李林 張曉芬 曾友志 張建 曹海泉

（川北醫(yī)學院第二臨床醫(yī)學院·南充市中心醫(yī)院1.臨床藥學科；2.檢驗科；3.ICU室，四川 南充637000）

近十年來，世界范圍內(nèi)多重耐藥（Multidrug－resistant，MDR）革蘭氏陰性桿菌感染的發(fā)病率逐年增加［1～3］。有報告顯示，重癥監(jiān)護室（Intensive Care U－nit，ICU）醫(yī)院獲得性感染一般為多重耐藥肺炎克雷伯菌［4，5］。由于新型抗菌藥物的缺乏，臨床醫(yī)生不得不重新審視“老藥”（如多粘菌素、磷霉素、四環(huán)素等）的潛在價值。本研究旨在前瞻性評價磷霉素用于治療ICU醫(yī)院獲得性感染危重患者耐碳青酶烯類－肺炎克雷 伯 菌 （Carbapenem－resistant K.pneumoniae，CRKP）的安全性和有效性。

1 資料與方法

1.1 病例資料 本研究納入2009年1月1日～2012年12月31日于南充市中心醫(yī)院診斷為ICU獲得性CRKP患者11例，其中男性5例，女性6例，APACHEⅡ評分為（23.4±4.9）分，入住ICU時間為（40.5±31.7）天，總住院天數(shù)（111.5±97.5）天?；颊叩娜丝诮y(tǒng)計學特征和臨床特征（見表1）。所有患者均為醫(yī)院獲得性感染，且在住院期間曾接受多種抗菌藥物治療。應(yīng)用磷霉素治療前患者診斷為CRKP，其中菌血癥3例，呼吸機相關(guān)性肺炎合并菌血癥3例，呼吸機相關(guān)性肺炎合并尿路感染2例，尿路感染2例，菌血癥合并傷口感染1例，在患者入院后發(fā)展為CRKP的中位時間為27（21～208）天。磷霉素和其他抗菌藥物聯(lián)合應(yīng)用，其中聯(lián)合多粘菌素6例，阿米卡星3例，哌拉西林／他唑巴坦1例，頭孢哌酮／舒巴坦1例，給藥時間為（14.0±5.6）天。11例患者均采用臨床藥師會診建議，給予靜脈使用磷霉素（Intravenous Fosfomycin，IF）治療。

1.2 方法

1.2.1 給藥方法 11例患者均采用注射用磷霉素鈉（2g含2.64g磷霉素鈉；1g含1.32g磷霉素鈉（由東北制藥總廠生產(chǎn)）。以5%葡萄糖或0.9%氯化鈉配制，經(jīng)中心靜脈導管滴注。腎功能正常的患者，4g／次，4次／天；老年患者（＞70歲）和腎功能衰竭患者，2g／次，4次／天。磷霉素不單獨應(yīng)用，根據(jù)藥敏結(jié)果聯(lián)用敏感抗菌藥物。

1.2.2 數(shù)據(jù)收集 臨床藥師采用Excel自行設(shè)計的《磷霉素治療CRKP患者的藥學監(jiān)護記錄表》，詳細記錄患者性別、年齡、臨床特征和臨床結(jié)局等數(shù)據(jù)：在給予IF前記錄患者的性別、年齡、入住ICU的原因、APACHE－Ⅱ評分、并發(fā)癥；在治療期間動態(tài)監(jiān)測患者的肝功能、腎功能；IF的用法用量、給藥途徑、治療持續(xù)時間、藥物不良事件、細菌清除情況、臨床治療效果、住院日等在實施監(jiān)護的過程中詳細記錄。微生物檢測采用紙片擴散法測定磷霉素對CRKP菌株的敏感性，抑菌環(huán)直徑≥16mm解釋為磷霉素敏感。

