王艷萍，李西營(yíng)，張靜，毛立群

（河南大學(xué)精細(xì)化學(xué)與工程研究所，河南 開封 475000）

鄰苯三酚又名焦倍酸、焦性沒食子酸，是白色或黃色的針狀結(jié)晶體，極易氧化。焦性沒食子酸是一種存在于許多植物果實(shí)（如五倍子及塔拉粉）中的天然多酚類化合物，是許多藥物的有效成分和重要的抗氧化劑，廣泛應(yīng)用于精細(xì)化工、新型感光材料、食品保鮮、醫(yī)藥合成、紡織印染、輕工日化、彩色印刷制版、金屬分析、氣體分析、照像顯影等行業(yè)[1-5]。

18 世紀(jì)末，Scheele 首次采用干餾法從沒食子酸制得焦性沒食子酸[6]，此后各種制備方法不斷被開發(fā)出來，這些制備可分為兩類，即沒食子酸脫羧法和化學(xué)合成法[8]。遵義第二化工廠在原干餾法的基礎(chǔ)上開發(fā)出了真空脫羧工藝，即以10%的焦性沒食子酸為助溶劑，在溫度為180～190 ℃，真空度為2.6 kPa 下使沒食子酸脫羧。該工藝對(duì)設(shè)備要求高，反應(yīng)時(shí)間長(zhǎng)，收率低[10]。20 世紀(jì)70年代以來，國(guó)內(nèi)外對(duì)焦性沒食子酸的生產(chǎn)工藝進(jìn)行了進(jìn)一步研究和改進(jìn)。波蘭開發(fā)出催化脫羧工藝，采用甲酰胺等有機(jī)催化劑使沒食子酸在150～200 ℃下常壓脫羧，得到的粗產(chǎn)品在二丁酯存在下蒸餾，然后用溶劑重結(jié)晶得到合格產(chǎn)品。該工藝的反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品收率高，但溶劑回收難度大、生產(chǎn)設(shè)備龐大。在脫羧催化劑研究方面，1976年波蘭專利[6]提出用N,N-二甲基甲酰胺作為催化劑常壓脫羧，將粗產(chǎn)品熱溶于高沸點(diǎn)鄰苯二甲酸酯中，蒸餾精制后得合格的產(chǎn)品；2005年陳笳鴻等報(bào)道了以吡啶作為沒食子酸脫羧催化劑制備焦性沒食子酸的方 法[8]。由于五倍子及塔拉粉的產(chǎn)量受到自然條件的制約，難以滿足市場(chǎng)對(duì)沒食子酸和焦性沒食子酸日益增長(zhǎng)的需求，所以全化學(xué)法合成工藝應(yīng)運(yùn)而 生[9]。Hurd 和Shipchandler 在20 世紀(jì)70年代首次用化學(xué)方法合成了焦性沒食子酸。該法以脂肪酸酯（如戊二酸酯和2,2-二烷氧基丙二酸酯）為原料，在催化劑存在下縮合環(huán)化，環(huán)化產(chǎn)物在鹵化氫存在下水解，脫羧后生成焦性沒食子酸。20 世紀(jì)70年代，日本提出了將間苯二酚氧化，然后從產(chǎn)物中分離出焦性沒食子酸[7]。間苯二酚可采用過氧有機(jī)酸羥基化或者在六氟丙酮中用50%的雙氧水氧化，得到焦性沒食子酸和1,2,4-三羥基苯。但該工藝收率太低，副產(chǎn)物較多，產(chǎn)品分離困難[11]。

本工作擬采用四氯環(huán)己酮水解法制備焦性沒食子酸，其反應(yīng)方程式如式（1）。

由式（1）可以看出，四氯環(huán)己酮在檸檬酸氫二鈉的作用下水解生成焦性沒食子酸。該反應(yīng)所需的原料價(jià)廉易得，合成反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品收率較高，但是反應(yīng)需要消耗大量的檸檬酸，通常四氯環(huán)己酮與檸檬酸氫二鈉的摩爾比為1∶16。目前，焦性沒食子酸的市場(chǎng)價(jià)格在13 萬～15 萬元/噸，以收率65%計(jì)算，所需四氯環(huán)己酮和檸檬酸氫二鈉分別為2.8816 噸和14.4078 噸，原料費(fèi)高達(dá)14.5 萬元。因此，以四氯環(huán)己酮水解法制備焦性沒食子酸需要考慮檸檬酸的循環(huán)使用，這正是本文的研究主旨。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 試劑與儀器

