壓的調(diào)節(jié)。

2.2 瘦素與肥胖

在肥胖患者當中，血清瘦素的水平相對較高，這主要是因為急速通過血腦屏障的時候受到阻礙或者是受體后缺陷所導致的。此外，晝夜波動的低頓和脈沖頻率的降低都會引發(fā)肥胖。盡管波動的和持續(xù)的瘦素作用效果都還沒有測試，但是已經(jīng)有了相關(guān)的報道，胰島血糖素和波動性胰島素的注射都會對葡萄糖的注射產(chǎn)生重要作用，每小時注射1次GnRH可以取得更好的刺激垂體效果，然而如果持續(xù)性的注射GnRH卻會起到一定的反作用，使得垂體的敏感性降低，影響其功能。所以可以相信，血漿瘦素的節(jié)律波動可以促進血腦屏障的運輸并且保持終末效應器官的敏感性，然而異常的瘦素節(jié)律可以引起瘦素抗拒并且最后造成肥胖的加重。肥胖不僅僅和瘦素的絕對水平有密切的關(guān)系，而且還可以和瘦素的脈沖頻率和晝夜波動有一定的因果關(guān)系。

2.3 瘦素和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)

Bornstein等人發(fā)現(xiàn)，瘦素能夠直接的組織腎上腺皮質(zhì)類固醇的表達，同時也證實了如果長期的注射瘦素，腎素活性會相應的提高，可是最近的研究結(jié)果也表明，瘦素可以提高腎上腺皮質(zhì)激素在血中的含量，進而提升ALD的分泌量。Fukuda等人的研究結(jié)果顯示，原發(fā)性的高血壓患者的AngⅡ的水平與瘦素和體重指標之間有密切的聯(lián)系；瘦素能夠誘導脂肪細胞分泌AngⅡ，從而引起高血壓。瘦素作為肥胖基因的產(chǎn)物可以調(diào)節(jié)脂肪組織中血管緊張素原表達，肥胖患者的血管緊張素原的表達提高，提升PRA活性，AngⅡ的水平提升，鉀缺失、鈉滯留，進一步的引起血壓升高。不止是脂肪組織可以和瘦素發(fā)生關(guān)系，腦、腎組織血管中的緊張素原如果過度的表達也會和瘦素之間產(chǎn)生一定的作用，從而造成血壓升高。AngⅡ的很多生理和病理反應都能夠被NO所抑制，血管平滑肌細胞中也含有瘦素受體，這些瘦素可以激活PI3K/Akt和JAK2/STAT3信號的傳導通路，轉(zhuǎn)錄之后其水平增強進而誘導一氧化氮合酶的表達，提升NO的合成，削弱AngⅡ介導的血管收縮效應和平滑肌細胞的激活。所以，AngⅡ水平提升的同時，由于瘦素抑制了其本身對于AngⅡ血管收縮的抑制效應，導致AngⅡ在縮血管效應上的提升，從而造成血壓升高。

2.4 瘦素與胰島素抵抗

雖然很多研究都表明瘦素和胰島素抵抗之間有關(guān)系，但是其內(nèi)在的機理現(xiàn)在仍然不是很清楚。瘦素和胰島素作為代謝中重要的兩種調(diào)節(jié)激素，其關(guān)系較為密切。胰島素刺激外周組織對葡萄糖的運轉(zhuǎn)，促進脂肪的合成，抑制脂肪的分解。然而瘦素抑制脂肪的合成，促進脂肪特別是內(nèi)臟脂肪的分解，本身就造成了胰島素抵抗。而且脂肪分解所產(chǎn)生的大量的游離脂肪酸可以通過葡萄糖-脂肪酸循環(huán)干擾肌肉對胰島素的敏感性。除此之外瘦素對于胰島素中糖類、脂肪以及蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)運、合成起到了一定的作用，并且可以阻礙合成骨骼肌糖原，進而導致胰島素抑制。但是胰島素能夠刺激瘦素在脂肪細胞的表達中發(fā)揮促進作用，這是因為肥胖者體內(nèi)不斷提高的瘦素水平會影響胰島素相關(guān)的生理反應，但是胰島素含量的提高卻并不能影響到瘦素的生成。Park等人研究中發(fā)現(xiàn)了瘦素能夠促進胰島素敏感性的提高，從而具有抵抗動脈粥樣硬化的效果，在小鼠的模型中已經(jīng)展現(xiàn)出了抗擊糖尿病的作用。胰島素和瘦素在離體的心肌細胞中都能夠促進心肌細胞的成長。通過飲食誘導實驗，能夠表明胰島素和瘦素能刺激左心室肥大并且和心臟壓力的后負荷無關(guān)。胰島素抵抗的時候，高胰島素血癥通過促使交感神經(jīng)系統(tǒng)亢進、增加腎小管對鈉的重吸收以及細胞內(nèi)鈣和鈉的蓄積、增強數(shù)種縮血管物質(zhì)（內(nèi)皮素-Ⅰ，去甲腎上腺素，血管緊張素Ⅱ和氯化鉀等）的活性和抑制擴血管物質(zhì)（前列腺素E2和前列腺環(huán)素、NO等）的生成等途徑，引發(fā)心室重塑。

3 結(jié) 論

通過上述研究可以發(fā)現(xiàn)，瘦素和心室重塑的很多危險的因素都具有一定的關(guān)系，例如肥胖、高血壓、交感神經(jīng)的興奮以及胰島素抵抗等。與此同時，瘦素對于心室重塑的發(fā)展和發(fā)生都具有促進作用。高瘦素血癥和心室重塑的發(fā)病之間密切相關(guān)，瘦素的水平也可能是心室重塑的一個重要危險因素?？墒顷P(guān)于瘦素和心室重塑之間關(guān)系的研究相對較少，瘦素對于心室重塑到底有什么樣的作用，作用機理又是什么，怎么加以控制，這些內(nèi)容都需要進一步研究，隨著學術(shù)界對于瘦素研究的深入，同時也可以為心室重塑開辟一個廣闊的發(fā)展空間和新的前景。

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