黃丹丹，虞敏紅，蔡穎，楊樹(shù)東，孫榮超，陳瑛，周志毅

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫人民醫(yī)院1.消化內(nèi)鏡中心，2.病理科，江蘇無(wú)錫214023）

·論著·

神經(jīng)肽受體1表達(dá)在胃癌臨床病理中的意義及其與β-catenin、表皮生長(zhǎng)因子受體的相關(guān)性

黃丹丹1，虞敏紅2，蔡穎2，楊樹(shù)東2，孫榮超2，陳瑛2，周志毅2

（南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫人民醫(yī)院1.消化內(nèi)鏡中心，2.病理科，江蘇無(wú)錫214023）

目的探討神經(jīng)肽受體1（NTR1）表達(dá)在胃癌（GC）臨床病理中的意義及其與β-catenin和表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）的相關(guān)性。方法用免疫組織化學(xué)Envision二步法檢測(cè)210例手術(shù)治療GC患者癌組織和癌旁組織中NTR1、β-catenin及EGFR表達(dá)，分析NTR1與臨床病理參數(shù)、β-catenin和EGFR的相關(guān)性。結(jié)果①GC中NTR1表達(dá)明顯高于癌旁正常胃組織；②NTR1高表達(dá)與GC的組織分級(jí)、T分期、TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)；③NTR1與β-catenin核異常表達(dá)呈正相關(guān)，而與EGFR表達(dá)無(wú)關(guān)；④生存分析顯示，NTR1高表達(dá)、高組織分級(jí)、彌漫型及高TNM分期患者的預(yù)后較差；經(jīng)Cox多因素分析顯示，NTR1高表達(dá)及TNM分期是獨(dú)立預(yù)后因素。結(jié)論GC NTR1高表達(dá)提示患者預(yù)后差；NTR1基因功能可能參與GC的發(fā)生、發(fā)展，可作為潛在的預(yù)后指標(biāo)及分子治療靶點(diǎn)。NTR1與β-catenin的協(xié)同作用可能參與GC的發(fā)生、發(fā)展，而NTR1與EGFR的相關(guān)性尚不明確，有待進(jìn)一步研究。

胃癌；神經(jīng)肽受體1；臨床病理；預(yù)后；β-catenin；表皮生長(zhǎng)因子受體

胃癌（gastric cancer，GC）是一種很常見(jiàn)的惡性腫瘤[1]。我國(guó)胃癌的發(fā)生率位居第3位，復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移是胃癌5年生存率低的重要原因，其復(fù)雜的分子機(jī)制有待闡明[2]。目前，GC的預(yù)后仍依靠傳統(tǒng)的病理學(xué)指標(biāo)，如腫瘤大小、組織學(xué)分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，需要尋找一個(gè)敏感而特異的早期預(yù)后指標(biāo)。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)降壓素（Neurotensin，NT）與其高親合力神經(jīng)肽受體1（neurotensin receptor 1，NTR1）在腫瘤發(fā)生、發(fā)展中常出現(xiàn)異常調(diào)控。NT是一種多肽，常分布于胃腸道中，通過(guò)與其受體結(jié)合產(chǎn)生作用，NTR包括3個(gè)類(lèi)型，即NTR1、2及3，NT主要通過(guò)NTR1發(fā)揮調(diào)控作用[3-4]。研究發(fā)現(xiàn)，NTR1涉及多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展，如胰腺癌、前列腺癌、乳腺癌、結(jié)腸癌、肺癌及頭頸部癌[5-6]。NTR1基因可通過(guò)多種信號(hào)通路導(dǎo)致細(xì)胞生長(zhǎng)、遷移及侵襲，有研究發(fā)現(xiàn)，NTR1可通過(guò)表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）信號(hào)促進(jìn)多種惡性腫瘤的生長(zhǎng)[7]。另外，有文獻(xiàn)顯示，β-catenin致癌信號(hào)通路可通過(guò)調(diào)控NTR1基因促進(jìn)細(xì)胞的生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)化[8]。

