周 復(fù)綜述，羅治海審校

（重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院呼吸科401320）

慢性阻塞性肺疾病炎癥機(jī)制研究進(jìn)展

周 復(fù)綜述，羅治海審校

（重慶市巴南區(qū)人民醫(yī)院呼吸科401320）

肺疾病，慢性阻塞性； 炎癥； 細(xì)胞因子； 綜述

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）在世界范圍內(nèi)患病率及病死率都日漸增高，給經(jīng)濟(jì)和社會(huì)帶來了巨大的負(fù)擔(dān)，全球疾病負(fù)擔(dān)研究項(xiàng)目（GBDS）和世界衛(wèi)生組織（WHO）預(yù)測(cè)，到2020年，COPD將成為世界第三大死亡原因和第五大世界經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。COPD全球倡議（GOLD，updated 2014）對(duì)COPD的定義是：COPD是一種普遍可以預(yù)防和治療的疾病，以持續(xù)性的氣流受限為特征，通常呈進(jìn)行性發(fā)展與呼吸道和肺對(duì)有害顆粒（或氣體）的慢性炎性反應(yīng)增強(qiáng)有關(guān)[1]。COPD發(fā)病機(jī)制仍不清楚，目前公認(rèn)的機(jī)制包括炎性反應(yīng)機(jī)制、氧化/抗氧化失衡、蛋白酶/抗蛋白酶失衡機(jī)制等，其中炎性反應(yīng)機(jī)制被認(rèn)為是最重要的。本文對(duì)COPD炎癥致病機(jī)制中較重要的炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 COPD與炎性反應(yīng)

炎癥機(jī)制認(rèn)為，有害氣體或顆粒中以煙草危害最為常見，進(jìn)入呼吸道后引起機(jī)體局部炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)，分泌各種細(xì)胞因子和趨化因子，激活炎癥細(xì)胞（包括巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞等）和結(jié)構(gòu)細(xì)胞（包括上皮細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞和成纖維細(xì)胞等），釋放出各種炎癥介質(zhì)和酶類破壞正常呼吸道結(jié)構(gòu)，反復(fù)炎癥導(dǎo)致COPD臨床癥狀出現(xiàn)，尤以肺氣腫和慢性支氣管炎為主。如圖1所示，巨噬細(xì)胞在COPD發(fā)病機(jī)制起中心作用，當(dāng)煙草或其他有害顆粒被吸入氣道后刺激巨噬細(xì)胞釋放各種炎癥介質(zhì)，啟動(dòng)COPD發(fā)生；中性粒細(xì)胞可能被趨化因子生長(zhǎng)調(diào)節(jié)基因1（CXCL-1）、CXCL-8、白介素-8（IL-8）、白三烯B4（LTB4）等趨化物質(zhì)吸引，進(jìn)一步放大炎性反應(yīng)；蛋白酶[基質(zhì)金屬蛋白酶-2（MMP-2）、MMP-9、MMP-12、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、組織蛋白酶G、蛋白酶3、MMP-8、組織蛋白酶-K、組織蛋白酶-L和組織蛋白酶-S等]和CD8+淋巴細(xì)胞共同作用導(dǎo)致正常呼吸道結(jié)構(gòu)破壞和黏液高分泌，出現(xiàn)肺氣腫型和支氣管炎型臨床表現(xiàn)；轉(zhuǎn)化生化因子-β（TGF-β）的釋放可能誘導(dǎo)小氣道纖維化。

2 炎癥細(xì)胞與炎癥介質(zhì)

