張維君

【中圖分類號】R563.5 【文獻標(biāo)識碼】A

肺栓塞（Pulmonary embolism，PE）是一組以各種栓子阻塞肺動脈為原發(fā)病的臨床和病理生理綜合癥。當(dāng)>30%的肺動脈被栓子堵塞時易出現(xiàn)血流動力學(xué)改變，最終造成右心功能障礙，甚至死亡。PE根據(jù)栓子不同可分為肺血栓栓塞癥（Pulmonary thromboembolism，PTE）、脂肪栓塞綜合癥、羊水栓塞、空氣栓塞、腫瘤栓塞等，其中以PTE最為常見，本文只對PTE的治療進行論述，以下所提PE即指PTE。近年來對急性肺栓塞的診斷治療有了些許新的認識，2014年8月歐洲心臟病學(xué)會（ESC）就急性肺栓塞的診斷治療撰寫了新的指南，本文就治療部分做簡要介紹。

1 風(fēng)險評估

2014歐洲心臟病學(xué)會《關(guān)于急性肺栓塞診斷和治療指南》[1]（以下簡稱新指南）細化了風(fēng)險分層。急性肺栓塞嚴(yán)重程度的臨床分級院內(nèi)早期死亡風(fēng)險或30天死亡率為依據(jù)，這對臨床診斷及選擇治療方案具有重要作用[2]。高危肺栓塞定義為出現(xiàn)休克或持續(xù)低血壓，不出現(xiàn)則為非高危肺栓塞。低血壓定義為收縮

壓<90 mmHg，或收縮壓下降≥40 mmHg，持續(xù)

15 min，而非新發(fā)的心律失常、低血容量，或膿毒癥導(dǎo)致。非高危患者根據(jù)PESI分級為Ⅲ～Ⅳ級或sPESI≥1分為中危。對于中?；颊撸曅膭訄D已經(jīng)診斷為PE，并證明右心室運動障礙，或者CT顯示右心室擴大

（RV/LV≥0.9），若兩者均為陽性則為中高危，否則為中低危，PESI分級為Ⅰ～Ⅱ級或sPESI=0分則為低危。高?；颊咝栊谐跏荚俟嘧⒅委煟瑢τ诟叱鲅L(fēng)險患者，可考慮手術(shù)取栓術(shù)或經(jīng)皮導(dǎo)管溶栓術(shù)；中高?；颊咝杩鼓芮斜O(jiān)測病情變化，必要時行補救性再灌注；中低危患者應(yīng)住院抗凝治療，對于確診PE或肌鈣蛋白升高者也應(yīng)密切監(jiān)測；低?；颊邉t可早期出院家庭治療，但對于PESI分級為Ⅰ～Ⅱ級或sPESI=0分的患者，若出現(xiàn)生物標(biāo)記物升高或影像學(xué)提示右心室功能改變患者應(yīng)化為中低危組，不適合家庭治療[3]。見表1。

2 溶栓治療

在沒有絕對禁忌證的情況下，ACCP對于血流動力學(xué)不穩(wěn)定的急性大面積肺栓塞患者目前IB級水平的證據(jù)推薦溶栓治療[4]，ESC則摒棄了“大面積”的概念，只要是在沒有絕對禁忌證的情況下，對于血流動力學(xué)不穩(wěn)定的肺栓塞患者推薦行溶栓治療，證據(jù)級別為ⅠB級。對中-高危肺栓塞患者，出現(xiàn)血流動力學(xué)失代償?shù)呐R床跡象，推薦溶栓治療，證據(jù)級別ⅡaB。

與單獨應(yīng)用普通肝素相比，急性PE溶栓治療可以更快的恢復(fù)肺血流灌注[5]。早期解除肺血管阻塞可以使肺動脈壓力和阻力快速下降，同時可以改善右心室功能[6]。

常用的溶栓治療推薦仍為尿激酶、鏈激酶及rtPA，雖然瑞替普酶、去氨譜酶及替奈普酶均在PE中有結(jié)果出爐[7-9]，但尚未寫進指南。

2、sPESI：0分=30天死亡風(fēng)險1%[95%可信區(qū)間（CI）0.0%～2.1%]；≥1分=30天死亡風(fēng)險10.9%（95%CI8.5%～13.2%）。