目前，尚無(wú)NTR1表達(dá)在胃癌臨床病理中的意義及其與β-catenin和EGFR的相關(guān)性研究。本實(shí)驗(yàn)通過(guò)免疫組織化學(xué)法檢測(cè)NTR1、β-catenin及EGFR在胃癌中的表達(dá)，探討NTR1與胃癌臨床病理、預(yù)后的相關(guān)性及應(yīng)用價(jià)值，以及與β-catenin、EGFR的相關(guān)性。

1 資料與方法

1.1臨床資料

選取2011年1月-2011年12月在南京醫(yī)科大學(xué)附屬無(wú)錫人民醫(yī)院經(jīng)手術(shù)切除的侵犯黏膜下層或更深層次胃腺癌患者的病理科存檔資料，所有患者手術(shù)前后未行放化療，共210例。其中男性160例，女性50例，男女比為3.2∶1.0；年齡34～90歲，中位年齡64歲。病理學(xué)分級(jí)：高、中分化93例（44.3％），低分化117例（55.7％）；TNM分期：T1、T2期51例（24.3％），T3、T4期159例（75.7％）；有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者157例（74.8％），無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者53例（25.2％）；Ⅰ、Ⅱ期63例（30.0％），Ⅲ、Ⅳ期147例（70.0％）。癌旁正常胃組織作對(duì)照組。

1.2方法

石蠟包埋組織4μm切片，分別進(jìn)行蘇木精-伊紅染色（hematoxylin-eosin staining，HE）和免疫組織化學(xué)法染色。一抗采用NTR1（多抗，使用濃度5μg/ml）購(gòu)于美國(guó)Abcam公司，β-catenin（單抗，MAB-259）及EGFR（單抗，RMA-0554）購(gòu)于福州邁新生物技術(shù)有限公司。采用Envision二步法，二氨基聯(lián)苯胺（Diaminobenzidine，DAB）顯色。NTR1及EGFR定位于胞漿，β-catenin定位于胞膜、胞漿或胞核。NTR1按瘤細(xì)胞陽(yáng)性率計(jì)分：陽(yáng)性細(xì)胞＜10％為陰性（-），≥10％且＜50％為陽(yáng)性（+），≥50％為強(qiáng)陽(yáng)性（++）[9]。β-catenin正常表達(dá)定位于細(xì)胞膜，半定量評(píng)估癌細(xì)胞的核轉(zhuǎn)位，將癌細(xì)胞核陽(yáng)性染色比例分為：0％為0分；0％～5％為1分；5％～25％為2分；＞25％為3分，核陽(yáng)性染色比例＞5％或＞2分視為存在癌細(xì)胞核轉(zhuǎn)位或核異常表達(dá)[10]。EGFR染色行半定量評(píng)分，0、+、++和+++，+～+++視為陽(yáng)性[11-12]。

1.3隨訪

采用病歷跟蹤和電話隨訪。隨訪時(shí)間最長(zhǎng)42個(gè)月，最短2個(gè)月，平均28.5個(gè)月。隨訪時(shí)間截止2014年6月30日。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 11.5統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，組間比較用χ2檢驗(yàn)或Fisher精確法，相關(guān)性檢測(cè)用Spearman分析，生存差別比較用Kaplan-Meier法及Log-Rank檢驗(yàn)，Cox模型進(jìn)行多因素分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1NTR1在胃癌和癌旁組織中的表達(dá)

210例GC中149例（71.0％）NTR1陽(yáng)性，而癌旁正常胃組織僅有28例（13.3％）NTR1陽(yáng)性，癌組織NTR1表達(dá)上調(diào)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000）。

2.2胃癌組織中NTR1表達(dá)與臨床病理的相關(guān)性

NTR1高表達(dá)與組織分級(jí)、T分期、TNM分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，而與性別、年齡、腫塊大小及Lauren分類(lèi)無(wú)關(guān)。見(jiàn)圖1、2和表1。