檸檬酸，分析純，天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司；氫氧化鈉，分析純，天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司；四氯環(huán)己酮，TCCH，分析純，天河醫(yī)藥科技有限公司；乙醚，分析純，天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司；甲醇，色譜純，天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司；無水硫酸鎂，分析純，天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司；石油醚，MSO，分析純，天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司；焦性沒食子酸，PRLA，分析純，許昌天河醫(yī)藥科技有限公司。實(shí)驗(yàn)用水：去離子水。標(biāo)準(zhǔn)液：稱取0.100g焦性沒食子酸配制1g/L 標(biāo)準(zhǔn)水溶液100mL。

FA2004 型分析電子天平，上海恒平科學(xué)儀器有限公司；DF-101S 型集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，鄭州長(zhǎng)城工貿(mào)有限公司；RE-52AA 型旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀，開封市宏興科教儀器廠；SHB-Ⅲ型循環(huán)水式多用真空泵，鄭州長(zhǎng)城科工貿(mào)有限公司；LC-100 型伍豐高效液相色譜儀，上海伍豐科學(xué)儀器有限公司；AVATA360 型紅外光譜儀，美國(guó)尼高力股份有限公司；AVANCE400 型核磁共振儀，瑞士布魯克公司。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 PRLA 的制備

向100mL 三口燒瓶中分別加入0.05mol 檸檬酸、0.1mol 氫氧化鈉和 25mL 蒸餾水，攪拌30min，加入0.01mol TCCH，368K 下回流反應(yīng)4h后得到焦性沒食子酸；反應(yīng)溶液用125mL 乙醚分5次萃取，萃取分離的水相循環(huán)使用；向有機(jī)相中加入適量的無水硫酸鎂至有粉末狀無水硫酸鎂存在即可；過濾，將濾液加入旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀蒸出溶劑乙醚；在308～368K下真空烘干固體產(chǎn)物后得到焦性沒食子酸粗品；將粗品加入石油醚中，然后緩慢升溫至出現(xiàn)回流，使其完全溶解；趁熱轉(zhuǎn)出溶解液進(jìn)行冷卻結(jié)晶，過濾，得到白色或米黃色焦性沒食子酸。

1.2.2 水解劑的循環(huán)使用

向萃取后的水相中補(bǔ)入適量的去離子水和氫氧化鈉，攪拌30 min 后加入0.01 mol TCCH，然后重復(fù)1.2.1 節(jié)的制備步驟。

1.2.3 PRLA 的定量分析

使用AVATA360 型紅外光譜儀測(cè)定樣品的紅外光譜（KBr 壓片法）。使用LC-100 型伍豐高效液相色譜儀，采用外標(biāo)法測(cè)定PRLA 的含量。色譜條件：流動(dòng)相為甲醇∶水=1∶9（體積比），色譜柱為HypersilODS2（4.6mm×150mm，250mm），柱溫為303K，紫外線檢測(cè)波長(zhǎng)為266nm。分別取不同體積（20μL、18μL、16μL、14μL、12μL、10μL、8μL）的標(biāo)準(zhǔn)液進(jìn)樣，根據(jù)峰面積作出標(biāo)準(zhǔn)液體積-峰面積標(biāo)準(zhǔn)曲線。取旋蒸后的粗品配制成500mL 水溶液做待測(cè)液，進(jìn)樣量為20μL。利用外標(biāo)法算出20μL 樣品對(duì)應(yīng)體積v，由公式算出實(shí)際得到的焦性沒食子酸的質(zhì)量，再由理論所得產(chǎn)物質(zhì)量求出產(chǎn)率。

1.2.4 PRLA 的定性分析

采用AVATA360 型紅外光譜儀，采用KBr 壓片測(cè)定產(chǎn)品的紅外光譜。將重結(jié)晶后的產(chǎn)品用氘代DMSO 溶解，利用AVANCE400 型核磁共振儀測(cè)定樣品的氫譜。1H NMR（400MHz，DMSO）δ：8.85 (s)，8.04 (s)，6.41 (t，J =8.0)，6.23 (d，J =8.0).

2 結(jié)果與討論

2.1 產(chǎn)品的表征

圖1 為產(chǎn)品的紅外譜圖。產(chǎn)物的紅外譜圖與化學(xué)品數(shù)據(jù)庫(kù)提供的鄰苯三酚的紅外譜圖[9]一致，說明合成的固體產(chǎn)物為焦性沒食子酸，其中3375cm-1、3435cm-1處的吸收峰是O—H 的伸縮振動(dòng)，3249cm-1處的吸收峰是苯環(huán)上的≡C—H 伸縮振動(dòng)，1621cm-1、1525cm-1、1487cm-1處的吸收峰對(duì)應(yīng)于苯環(huán)的骨架振動(dòng)。此外，核磁表征的結(jié)果說明產(chǎn)物為焦性沒食子酸。