2.1 炎癥細(xì)胞

2.1.1 上皮細(xì)胞 被激活的上皮細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)，包括腫瘤壞死因子-α（TNF-α）、IL-1β、IL-6、粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子（GM-CSF）、IL-8、TGF-β、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）及IL-33等。IL-33水平在COPD患者血清及外周血淋巴細(xì)胞均有升高，煙草提取物和脂多糖刺激都能提高淋巴細(xì)胞和支氣管上皮細(xì)胞表達(dá)IL-33的能力，免疫熒光證實(shí)肺組織的IL-33主要來自支氣管上皮細(xì)胞[2]。VEGF能夠維持正常肺泡結(jié)構(gòu)的完整性，小鼠模型研究結(jié)果顯示，阻斷VEGF受體能夠誘導(dǎo)細(xì)胞的凋亡和肺氣腫樣改變[3]。

圖1 COPD的炎癥機(jī)制

2.1.2 巨噬細(xì)胞 在COPD發(fā)生進(jìn)展中，巨噬細(xì)胞是最重要的細(xì)胞之一，尤其在慢性炎癥的啟動(dòng)階段具有決定性作用，也是研制COPD抗感染治療藥物的主要靶細(xì)胞。巨噬細(xì)胞不僅在COPD患者的痰、支氣管肺泡灌洗液、氣管和肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞中明顯增多，而且在破壞的肺泡中也出現(xiàn)聚集[4]。吸入有害物質(zhì)后，巨噬細(xì)胞在氣管內(nèi)和肺組織內(nèi)發(fā)生聚集，激活后釋放TNF-α、IL-1、IL-8、單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）、LTB4、活性氧（ROS）；而肺泡中的巨噬細(xì)胞還會(huì)分泌一些彈性蛋白水解酶MMP-2、MMP-9、MMP-12和組織蛋白酶-K、組織蛋白酶-L、組織蛋白酶-S[5]。

2.1.3 中性粒細(xì)胞 研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者的痰及支氣管肺泡灌洗液的中性粒細(xì)胞數(shù)量明顯增多，然而在呼吸道和肺實(shí)質(zhì)中性粒細(xì)胞數(shù)量增加得卻不是很明顯，推測(cè)可能是中性粒細(xì)胞快速地通過了呼吸道和肺實(shí)質(zhì)所致[6]。激活的上皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞在氣道中分泌LTB4、IL-8、趨化因子CXCL-1和CXCL-8、上皮中性粒細(xì)胞活化肽-78（ENA-78）等，在這些趨化因子作用下募集大量的中性粒細(xì)胞，活化的中性粒細(xì)胞釋放出中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶、組織蛋白酶-G、蛋白酶3、MMP-8、MMP-9等，這些蛋白酶會(huì)破壞正常肺組織并強(qiáng)有力地促進(jìn)支氣管黏液的分泌[5]，其中的IL-8也能夠由活化的中性粒細(xì)胞分泌。推測(cè)中性粒細(xì)胞進(jìn)一步放大了炎性反應(yīng)，促進(jìn)了COPD的形成和發(fā)展。

2.1.4 T淋巴細(xì)胞 淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)在COPD發(fā)病機(jī)制中被認(rèn)為是最關(guān)鍵的因素之一，無論是氣道還是肺實(shí)質(zhì)T淋巴細(xì)胞的總量都明顯增加，以CD8+T淋巴細(xì)胞增加為主，增加量與肺泡破壞和呼吸道的阻塞程度密切相關(guān)。目前有學(xué)者認(rèn)為，CD4+T淋巴細(xì)胞與疾病的嚴(yán)重性相關(guān)，CD8+T淋巴細(xì)胞與肺組織破壞相關(guān)[7]。有研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者氣道中CD8+T細(xì)胞通過分泌顆粒酶B、穿孔素等誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和DNA裂解，加重COPD病情進(jìn)展[8]。有研究認(rèn)為這可能是由于增加的T細(xì)胞中有部分出現(xiàn)免疫衰退，不能表達(dá)CD28受體，導(dǎo)致穿孔素和顆粒酶B分泌增加[9]。雖然吸煙的COPD患者氣道中CD4+細(xì)胞增加的數(shù)量不多，但這部分細(xì)胞能夠表達(dá)活化的轉(zhuǎn)錄激活因子4（STAT-4），該轉(zhuǎn)錄因子對(duì)于激活和調(diào)節(jié)1型輔助性T細(xì)胞（Th1）細(xì)胞譜系的發(fā)育是必不可少的[10]。

