曹霞 肖斌 朱濤

（1.眉山市第二人民醫(yī)院藥劑科，四川 眉山620500；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸病學(xué)研究室／呼吸內(nèi)科，四川 成都610041）

流行病學(xué)調(diào)查和臨床研究顯示，支氣管哮喘（bronchial asthma，哮喘）和過敏性鼻炎（allergic rhinitis）等呼吸道炎癥性疾病的發(fā)病率呈明顯的上升趨勢，且兒童的發(fā)病率增加更顯著［1～6］。目前認為由多種炎癥細胞及炎癥因子參與的非特異性慢性氣道炎癥是哮喘疾病發(fā)生和發(fā)展的核心環(huán)節(jié)和根本原因?？寡字委熓窍委煹幕?～6］。研究發(fā)現(xiàn)在多種疾病狀態(tài)下炎琥寧具有顯著的抗炎作用，且具有不良反應(yīng)少等優(yōu)點，臨床廣泛應(yīng)用于病毒性肺炎和病毒性腸炎等的治療。本實驗的目的是觀察炎琥寧輔助治療對哮喘急性發(fā)作期患者臨床癥狀和炎癥水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 按照GINA的診斷標準［1］，將我院2012年5月～2014年5月收治的100例中、重度急性發(fā)作期支氣管哮喘患者，隨機平均分為常規(guī)治療組（對照組）和炎琥寧霧化吸入＋常規(guī)治療組（觀察組），每組50例。觀察組男27例，女23例，年齡（48.9±20.1）歲。對照組男24例，女26例，年齡（51.2±22.3）歲。哮喘病史皆＞10年。兩組患者在年齡、病程和病情等方面比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 干預(yù)方法 兩組均給予全身糖皮質(zhì)激素、多索茶堿、抗感染和化痰藥等常規(guī)治療，并以布地奈德1mg加生理鹽水2ml霧化吸入，2次／日。觀察組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上霧化吸入炎琥寧（80mg／支，重慶藥友制藥有限責(zé)任公司，國藥準字H50021641）1支加入2ml生理鹽水，2次／日，在治療過程中未出現(xiàn)過敏和藥物熱等嚴重不良反應(yīng)。

1.2.2 肺功能檢測 兩組均于治療前及治療3天后進行肺功能測定。吸入200μg沙丁胺醇后測定FEV1%、FEV1／FVC%和PEF%。

1.2.3 血中 TNF－α、IL－4、和IL－13水平檢查 取患者于治療前與治療3天后清晨空腹靜脈血。根據(jù)ELISA試劑盒（R＆D Systems，USA）說明書方法，對血中 TNF－α、IL－4和IL－13水平進行檢測。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 11.0軟件進行分析，計算數(shù)據(jù)使用（±s）表示，組間比較采用t檢驗分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 肺功能指標（FEV1%、FEV1／FVC%及 PEF%）的比較 經(jīng)3天治療后兩組患者FEV1%、FEV1／FVC%及PEF%較治療前均有明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；且觀察組較對照組改善更加顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者FEV1%、FEV1／FVC%及PEF%比較（±s）Table 1 FEV1%，F(xiàn)EV1／FVC%and PEF%in two group

表1 兩組患者FEV1%、FEV1／FVC%及PEF%比較（±s）Table 1 FEV1%，F(xiàn)EV1／FVC%and PEF%in two group

注：與治療前比較①P＜0.05；與對照組治療后比較②P＜0.05

FVC% PEF%分組 n FEV1% FEV1／對照組50治療前 43.2±20.1 64.5±11.2 41.2±10.9治療3天后 62.7±13.6① 73.5±9.3① 66.8±21.3①觀察組 50治療前 44.1±18.9 63.7±13.6 40.6±12.4治療3天后 75.3±11.4①② 80.2±10.8①② 74.6±18.9①②

2.2 血中 TNF－α、IL－4和IL－13水平測定 在治療3天后，兩組患者血中 TNF－α、IL－4和IL－13水平均較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；且觀察組患者下降更加明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者血中TNF－α、IL－4、和IL－13水平（±s）Table 2 The serum levels of TNF－α，IL－4and IL－13in the two groups

表2 兩組患者血中TNF－α、IL－4、和IL－13水平（±s）Table 2 The serum levels of TNF－α，IL－4and IL－13in the two groups

注：與治療前比較①P＜0.05；與對照組治療后比較②P＜0.05

分組 n TNF－α（pg／ml） IL－4（pg／ml） IL－13（pg／ml）50治療前 718.2±103.6 164.3±33.2 18.9±2.4治療3天后 558.9±85.7① 89.4±21.4① 13.8±1.6①觀察組 50治療前 773.4±112.7 159.7±45.6 19.6±3.1治療3天后 447.6±62.3①② 69.5±15.7①② 10.6±1.1對照組①②