圖1 產(chǎn)品的紅外光譜圖

依據(jù)實(shí)驗(yàn)過程， TCCH 水解合成PRLA 可能經(jīng)歷的反應(yīng)如式（2）～式（5）所示。檸檬酸與氫氧化鈉中和反應(yīng)生成檸檬酸氫二鈉，反應(yīng)結(jié)束后水溶液呈酸性，四氯環(huán)己酮在酸性條件下發(fā)生消去反應(yīng)生成2,6-二氯苯酚，2,6-二氯苯酚進(jìn)一步水解生成鄰苯三酚，而鹽酸與檸檬酸氫二鈉反應(yīng)生成檸檬酸和氯化鈉。

2.2 循環(huán)反應(yīng)工藝

2.2.1 最佳水解反應(yīng)條件

圖2 是反應(yīng)溫度對(duì)產(chǎn)物收率的影響曲線。實(shí)驗(yàn)是在r=5，t=4.0 h，CTCCH=0.4 mol/L 的條件下進(jìn)行的。從圖1 中可以看出，升高反應(yīng)溫度能有效地提高產(chǎn)物的收率，尤其是當(dāng)溫度在353～363 K 范圍內(nèi)變化時(shí)，產(chǎn)物收率隨反應(yīng)溫度升高而迅速增加；當(dāng)反應(yīng)溫度達(dá)到368 K，產(chǎn)物收率隨溫度升高的增加趨勢(shì)變緩。

圖3 考察了檸檬酸與四氯環(huán)己酮的摩爾比（r）對(duì)產(chǎn)物收率的影響。實(shí)驗(yàn)條件為：t=4.0 h，T=368K，CTCCH=0.4mol/L。由反應(yīng)式可知，檸檬酸與四氯環(huán)己酮在理論上的摩爾比應(yīng)為2。從圖3可知，增加檸檬酸氫二鈉用量有利于反應(yīng)收率的提高，尤其是當(dāng)r=2～5，產(chǎn)物收率隨r 的增加而顯著增加；r≥5 時(shí)，產(chǎn)物收率基本不再發(fā)生變化，考慮到原料成本，最佳檸檬酸與四氯環(huán)己酮摩爾比取為5。本實(shí)驗(yàn)中，檸檬酸與NaOH 反應(yīng)生成檸檬酸氫二鈉，它能促進(jìn)H2O分解產(chǎn)生OH-，使四氯環(huán)己酮的水解生成焦性沒食子酸。因此，適當(dāng)提高檸檬酸的用量有利于提高反應(yīng)溶液中的OH-濃度，加速四氯環(huán)己酮的水解。

圖2 反應(yīng)溫度對(duì)PRLA 收率的影響

圖3 檸檬酸與四氯環(huán)己酮的摩爾比對(duì)PRLA 收率的影響

圖4 考察了反應(yīng)時(shí)間對(duì)產(chǎn)物收率的影響。實(shí)驗(yàn)是在T=368K，r=5，CTCCH=0.4mol/L 的條件下進(jìn)行的。從圖4 可以看出，當(dāng)反應(yīng)時(shí)間從3.0h 增加至4.0h，產(chǎn)物收率也有所增加；當(dāng)t≥4.0h 時(shí)，產(chǎn)物收率反而隨時(shí)間的增加有輕微的降低，因此確定最佳反應(yīng)時(shí)間為4.0h。根據(jù)反應(yīng)產(chǎn)物的定性和定量分析結(jié)果可以推斷，過度增加反應(yīng)時(shí)間會(huì)造成反應(yīng)溶液中的產(chǎn)物發(fā)生氧化，造成產(chǎn)率的下降。

圖4 反應(yīng)時(shí)間對(duì)PRLA 收率的影響

圖5 四氯環(huán)己酮濃度對(duì)PRLA 收率的影響

圖5 是四氯環(huán)己酮濃度對(duì)產(chǎn)物收率的影響曲線。實(shí)驗(yàn)條件為T=368K，r=5，t=4.0h。如圖5 所示，隨著反應(yīng)物濃度的增大，產(chǎn)物收率呈現(xiàn)先增加 后降低的變化趨勢(shì)。如前所述，反應(yīng)過程中會(huì)出現(xiàn)副產(chǎn)物NaCl，提高反應(yīng)物濃度會(huì)有大量的NaCl 生成，對(duì)產(chǎn)物的生成起到抑制作用，所以四氯環(huán)己酮濃度取0.4mol/L。