2.1.5 嗜酸性粒細(xì)胞 10%～40%的COPD患者可發(fā)現(xiàn)誘導(dǎo)痰中嗜酸性粒細(xì)胞增多，痰中嗜酸性粒細(xì)胞不僅可用于評(píng)估COPD患者對(duì)糖皮質(zhì)激素的治療敏感性，而且通過降低氣道中嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量會(huì)明顯降低COPD急性加重的發(fā)生率[11]。外周血中嗜酸性粒細(xì)胞與支氣管黏膜下的嗜酸性粒細(xì)胞存在聯(lián)系，二者與支氣管網(wǎng)狀基底膜增厚密切相關(guān)，被認(rèn)為是氣道重塑的原因之一[12]。

2.2 炎癥介質(zhì) 目前認(rèn)為，在COPD發(fā)病中起重要作用的介質(zhì)有脂類介質(zhì)（LTB-4、前列腺素E2、前列腺素F2α）、趨化因子（CXCL-1、CXCL-8、CXCL-9、CXCL-10、CXCL-11、CCL-2、CCL5）、細(xì)胞因子（TNF-α、IL-1β、IL-6、IL-8、IL-17）、生長(zhǎng)因子等，有些因子來源于激活的炎癥細(xì)胞，有些來源于肺實(shí)質(zhì)細(xì)胞，COPD的發(fā)展不是一種炎癥介質(zhì)單一作用的結(jié)果，而是這些因子相互作用所致，其作用范圍也不局限于肺組織，還可能會(huì)造成身體其他部位損害或加重一些并發(fā)癥[13]。

2.2.1 酯類炎性介質(zhì) （1）LTB4：COPD的重要特征是中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，中性粒細(xì)胞在浸潤(rùn)部位通過釋放趨化物質(zhì)招募更多的白細(xì)胞聚集，進(jìn)一步放大炎性反應(yīng)[14]，LTB4被認(rèn)為是炎癥放大過程中早期釋放的重要趨化因子[15]，能夠明顯地提高中性粒細(xì)胞招募數(shù)量和促進(jìn)中性粒細(xì)胞向炎癥中心部位遷移。Afonso等[16]研究發(fā)現(xiàn)，LTB4的合成放大了甲酰肽介導(dǎo)的中性粒細(xì)胞極化和趨化，推測(cè)LTB4可能是細(xì)胞間遠(yuǎn)距離信號(hào)傳遞分子，能夠調(diào)節(jié)中性粒細(xì)胞的遷移和招募。有研究結(jié)果顯示，COPD患者誘導(dǎo)痰和呼出氣冷凝物中均檢出LTB4，尤其在COPD急性加重期，LTB4濃度增加更顯著[17]。（2）前列腺素E2（PGE2）：是一種重要的炎癥介質(zhì)，環(huán)氧合酶2是PGE2合成的限速酶，PGE2的合成可能會(huì)促進(jìn)肺部成纖維細(xì)胞衰老及炎癥進(jìn)展[18]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者誘導(dǎo)痰中PGE2增加程度與氣流受限程度是一致的，推測(cè)PGE2可能通過MMP-2介導(dǎo)參與COPD炎癥進(jìn)展及氣道重塑[19]。