1.2.3 結(jié)局指標評價 ①主要結(jié)局指標，病死率：患者在ICU治療期間因為任何原因死亡。②次要結(jié)局指標，患者的次要結(jié)局指標包括臨床療效、細菌學療效、不良事件發(fā)生率。臨床療效參考《抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導原則》分為臨床治愈和臨床無效；細菌學療效參考《抗菌藥物臨床試驗技術(shù)指導原則》分為清除、假定清除、未清除、假定未清除、部分清除、替換、再感染、定植；不良事件參考《WHO不良反應(yīng)術(shù)語集》。

2 結(jié)果

11例患者均取得細菌微生物清除或假定清除，臨床療效評價為臨床治愈。其中2例患者死亡，病死率為18.2%，但沒有患者因CRKP導致感染復(fù)發(fā)?；颊呔苣褪躀F治療，沒有發(fā)現(xiàn)肝或腎功能檢查異常。未發(fā)現(xiàn)其他任何與磷霉素相關(guān)的不良反應(yīng)事件，患者未出現(xiàn)過敏反應(yīng)、皮疹或靜脈血栓形成及二重感染，包括難辨梭狀桿菌腹瀉和假膜性腸炎。本研究發(fā)現(xiàn)所有患者接受IF治療具有良好的細菌學療效和臨床療效，且沒有發(fā)現(xiàn)IF相關(guān)的不良事件。

表1 11例患者臨床資料Table 1 The baseline of the patients

3 討論

磷霉素于1967年由美國merck與西班牙cape公司聯(lián)合開發(fā)。磷霉素抗菌作用較弱，但其特異的抗菌作用機制使其對許多耐其他抗生素的耐藥菌仍有較高活性。在磷霉素C2位上與EP轉(zhuǎn)移酶的氨基酸序列中第115位的半胱氨酸的S－發(fā)生不可逆結(jié)合形成C－S鍵，使該轉(zhuǎn)移酶的活性受到抑制，作用于細胞壁合成的第一步。磷霉素作用于細菌細胞壁合成的早期階段，可因破壞細菌外層結(jié)構(gòu)或改變并用藥物進入菌體途徑，使藥物在菌體內(nèi)易于富集，從而與大多數(shù)抗菌藥物產(chǎn)生良好的協(xié)同作用。磷霉素獨特的結(jié)構(gòu)與抗菌機制特異，因而與其他抗菌藥物無交叉耐藥性。在體內(nèi)結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，滅活酶對其作用甚微，而其他耐藥機制（如細菌外膜通透性改變及增加外排等），由于磷霉素分子小，滲透性強等特性，故本身不易產(chǎn)生高度耐藥性。研究證實，磷霉素1975年的抗菌活力與2000～2001的抗菌活力幾乎相同。

最近的研究表明，ICU分離的肺炎克雷伯菌對多粘菌素耐藥甚至泛耐藥［4，6，7］，以前的報告認為產(chǎn)超廣譜 β－內(nèi) 酰 胺 酶 （Extended spectrum β－lactamases，ESBL）肺炎克雷伯菌對磷霉素敏感［8］。Falagas等［9］報道肺炎克雷伯菌產(chǎn)生ESBL和金屬β－內(nèi)酰胺酶（metallo－β－lactamases，MBL）對磷霉素有最好的敏感性，擁有一個單峰分布 MICs，范圍為8～64mg／L，MIC50為16mg／L，MIC90為32mg／L。肺炎克雷伯菌的glp T或者uhp T基因表現(xiàn)為很高的自發(fā)突變率，這個特性可能影響磷霉素單藥方案的療效［10］。本研究結(jié)果也提示磷霉素聯(lián)用其他抗菌藥物對CRKP有較好的效果。

本研究仍存在一定局限性，由于應(yīng)用IF治療的患者樣本量太小，因此當聯(lián)合其他抗菌藥物時，不能據(jù)此得出磷霉素的準確療效和安全性。此外，用紙片擴散法測定MIC值也有一定的缺陷，因為紙片擴散法與稀釋法［11］相比，誤差大約為15%。

4 結(jié)論

基于磷霉素獨特的作用機制及安全性，磷霉素可能成為成人患者CRKP感染治療的一種較好臨床選擇，特別是聯(lián)用其他抗菌藥物時，能更好地獲得臨床療效。

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