陳群娟

高血壓和高血脂患者血漿sLOX 1水平的變化及其相關(guān)因素臨床分析

陳群娟

目的探討氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)及其他血脂成分的關(guān)系、與高血壓分級(jí)的關(guān)系,凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1(sLOX-1)水平變化的相關(guān)因素。方法入選高血壓患者62例,高血脂患者30例,高血壓合并高血脂患者56例,另入選健康體檢者30名作為對(duì)照。入選時(shí)檢測(cè)各項(xiàng)生化指標(biāo);血漿sLOX-1、ox-LDL、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。分析各組sLOX-1、ox-LDL、TNF-α水平;分析高血壓和高血脂與sLOX-1的關(guān)系;血漿sLOX-1和ox-LDL、TNF-α水平的關(guān)系。結(jié)果高血壓和高血脂患者TNF-α水平顯著高于正常對(duì)照組(P<0.05);高血壓合并高血脂組血漿TNF-α水平顯著高于高血壓組(P<0.05)。高血壓合并高血脂組血漿ox-LDL、血漿sLOX-1水平顯著高于高血壓組(P<0.05)。重度高血壓患者血漿sLOX-1水平顯著高于輕、中度高血壓組(P<0.05);等級(jí)相關(guān)分析結(jié)果顯示血漿sLOX-1與血壓呈正相關(guān),相關(guān)系數(shù)為r=0.727,P<0.05。單因素Pearson分析結(jié)果顯示血漿sLOX-1水平與LDL-C、TC水平呈正相關(guān),相關(guān)系數(shù)分別為r=0.598,P<0.05;r=0.502,P< 0.05。結(jié)論血漿sLOX-1水平與高血壓嚴(yán)重程度分級(jí)相關(guān);血漿sLOX-1 Lox-1是可以反映高血壓的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo);SLOX-1和RAS系統(tǒng)存在相互作用,高血壓合并高血脂患者血漿sLOX-1水平較單純高血壓患者明顯增加;血漿sLOX-1水平與高血壓患者的炎癥狀態(tài)有關(guān),血漿sLOX-1水平可以作為高血壓治療的療效判斷指標(biāo)之一。

高血壓;高血脂;氧化低密度脂蛋白;血漿凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1

全球范圍內(nèi)高血壓和高血脂患病率逐年攀升,已經(jīng)成為21世紀(jì)人類的普遍健康問(wèn)題。但是到目前為止,高血壓、高血脂的確切發(fā)病機(jī)制仍不明確。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS),氧化低密度脂蛋白(ox-LDL),ox-LDL的受體(LOX-1)在高血壓高血脂的發(fā)生發(fā)展中起著重要的作用。該研究分析高血壓和高血脂患者血漿凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1(sLOX-1)、ox-LDL、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等相關(guān)指標(biāo)的變化,探討與高血壓、高血脂發(fā)生發(fā)展的關(guān)聯(lián)性,并初步探討LOX-1對(duì)高血壓高血脂預(yù)后可能的預(yù)測(cè)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料 受試者為2012年1月—2013年10月蘇州市吳江第一人民醫(yī)院心內(nèi)科門診及住院患者,共148例,其中高血壓62例,高血脂30例,高血壓合并高血脂56例。所有受試者均經(jīng)詢問(wèn)病史、體格檢查及實(shí)驗(yàn)室檢查,符合入選標(biāo)準(zhǔn),且均簽署知情同意書。選取同期蘇州市吳江第一人民醫(yī)院體檢中心健康體檢志愿者30名,均經(jīng)詢問(wèn)病史、體格檢查及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查證實(shí),與高血壓組、高血脂組和高血壓合并高血脂組的患者年齡、性別等方面匹配。

1.2 入選和排除標(biāo)準(zhǔn) 高血壓組:年齡>20歲;發(fā)病年齡<60歲;符合《2005年中國(guó)高血壓防治指南》診斷標(biāo)準(zhǔn),就診前沒(méi)有服藥史。排除標(biāo)準(zhǔn):繼發(fā)性高血壓;冠心病、瓣膜性心臟病、心肌病及其他器質(zhì)性心臟病等;既往有腦血管疾病史(腦梗死、腦出血、蛛網(wǎng)膜下腔出血等),肝腎功能不全,高脂血癥,糖尿病,惡性腫瘤,任何急性感染,免疫性疾病。