2.2.2 細(xì)胞因子 （1）TNF-α：TNF-α是一種重要的中性粒細(xì)胞趨化物，由單核巨噬細(xì)胞系和肥大細(xì)胞分泌，COPD穩(wěn)定期和急性加重期患者的誘導(dǎo)痰中均出現(xiàn)明顯增加。有研究發(fā)現(xiàn)，給予健康人和老鼠霧化吸入重組人TNF-α制劑或使用抗原、細(xì)菌內(nèi)毒素、呼吸道病毒等刺激物產(chǎn)生內(nèi)源性TNF-α，均能誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，導(dǎo)致細(xì)胞破壞、黏液化生、氣道纖維化及氣道高反應(yīng)[20]。（2）IL-1：主要由單核巨噬細(xì)胞和成纖維細(xì)胞分泌，作用于白介素-1受體1（IL-1R1），有證據(jù)顯示其參與肺氣腫和氣道炎癥的發(fā)生[21-22]，尤其在COPD急性加重期會(huì)明顯升高。Sichelstiel等[23]在流感病毒誘導(dǎo)COPD急性加重期的模型中發(fā)現(xiàn)，流感病毒感染早期（24 h內(nèi)），IL-1β需要IL-17A介導(dǎo)才會(huì)引起中性粒細(xì)胞趨化，而在感染后期，IL-1β可以單獨(dú)誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)并進(jìn)一步放大炎性反應(yīng)。（3）IL-6：COPD患者血漿和誘導(dǎo)痰中同時(shí)出現(xiàn)IL-6水平升高，且升高程度與肺功能損傷程度有關(guān)，IL-6與干擾素-γ（INF-γ）、IL-1β和IL-1受體拮抗劑多態(tài)性共同作用可引起吸煙人群肺功能下降[24]。IL-6基因位于人類第7號(hào)染色體，存在多個(gè)基因多態(tài)性，在吸煙人群中，IL-6-174G/C單核苷酸基因多態(tài)性與第1秒用力呼氣容積（FEV1）的快速下降和COPD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[25]。IL-6作為一種重要的炎癥標(biāo)記物，與白細(xì)胞計(jì)數(shù)、C反應(yīng)蛋白（CRP）、IL-8、纖維蛋白原、趨化因子CCL-18/PARC和表面活性蛋白-D（SP-D）共同用于預(yù)測(cè)COPD死亡率，明顯地提高了預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性。該試驗(yàn)是經(jīng)大樣本、多中心、長(zhǎng)時(shí)間的隨訪得出的結(jié)果，對(duì)臨床具有重要的指導(dǎo)性[26]。（4）IL-17：IL-17家族有A～E 6個(gè)同源的細(xì)胞因子，研究較多的是IL-17A。COPD患者誘導(dǎo)痰中IL-17分泌增加，增加程度與氣流受限和肺功能下降相關(guān)，吸入糖皮質(zhì)激素后痰中IL-17仍然增加，而中性粒細(xì)胞數(shù)沒有變化[27]。（5）IL-18：以前被稱作INF-γ誘導(dǎo)因子，于1995年首次純化并克隆出人類的INF-γ誘導(dǎo)因子，后被命名為IL-18。Kang等[28]通過在轉(zhuǎn)基因小鼠肺組織高表達(dá)IL-18，誘導(dǎo)CD4+、CD8+、CD19+和NK1.1+細(xì)胞聚集和細(xì)胞內(nèi)IFN-γ、IL-17A和IL-13的水平升高，并證實(shí)IFN-γ、IL-17A和IL-13都參與了IL-18介導(dǎo)的COPD的發(fā)生和進(jìn)展，進(jìn)一步分析IL-18介導(dǎo)IFN-γ抑制巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞聚集，參與肺氣腫和細(xì)胞毒反應(yīng)；IL-18介導(dǎo)IL-17A和IL-13參與氣道和血管重塑，推測(cè)IL-18對(duì)COPD的病理改變起中心作用。