2.3NTR1與β-catenin核異常表達(dá)及EGFR的相關(guān)性

經(jīng)免疫組織化學(xué)法檢測(cè)，210例胃癌有53例（25.2％）同時(shí)存在NTR1陽(yáng)性與β-catenin核異常表達(dá)，兩者顯著相關(guān)（見(jiàn)圖3、4），而NTR1陽(yáng)性表達(dá)與EGFR表達(dá)無(wú)關(guān)（P=0.050），見(jiàn)表2。

2.4NTR1表達(dá)與胃癌預(yù)后的相關(guān)性

圖1 NTR1在胃癌組織中的表達(dá)（Envision法×200）

圖2 NTR1在彌漫型胃癌組織中的表達(dá)（Envision法×200）

圖3 腸型胃癌同一區(qū)域同時(shí)發(fā)生NTR1陽(yáng)性與β-catenin核異常表達(dá)（Envision法×200）

表1 臨床病理特征與NTR1表達(dá)的相關(guān)性

圖4 同一彌漫型胃癌患者同時(shí)發(fā)生NTR1表達(dá)陽(yáng)性與β-catenin核異常表達(dá)（Envision法×200）

210例胃癌患者隨訪1年及3年的生存率分別為78.9％和68.0％，經(jīng)Log-rank檢驗(yàn)，NTR1高表達(dá)、低分化癌組織、彌漫型Lauren分類(lèi)、高T分期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及高臨床分期預(yù)后較差，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.000、0.014、0.004、0.026、0.000和0.000）。經(jīng)Cox模型多因素分析，NTR1高表達(dá)及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是獨(dú)立預(yù)后因素（B=0.444和3.097，P=0.017和0.006）。見(jiàn)圖5和表3。

表2 β-catenin核異常、EGFR表達(dá)與NTR1表達(dá)的相關(guān)性

圖5 胃癌患者NTR1生存分析

表3 胃癌預(yù)后Cox模型多因素分析

3 討論

NT及NTR1對(duì)多種惡性腫瘤發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的作用日益受到學(xué)者的關(guān)注，NT的致癌作用主要通過(guò)高親合力NTR1實(shí)現(xiàn)[5，13]。在炎癥鼠模型發(fā)生的散發(fā)性癌中，NTR1表達(dá)與腫塊的數(shù)目呈正相關(guān)[14]。VIAS等[15]發(fā)現(xiàn)，雄激素依賴(lài)性LNCaP細(xì)胞經(jīng)長(zhǎng)期抗雄激素處理后NT及NTR1表達(dá)上調(diào)，導(dǎo)致細(xì)胞增殖指數(shù)升高、細(xì)胞周期加快及侵襲性增強(qiáng)；在雄激素非依賴(lài)性前列腺癌PC3細(xì)胞系中，NTR1也明顯高表達(dá)。胰腺癌存在特異性NT結(jié)合位點(diǎn)，而在正常胰腺及慢性胰腺炎組織中則沒(méi)有，且80％胰腺癌表達(dá)高NSR1和NT[16]。結(jié)腸腺瘤及腺癌顯示，NTR1中或強(qiáng)表達(dá)，且腺癌NTR1表達(dá)強(qiáng)于腺瘤，因此NTR1表達(dá)上調(diào)可能是結(jié)腸癌致癌過(guò)程中的早期事件[17]。本實(shí)驗(yàn)經(jīng)免疫組織化學(xué)法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，71％的胃癌組織中NTR1表達(dá)上調(diào)，并且與臨床病理及預(yù)后密切相關(guān)。因此，筆者推測(cè)胃癌的發(fā)病機(jī)制可能涉及NTR1的高表達(dá)。