在應(yīng)用鏈激酶或尿激酶溶栓治療時應(yīng)停用普通肝素，但如果應(yīng)用rtPA溶栓則應(yīng)繼續(xù)使用普通肝素。已應(yīng)用低分子肝素或磺達肝癸鈉抗凝的患者，溶栓治療開始時，應(yīng)過渡為普通肝素，停止注射低分子量肝素（2次/d）12 h后，或者停止注射低分子量肝素或磺達肝葵鈉（1次/d）24 h后再使用普通肝素。由于普通肝素抗凝的可逆性，可能降低溶栓治療的出血風(fēng)險，故溶栓治療結(jié)束后繼續(xù)使用普通肝素幾個小時，再改用低分子肝素或磺達肝癸鈉更為合理。

3 肺血栓切除術(shù)及經(jīng)皮導(dǎo)管介入治療

對于高危患者，在有溶栓禁忌證或溶栓失敗的情況下，新指南推薦，可行外科肺動脈血栓切除術(shù)，推薦級別為ⅠC級。

肺血栓切除術(shù)是一個相對簡單的操作技術(shù)。有研究證實，在血流動力學(xué)出現(xiàn)障礙前，快速進行系統(tǒng)性及個體化適應(yīng)癥評估后的圍手術(shù)期病死率為6%或者更少[10]。術(shù)前溶栓會增加出血風(fēng)險，但并不是栓子切除術(shù)的絕對禁忌癥[9]。

對于全劑量靜脈溶栓禁忌或失敗的患者，作為手術(shù)肺動脈栓子清除術(shù)的替代治療，應(yīng)考慮經(jīng)皮導(dǎo)管治療，新指南推薦級別為ⅡaC。

介入治療的目的是通過清除阻塞主肺動脈的血栓，從而使右心室功能恢復(fù)，進而改善癥狀和生存率[11]。對于有溶栓治療絕對禁忌癥的患者，介入治療可以選擇：1）豬尾導(dǎo)管或漂浮導(dǎo)管碎栓術(shù)；2）運用流體動力導(dǎo)管裝置行流變血栓切除術(shù)；3）運用負壓導(dǎo)管行導(dǎo)管血栓抽吸術(shù)；4）血栓旋磨切除術(shù)。另外，沒有溶栓絕對禁忌癥的患者，首選經(jīng)導(dǎo)管局部溶栓[12]。

4 初始抗凝

高危肺栓塞患者，應(yīng)立即啟動靜脈普通肝素抗凝治療，新指南推薦級別為ⅠC級。

對于中、低危肺栓塞患者，新指南對注射用抗凝劑和VKA的聯(lián)合抗凝治療的推薦為：（1）肺栓塞高度或中度臨床可能性患者，診斷過程中推薦啟動注射抗凝治療，不必延遲（ⅠC）。（2）對多數(shù)患者，推薦LMWH或磺達肝癸鈉為急性期注射抗凝治療的方式（ⅠA）。（3）推薦VKA，與注射抗凝治療同步進行，使INR 達到目標(biāo)值2.5（范圍2.0～3.0）（ⅠB）。

基于近年來新型口服抗凝藥治療肺栓塞的療效和安全性的證據(jù)，新指南首次推薦新型口服抗凝藥用于肺栓塞的治療和復(fù)發(fā)預(yù)防，包括Xa因子抑制劑，如利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班，以及直接凝血酶（Ⅱa因子）抑制劑，如達比加群。

盡管4種新型口服抗凝藥治療急性VTE的臨床研究均達到主要終點，但在設(shè)計上略有不同。達比加群（RE-COVER研究）[13-14]和阿哌沙班（AMPLIFY 研究）[15]的主要安全性終點為主要出血，利伐沙班（EINSTEIN DVT研究和EINSTEIN PE研究）[16-17]和依度沙班（HOKUSAI-VTE研究）[18]的主要安全性終點為主要或臨床相關(guān)非主要出血；對于主要出血這一指標(biāo)，AMPLIFY研究達到了優(yōu)效終點，阿哌沙班較傳統(tǒng)藥物治療主要出血風(fēng)險降低69%。