2.2.3 趨化因子 （1）趨化因子CXCL-8：在COPD穩(wěn)定期和急性加重期均發(fā)現(xiàn)痰及支氣管肺泡灌洗液中CXCL-8水平增加，目前認(rèn)為CXCL-8通過CXCR1和CXCR2受體引起中性粒細(xì)胞的趨化。有研究顯示，CX CL-8被單克隆抗體中和后，中性粒細(xì)胞招募數(shù)量下降到12%的基準(zhǔn)水平，而未被單克隆抗體中和的對(duì)照組為61.9%，且CXCL-8單克隆抗體的抑制作用呈現(xiàn)濃度相關(guān)性，在CXCL-8單克隆抗體濃度達(dá)到0.1 mg/mL，中性粒細(xì)胞趨化就完全降到基準(zhǔn)水平[29]。選擇性CXCR2拮抗劑和非選擇性的CXCR1/CXCR2拮抗劑均能夠降低CXCL-8誘導(dǎo)的中性粒細(xì)胞招募數(shù)量，但非選擇性拮抗劑具有更強(qiáng)的抑制效果，且在低濃度（1 μg/mL）時(shí)只有非選擇性拮抗劑有抑制作用[29]。（2）CXCL-1：Corhay等[30]研究發(fā)現(xiàn)，CXCL-1在健康人和COPD穩(wěn)定期中沒有升高，而在COPD急性加重期（呼出氣冷凝物檢測(cè)結(jié)果）會(huì)出現(xiàn)明顯升高，隨著病情好轉(zhuǎn)，CXCL-1會(huì)明顯下降，推測(cè)CXCL-1只參與COPD急性加重期的炎性反應(yīng)。（3）CXCL-5：CXCL-5在不同的炎癥模型中起著不同作用，有時(shí)促進(jìn)炎性反應(yīng)，有時(shí)抑制炎性反應(yīng)。在大腸桿菌誘導(dǎo)的肺部炎癥模型中，CXCL-5通過抑制趨化因子清除、調(diào)節(jié)趨化因子組成及減弱CXCR2親和力來增加血液中CXCL-1和CXCL-2的濃度，減少中性粒細(xì)胞向肺組織浸潤(rùn)，導(dǎo)致肺部細(xì)菌量增多而引起死亡；而在吸入脂多糖誘導(dǎo)的肺部炎癥模型中，CXCL-5促進(jìn)了中性粒細(xì)胞向肺組織的浸潤(rùn)[31]。在二手煙誘導(dǎo)的肺部炎癥模型中，CXCL-5減少肺泡灌洗液中巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)數(shù)量，還觀察到CXCL-5具有調(diào)節(jié)肺組織中趨化因子CXCL-2和TNF-α的合成，激活核轉(zhuǎn)錄因子-κB（NF-κB）和促分裂素原活化蛋白激酶、表達(dá)細(xì)胞間黏附分子-1的能力[32]。

3 小結(jié)與展望

COPD病因復(fù)雜，其具體發(fā)病機(jī)制仍不清楚，目前認(rèn)為是由多個(gè)因素相互作用引起，最常見的是吸煙，其次是α1-抗胰蛋白酶缺乏、職業(yè)粉塵、有害的化學(xué)物質(zhì)、空氣污染、呼吸道感染等。不同病因的COPD肺部炎性反應(yīng)可能會(huì)有差異，可能參與的主要炎癥細(xì)胞不同或釋放的主要炎癥介質(zhì)不同。在不同的炎癥模型上也觀察到，使用不同的炎癥刺激誘導(dǎo)物（如病毒感染、煙草提取物、脂多糖等）引起肺部炎性反應(yīng)中，參與的主要炎癥細(xì)胞和炎癥介質(zhì)有明顯差異。未來可以利用這些新的研究成果開發(fā)出選擇性更高的藥物，增加治療有效性并減少不良反應(yīng)；篩選出更加有意義的COPD炎癥生物標(biāo)記物，更好地評(píng)價(jià)COPD嚴(yán)重性和預(yù)后。

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A

1009-5519（2015）18-2787-04

2015-04-18）

周復(fù)（1980-），女，重慶巴南人，主治醫(yī)師，主要從事呼吸內(nèi)科臨床工作；E-mail：zhouf2015@sina.com。

羅治海（E-mail：1271301155@qq.com）。