3 討論

支氣管哮喘（bronchial asthma，簡稱哮喘）是呼吸內(nèi)科和兒科的常見疾病。目前流行病學(xué)調(diào)查研究表明我國哮喘的發(fā)病率成人約為0.7%～1.5%，兒童約為1.0%～2.0%［1～10］。同時，研究顯示由于空氣污染加重特別是顆粒性污染成分的增加，使哮喘的發(fā)病率呈逐年上升趨［1～10］。目前哮喘被定義為由淋巴細胞、嗜酸性粒細胞、肥大細胞和巨噬細胞等多種細胞和細胞組分（如趨化因子和細胞因子等）參與的非特異性持續(xù)性氣道炎癥性疾?。?～10］。抑制氣道炎癥是哮喘治療的核心環(huán)節(jié)。吸入糖皮質(zhì)激素（ICS）和長效β2腎上腺素受體激動劑（LABA）已成為哮喘治療的基礎(chǔ)［1～10］。但研究也發(fā)現(xiàn)雖然根據(jù)全球支氣管哮喘防治創(chuàng)議（Global Initiative for Asthma，GINA）使用ICS＋LABA的聯(lián)合治療有效的增加了哮喘患者的臨床控制率，但哮喘的急性發(fā)作率和死亡率并未明顯下降［1～10］。尋求新的治療哮喘的藥物和方法具有重要的意義。

炎琥寧（14－脫羥－11，12－二脫氫穿心蓮內(nèi)酯－3，19－二琥珀酸半酯鉀鈉鹽）是穿心蓮內(nèi)酯的琥珀酸酐酯化物，較穿心蓮內(nèi)酯更加穩(wěn)定，且水溶性更佳，能夠迅速起效［10～12］。目前炎琥寧主要用于病毒性肺炎、細菌性尿道炎和病毒性腸炎等的治療［10～12］?；A(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯具有包括抑制炎癥反應(yīng)、抗氧化應(yīng)激、促進腫瘤凋亡、促進脂代謝、抑制細菌和抗病毒等多種生物活性。并發(fā)現(xiàn)其生物活性與抑制 N F－κB和MAPK活化、HIF－1α表達和iNOS合成等密切相關(guān)［10，13，14］。本臨床實驗中，首先我們對哮喘患者肺功能指標進行分析后發(fā)現(xiàn)在給予有效治療3天后常規(guī)治療組（對照組）和炎琥寧霧化吸入＋常規(guī)治療組（觀察組）患者FEV1%、FEV1／FVC%及PEF%較治療前均有明顯改善，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；且觀察組較對照組改善更加顯著，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。該結(jié)果表明炎琥寧霧化吸入輔助治療哮喘急性發(fā)作可以提高患者肺功能的改善水平，進一步緩解患者的呼吸困難和臨床癥狀。

在哮喘的發(fā)病過程中Th2細胞的過度活化、Th1／Th2比例的失調(diào)以及相關(guān)的細胞因子如IL－4和IL－13等的過度持續(xù)釋放扮演著重要的角色［15～17］。同時基礎(chǔ)和臨床研究均證實抑制過度活化的Th2細胞或下調(diào)IL－4和IL－13等Th2細胞相關(guān)細胞因子可以明顯減輕氣道炎癥細胞的浸潤和抑制氣道重構(gòu)的發(fā)生，并可以顯著改善患者的臨床癥狀及肺功能［15～17］。有研究發(fā)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯對于卵期蛋白誘導(dǎo)的動物哮喘模型相關(guān)的氣道炎癥反應(yīng)有顯著的抑制作用［18，19］。我們的臨床試驗表明在接受治療3天后，兩組患者血中IL－4和IL－13水平均較治療前明顯下降，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；且觀察組患者下降更加明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。該結(jié)果表明炎琥寧對于哮喘患者體內(nèi)過度活化的Th2細胞有抑制作用，可減少其相關(guān)的細胞因子的的釋放，減輕氣道炎癥水平。

TNF－α是重要的促炎癥介質(zhì)，在包括哮喘、慢性阻塞性肺疾?。–OPD）、膿毒血癥和急性呼吸窘迫綜合癥（ARDS）等疾病的發(fā)生和發(fā)展過程中扮演著重要的角色，對中性粒細胞和巨噬細胞等急性炎癥細胞有顯著的趨化作用，同時可促進多種炎癥介質(zhì)的釋放和表達［10，13，14］。研究表明哮喘患者 TNF－α水平與氣道炎癥和全身炎癥水平有較好的相關(guān)性，是炎癥水平較好的觀察指標［20］。我們的研究也發(fā)現(xiàn)在有效治療3天后，兩組患者血中TNF－α水平均有顯著的降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；且觀察組患者下降較對照組更加明顯，差異有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05）。該結(jié)果表明炎琥寧可以有效抑制哮喘急性發(fā)作期患者的炎癥水平。

4 結(jié)論

臨床實驗表明，炎琥寧霧化吸入可以有效的改善支氣管哮喘急性發(fā)作期患者的肺功能狀態(tài)，同時炎琥寧對支氣管哮喘相關(guān)的炎癥反應(yīng)亦有顯著的抑制作用。該實驗為進一步推廣炎琥寧霧化吸入治療支氣管哮喘奠定了臨床基礎(chǔ)。

［1］Bateman ED，Hurd SS，Barnes PJ，etal.Global strategy for asthma management and prevention：GINA executive summary［J］.Eur Respir J，2008，31（1）：143－178.