NTR1表達(dá)上調(diào)可促進(jìn)腫瘤的進(jìn)展和侵襲性，可作為一種預(yù)后指標(biāo)[13]。在胰腺癌中，進(jìn)展期或晚期患者的NTR1 mRNA水平高于早期[18]。在肺腺癌中，NTR1是一種獨(dú)立性、負(fù)性預(yù)后因子，NTR1表達(dá)與較低的5年總生存率及無(wú)病生存期相關(guān)[9]。在乳腺浸潤(rùn)性癌中，NTR1高表達(dá)與SBR分級(jí)、腫塊大小及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)，是一種獨(dú)立的病死率相關(guān)預(yù)后指標(biāo)[19]。在頭頸部鱗癌中，高水平NT、NTR1 mRNA與高發(fā)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及低生存率顯著相關(guān)[6]。在惡性胸膜間皮瘤中，高達(dá)90.4％的患者高表達(dá)NTR1，NT高表達(dá)與較差的預(yù)后相關(guān)[20]。在結(jié)腸癌中，NTR1表達(dá)強(qiáng)度與T分期呈正相關(guān)。在一些患者中，腫瘤浸潤(rùn)邊際及脈管內(nèi)癌細(xì)胞的NTR1表達(dá)高于腫塊的主體部分[17]。本實(shí)驗(yàn)中胃癌的NTR1表達(dá)與組織分級(jí)、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及TNM臨床分期呈正相關(guān)。多因素分析顯示，NTR1高表達(dá)及高臨床分期是獨(dú)立的預(yù)后因素。筆者認(rèn)為，NTR1可作為胃癌的一項(xiàng)潛在預(yù)后指標(biāo)，其高表達(dá)預(yù)示胃癌進(jìn)展及預(yù)后較差。淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移是一項(xiàng)可靠的預(yù)后指標(biāo)，但癌細(xì)胞存在跳躍性轉(zhuǎn)移，且淋巴結(jié)微轉(zhuǎn)移只位于單獨(dú)淋巴結(jié)一、二張連續(xù)切片內(nèi)，傳統(tǒng)常規(guī)病理檢查極易漏診，而臨床分期的預(yù)后意義較滯后。因此，胃癌NTR1高表達(dá)時(shí)，即使沒(méi)發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移也應(yīng)引起臨床重視。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，多種癌細(xì)胞系存在經(jīng)NT/NTR1復(fù)合體激活EGFR的現(xiàn)象。在前列腺癌PC3細(xì)胞系中，NT可通過(guò)激活蛋白激酶C-磷脂酰肌醇3激酶系統(tǒng)（protein kinase C-phosphatidylinositol 3 kinase system，PKC-PI3K）依賴(lài)性EGFR促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)[21]。NT也可通過(guò)基質(zhì)金屬蛋白酶（matrix metalloproteinases，MMPs）誘導(dǎo)Tyr845 EGFR磷酸化，進(jìn)而激活EGFR，促進(jìn)細(xì)胞的有絲分裂[22]。在結(jié)腸癌HT-29及HCT116細(xì)胞系中，亦存在NT/NTR1誘導(dǎo)EGFR激活，但兩者的具體機(jī)制不同[23]。然而MASSA等[24]研究發(fā)現(xiàn)，在上述兩種腸上皮細(xì)胞系中，NT和EGF都可促進(jìn)腸上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)，但彼此的信號(hào)通路并不相互依賴(lài)。OLSZEWSKI-HAMILTON等[25]發(fā)現(xiàn)，在胰腺癌中NTR1和EGFR表達(dá)與細(xì)胞密度及細(xì)胞外pH有關(guān)，認(rèn)為在胰腺癌初期生長(zhǎng)中，EGFR可能起重要作用；在癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移擴(kuò)散中，EGFR的作用逐步被其他生長(zhǎng)因子受體替代，如NTR1。因此，在促細(xì)胞生長(zhǎng)過(guò)程中，NT與EGF信號(hào)的關(guān)系很復(fù)雜。在本實(shí)驗(yàn)的胃腺癌患者中，NTR1陽(yáng)性表達(dá)與EGFR表達(dá)無(wú)關(guān)，這可能是因?yàn)樵诟鞣N胃腺癌類(lèi)型中NTR1與EGFR的相關(guān)性存在差異，這需要細(xì)胞基因技術(shù)的進(jìn)一步證實(shí)。