2.2.2 檸檬酸氫二鈉的循環(huán)使用

根據(jù)水解的最佳反應(yīng)條件（r=5）可知，為了提高PRLA 收率實(shí)驗(yàn)采用檸檬酸過量，由此造成原料成本大幅度增加。因此，可以考慮采用循環(huán)反應(yīng)工藝，即讓未反應(yīng)的檸檬酸氫二鈉循環(huán)使用以降低原料成本。如前所述，檸檬酸（0.05mol）和氫氧化鈉（0.10mol）反應(yīng)生成檸檬酸氫二鈉，將其作為水解試劑使TCCH 發(fā)生水解得到PRLA。合成反應(yīng)結(jié)束后用125mL 乙醚分5 次萃取產(chǎn)物PRLA，此時(shí)水相中殘余的產(chǎn)物PRLA 約為總量的3.25%（PRLA 在水中和乙醚中的分配比為1）。取水相補(bǔ)加適量的氫氧化鈉和水，充分?jǐn)嚢杈鶆蚝蠹尤隩CCH，然后開始下一循環(huán)的合成反應(yīng)。

如表1 所示，實(shí)驗(yàn)考察了影響循環(huán)反應(yīng)收率的因素。在大量的單因素實(shí)驗(yàn)測(cè)定之后發(fā)現(xiàn)，向循環(huán)水相中補(bǔ)入水和NaOH 可以明顯增加反應(yīng)收率（見表1），為此本實(shí)驗(yàn)對(duì)補(bǔ)入水和NaOH 對(duì)循環(huán)反應(yīng)收率的影響進(jìn)行了考察。采用平行實(shí)驗(yàn)，每組實(shí)驗(yàn)的反應(yīng)物用量放大3 倍，反應(yīng)溶液用乙醚萃取產(chǎn)物，水相分成均勻的3 份，然后按照表2 中的條件開始第二輪水解反應(yīng)。第1 組實(shí)驗(yàn)考察了補(bǔ)入的NaOH 量對(duì)產(chǎn)物收率的影響?？梢钥闯?，隨著NaOH量在1.6～1.8g范圍內(nèi)增大，收率先增大后降低。如前所述，在以四氯環(huán)己酮為原料制備焦性沒食子酸的反應(yīng)中，水解劑為檸檬酸氫二鈉，是由NaOH 與檸檬酸反應(yīng)生成，因此NaOH 的加入量會(huì)影響反應(yīng)產(chǎn)物的組成，進(jìn)而對(duì)四氯環(huán)己酮的水解反應(yīng)產(chǎn)生影響；第2 組實(shí)驗(yàn)考察了補(bǔ)入水量對(duì)產(chǎn)物收率的影響。可以看出，隨著加入水量的增加，收率有著先增加后降低的變化趨勢(shì)，其原因可能在于水的加入降低了NaCl 以及其他副產(chǎn)物的濃度，有助于提高產(chǎn)物收率；反之，過分加大水量會(huì)降低反應(yīng)物的濃度，反而使產(chǎn)物收率等下降，因此補(bǔ)入水量存在最佳值；第3 組實(shí)驗(yàn)考察了四氯環(huán)己酮水解反應(yīng)的重復(fù)性，從測(cè)試結(jié)果上看，產(chǎn)物收率為75.56%～76.41%，重復(fù)性較好。

表1 水和氫氧化鈉補(bǔ)入對(duì)循環(huán)反應(yīng)收率的影響

在上述研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)行了檸檬酸氫二鈉循環(huán)使用測(cè)試。從表2 可以看出，4 次循環(huán)反應(yīng)的產(chǎn)物收率依次為 84.64%、75.73%、63.58%和56.25%，產(chǎn)物收率逐級(jí)下降。產(chǎn)生收率下降的原因可能在于每步合成反應(yīng)中產(chǎn)生了大量的NaCl 以及其他副產(chǎn)物，對(duì)產(chǎn)物的生成反應(yīng)起到了抑制作用。綜合經(jīng)濟(jì)因素，采用三次循環(huán)比較合適，每噸產(chǎn)品消耗大約7～8 萬元原料。

表2 不同循環(huán)次數(shù)下產(chǎn)物的收率

4 結(jié) 語

考察了四氯環(huán)己酮水解合成焦性沒食子酸的循環(huán)反應(yīng)工藝。采用紅外吸收光譜以及核磁對(duì)產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了表征；優(yōu)化了四氯環(huán)己酮水解反應(yīng)的條件；并初步考察了檸檬酸氫二鈉循環(huán)使用的影響因素及效果。得到的主要結(jié)論如下。

（1）四氯環(huán)己酮在檸檬酸氫二鈉的作用下水解，主要產(chǎn)物為焦性沒食子酸，該反應(yīng)所需的原料價(jià)廉易得，合成反應(yīng)條件溫和，產(chǎn)品收率較高。

（2）四氯環(huán)己酮水解反應(yīng)的最佳反應(yīng)條件為：T=368 K，t=4 h，CTCCH=0.4 mol/L，r=5。

（3）在檸檬酸氫二鈉循環(huán)使用過程中，水和NaOH 的補(bǔ)入可以明顯增加產(chǎn)物收率。綜合經(jīng)濟(jì)因素，采用三次循環(huán)比較合適，每噸產(chǎn)品消耗大約7～8 萬元原料。

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