目前尚沒有研究直接比較不同新型口服抗凝藥的有效性和安全性，但有薈萃分析間接進行了對比。結(jié)果顯示，4種藥物在VTE復(fù)發(fā)方面無差異；阿哌沙班在主要出血、主要或臨床相關(guān)非主要出血方面優(yōu)于達比加群和依度沙班；阿哌沙班和利伐沙班在主要出血方面無差異，但在主要或臨床相關(guān)非主要出血方面，阿哌沙班優(yōu)于利伐沙班；利伐沙班和達比加群在主要出血方面無差異；利伐沙班和依度沙班之間無差異[19]。

下面介紹以下新指南對新型口服抗凝劑治療的推薦：（1）作為注射抗凝劑與VKA聯(lián)合抗凝治療的替代治療，推薦利伐沙班抗凝治療（15 mg，2次/d持續(xù)3周，隨后20 mg/次，1次/d）（ⅠB）。（2）作為注射抗凝劑與VKA聯(lián)合抗凝治療的替代治療，推薦阿哌沙班抗凝治療（10 mg/次，2次/d，持續(xù)7天，隨后

5 mg/次，2次/d）（ⅠB）。（3）急性期注射抗凝劑治療后，作為VKA的替代抗凝治療，推薦服用達比加群酯（150 mg/次，2次/d，而≥80歲患者或合用維拉帕米者110 mg/次，2次/d）（ⅠB）。（4）急性期注射抗凝劑治療后，作為VKA的替代抗凝治療，推薦使用依杜沙班（ⅠB）。（5）嚴(yán)重腎功能損害的患者不推薦使用新型口服抗凝劑（肌酐清除率<30 ml/min不推薦利伐沙班、達比加群酯、依杜沙班，肌酐清除

率<25 ml/min不推薦阿哌沙班）（ⅢA）。

5 抗凝持續(xù)時間

繼發(fā)于短暫（可逆性）誘發(fā)因素的肺栓塞患者， 推薦口服抗凝治療3個月（ⅠB）。不明原因肺栓塞患者，推薦口服抗凝治療至少3個月（ⅠA）。不明原因肺栓塞首次發(fā)病以及出血風(fēng)險低的患者，應(yīng)考慮延長口服抗凝治療（ⅡaB）。不明原因肺栓塞第二次發(fā)病的患者，推薦無限期抗凝治療（ⅠB）。如果需要延長抗凝治療，作為VKA的替代治療（除非嚴(yán)重腎功能損害的患者），應(yīng)該考慮利伐沙班（20 mg/次，

1次/d）、達比加群酯（150 mg/次，2次/d，而≥80歲患者或合用維拉帕米者，110 mg/次，2次/d）或阿哌沙班（2.5 mg/次，2次/d）治療（ⅡaB）。延長抗凝治療的患者，應(yīng)該定期進行 風(fēng)險-獲益比的重新評價（ⅠC）。拒絕服用或不能耐受任何抗凝劑的患者，作為深靜脈血栓栓塞癥二級預(yù)防的延長治療，可以考慮阿司匹林（ⅡbB）。肺栓塞合并癌癥的患者， 起初的3～6個月內(nèi)應(yīng)該考慮體重調(diào)整的LMWH皮下注射（ⅡaB）。肺栓塞合并癌癥的患者，應(yīng)該考慮延長抗凝治療，無限期或直至癌癥治愈（ⅡaC）。

對于抗凝治療的時間，新指南認為抗凝3個月后停藥與6～12個月后停藥的復(fù)發(fā)風(fēng)險相似，此外，盡管延長治療時間可降低約90%的VTE復(fù)發(fā)風(fēng)險，但獲益會被每年超過1%的出血風(fēng)險所抵消[20]。新指南推薦至少抗凝治療3個月。

6 靜脈濾器

急性PE患者，抗凝治療絕對禁忌，應(yīng)該考慮下腔靜脈濾器置入（ⅡaC）。即使抗凝強度達到治療水平肺栓塞仍復(fù)發(fā)時，亦應(yīng)考慮下腔靜脈濾器置入（ⅡaC）。但不推薦肺栓塞患者常規(guī)使用下腔靜脈濾器（ⅢA）。

綜上所述，新指南對急性肺栓塞的治療作了較為全面的推薦，為眾多肺栓塞患者創(chuàng)造福音！

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