近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，在腸腺瘤中，β-catenin的累積可誘導(dǎo)NTR1基因表達(dá)，說(shuō)明NTR1高表達(dá)是腸癌發(fā)生的早期事件[8]。NTR1基因的調(diào)控區(qū)存在T細(xì)胞因子TCF結(jié)合位點(diǎn)，說(shuō)明NTR1與APC/β-catenin信號(hào)相關(guān)。在炎癥性腸病的致癌過(guò)程中，BOSSARD等[26]發(fā)現(xiàn)有兩條促NTR1表達(dá)的通路，分別為NT高表達(dá)和β-catenin核累積，且兩者相互依存。在肺癌、前列腺癌及乳腺癌中也存在相似的現(xiàn)象[27-28]。本實(shí)驗(yàn)的胃癌患者中，NTR1表達(dá)與β-catenin核轉(zhuǎn)位也呈正相關(guān)，說(shuō)明NTR1與β-catenin的協(xié)同作用可能參與胃癌的發(fā)生、發(fā)展，但到底是β-catenin信號(hào)上調(diào)NTR1表達(dá)，還是NTR1高表達(dá)激活β-catenin信號(hào)，尚不清楚。

綜上所述，本實(shí)驗(yàn)通過(guò)免疫組織化學(xué)法檢測(cè)發(fā)現(xiàn)NTR1基因與胃癌相關(guān)，NTR1高表達(dá)顯示預(yù)后較差，提示NTR1與胃癌的發(fā)生及侵襲擴(kuò)散有關(guān)。NTR1可作為胃癌的一種潛在預(yù)后指標(biāo)及生物治療分子靶點(diǎn)。NTR1與β-catenin的協(xié)同作用可能參與胃癌的發(fā)生、發(fā)展，而NTR1與EGFR的關(guān)系尚不明確，有待進(jìn)一步研究。

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（童穎丹 編輯）

Significance of neuropeptide receptor 1 expression in gastric cancer and its correlation with β-catenin and EGFR

Dan-dan HUANG1,Min-hong YU2,Ying CAI2,Shu-dong YANG2,Rong-chao SUN2,Ying CHEN2,Zhi-yi ZHOU2
(1.Digestive Endoscopy Center,2.Department of Pathology,Wuxi People's Hospital Affiliated to Nanjing Medical University,Wuxi,Jiangsu 214023,P.R.China)

【objective】To investigate the possible associations of neuropeptide receptor 1(NTR1)expression with clinicopathological factors,prognosis,β-catenin and EGFR.【Methods】NTR1,β-catenin and EGFR expressions in tumor and adjacent normal tissues of 210 cases with gastric cancer treated by surgery were detected by the immunohistochemical method.The associations of NTR1 expression with clinicopathological data,prognosis,β-catenin and EGFR were analyzed.【Results】①NTR1 expression of the tumor tissues was significantly higher than that of the adjacent normal tissues.②NTR1 expression was positively correlated with the pathological grade,T stage,TNM stage and lymphatic metastasis.③A co-expression of NTR1 and βcatenin was found in 25.2％of the cases and NTR1 expression was positively correlated with β-catenin nuclear translocation and was not correlated with EGFR expression,however at the critical point(P=0.05);④Patients with higher expression of NTR1,higher pathological grade,diffusion Lauren's classification and higher TNM stage showed worse prognosis.Multivariate Cox analysis showed that high NTR1 expression and TNM clinical stage were the independent prognostic factors for patients with GC.【Conclusions】Patients with high NTR1 expression have a poor prognosis.NTR1 may play an important role in tumor progression of GC andhave its potential as a predictive biomarker and a therapeutic molecular target in GC.The interaction between NTR1 and β-catenin may participate in the development of gastric cancer,while the relationship between NTR1 and EGFR needs further investigation.

gastric cancer;neuropeptide receptor 1;clinical pathology;prognosis;β-catenin;epidermal growth factor receptor

R735.2

A

1005-8982（2015）35-0037-06

2015-04-08

周志毅，E-mail：zzywin2006@aliyun.com