［2］Zhu T，Zhang W，Wang DX，etal.Rosuvastatin attenuates mucus secretion in a murine model of chronic asthma by inhibi－ting the gamma－aminobutyric acid type A receptor ［J］.Chin Med J（Engl），2012，125（8）：1457－1464.

［3］李祖敏，黃錚錚.甘草酸二銨輔助治療咳嗽變異性哮喘發(fā)作期的臨床研究［J］.西部醫(yī)學(xué)，2012，24（11）：2081－2083.

［4］朱濤，任旭斌，朱靜，等.γ－氨基丁酸A型受體調(diào)節(jié)哮喘動物模型氣道重構(gòu)的實驗研究［J］.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2010，30（4）：842－846.

［5］Xiao M，Zhu T，Wang T，etal.Hydrogen－rich saline reduces airway remodeling via inactivation of NF－κB in a murine model of asthma［J］.Eur Rev Med Pharmacol Sci，2013，17（8）：1033－1043.

［6］肖敏，朱濤，汪濤，等.甘草酸二銨抑制慢性哮喘模型小鼠氣道平滑肌增生［J］.南方醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2013，33（10）：1416－1420.

［7］張維，朱濤，王導(dǎo)新，等.瑞舒伐他汀抑制小鼠哮喘模型慢性氣道炎癥反應(yīng)的實驗研究［J］.西部醫(yī)學(xué)，2014，26（02）：150－153.

［8］劉英，李美容.CD4＋CD25＋調(diào)節(jié)性T細胞在支氣管哮喘中的作用［J］.西部醫(yī)學(xué)，2010，22（07）：1329－1331.

［9］張莉，范賢明，王文軍，等.三氧化二砷對支氣管哮喘小鼠Th17細胞的影響［J］.西部醫(yī)學(xué)，2014，26（02）：157－159.

［10］朱濤，管弦，張維，等.脫氫穿心蓮內(nèi)酯琥珀酸半酯通過抑制iNOS減輕LPS誘導(dǎo)的急性肺損傷導(dǎo)致的氧化應(yīng)激［J］.西部醫(yī)學(xué)，2012，32（09）：1238－1241.

［11］萬玲玲.炎琥寧治療急性呼吸道感染療效觀察［J］.時珍國醫(yī)國藥，2014，（3）：661.

［12］張益謀.炎琥寧對小兒支原體肺炎患者抗炎、促炎因子及免疫功能的影響［J］.實用醫(yī)學(xué)雜志，2013，29（16）：2608－2610.

［13］Tao Zhu，Dao－xin Wang，Wei Zhang，etal.Andrographolide Protects Against LPS－induced Acute Lung Injury by Inactivation of NF－κB［J］.PLOS ONE，2013，8（2）：73.

［14］Zhu T，Zhang W，Xiao M，etal.Protective role of andrographolide in bleomycin－induced pulmonary fibrosis in mice［J］.Int J Mol Sci，2013，14（12）：23581－23596.

［15］吉寧飛，殷凱生，吳楨珍，等.CD4＋T細胞可塑性在支氣管哮喘中的研究進展［J］.中華醫(yī)學(xué)雜志，2014，94（12）：952－954.

［16］潘春香，胡祥坤，孫如坤，等.孟魯司特聯(lián)合布地奈德治療對支氣管哮喘患者肺功能及Th1／Th2細胞因子的影響［J］.中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2013，7（23）：120－121.

［17］楊華，黃桂紅.Th1／Th2細胞因子失衡在哮喘發(fā)病機制中的作用［J］.臨床肺科雜志，2013，（12）：2271－2272.

［18］Bao Z，Guan S，Cheng C，etal.A novel antiinflammatory role for andrographolide in asthma via inhibition of the nuclear factorkappaB pathway［J］.Am J Respir Crit Care Med，2009，179（8）：657－665.

［19］Li J，Luo L，Wang X，etal.Inhibition of NF－kappaB expression and allergen－induced airway inflammation in a mouse allergic asthma model by andrographolide［J］.Cell Mol Immunol，2009，6（5）：381－385.

［20］Ricciardolo FL，Sorbello V，Silvestri M，etal.TNF－alpha，IL－4R－alpha and IL－4polymorphisms in mild to severe asthma from Italian Caucasians［J］.Int J Immunopathol Pharmacol，2013，26（1）：75－84.