高血脂組:診斷標(biāo)準(zhǔn)參照我國(guó)血脂異常防治建議,血清總膽固醇(TC)>5.72 mmo l/L,低密度脂蛋白(LDL-C)>3.64 mmo l/L,三酰甘油(TG)>1.70 mmo l/L。所有患者未經(jīng)藥物治療。排除標(biāo)準(zhǔn):繼發(fā)性高脂血癥;低蛋白血征;肝腎功能不全;甲狀腺功能低下。高血壓合并高血脂組:同時(shí)符合以上高血壓和高血脂入選標(biāo)準(zhǔn)。

1.3 血壓測(cè)量 要求在一個(gè)單獨(dú)的安靜房間內(nèi)進(jìn)行,室溫恒定,以25℃為宜。血壓測(cè)量安排在同一時(shí)間進(jìn)行。所有觀察對(duì)象均于采血當(dāng)日在安靜環(huán)境下測(cè)量右上肢坐位血壓,受試者至少安靜休息5 min,并在測(cè)量前至少30 min內(nèi)沒(méi)有吸煙、飲酒、運(yùn)動(dòng)、吃飯等活動(dòng),血壓測(cè)量用肱動(dòng)脈。如果收縮壓或舒張壓的2次讀數(shù)相差5 mmHg以上,應(yīng)再次測(cè)量,取3次讀數(shù)平均值記錄。

1.4 生化指標(biāo) 采集入組研究對(duì)象晨起空腹肘靜脈血。空腹血糖、TG、TC、LDL、高密度脂蛋白(HDL)等均采用RT-1904C型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定(酶法),質(zhì)控合格。

1.5 血漿ox-LDL濃度檢測(cè) 采用雙抗體夾心ABCELISA法,采用美國(guó)R&D公司試劑盒。所有OD值減去空白值后再行計(jì)算,以標(biāo)準(zhǔn)品0,16,32,62.5,125, 250,500,1 000(pg/mL)之OD值做標(biāo)準(zhǔn)曲線。根據(jù)樣品OD值計(jì)算ox-LDL的濃度。

1.6 血漿sLOX-1濃度檢測(cè) 采用美國(guó)R&D公司試劑盒。所有OD值都減去空白值后再行計(jì)算,以標(biāo)準(zhǔn)品0,16,32,62.5,125,250,500,1 000(pg/mL)之OD值做標(biāo)準(zhǔn)曲線。根據(jù)樣品OD值計(jì)算sLOX-1的濃度。

1.7 TNF-α的檢測(cè) 采用美國(guó)R&D公司試劑盒。所有OD值都減去空白值后再行計(jì)算,以標(biāo)準(zhǔn)品0,16,32,62.5,125,250,500,1000(pg/mL)之OD值做標(biāo)準(zhǔn)曲線。根據(jù)樣品OD值計(jì)算TNF-α的濃度。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 13.0統(tǒng)計(jì)軟件處理。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,多組間比較采用One-way ANOVA和SNK多重比較檢驗(yàn)分析。雙側(cè)P<0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。相關(guān)分析用單因素Pearson分析和等級(jí)相關(guān)分析,設(shè)定檢驗(yàn)水準(zhǔn)α= 0.05,采取雙側(cè)檢驗(yàn)。

2 結(jié) 果

2.1 研究對(duì)象臨床資料 高血壓組、高血壓合并高血脂組收縮壓和舒張壓顯著高于對(duì)照組(P<0.05);高血脂組、高血壓合并高血脂組血漿低密度脂蛋白水平顯著高于正常對(duì)照組(P<0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 各組臨床指標(biāo)比較(±s)

表1 各組臨床指標(biāo)比較(±s)

項(xiàng)目高血壓組高血脂組高血壓合并高血脂組對(duì)照組年齡(歲)54.46±6.00 55.08±5.87 56.27±5.29 55.16±4.84收縮壓(mmHg)167.07±17.811)116.52±22.62 165.57±17.501)112.18±7.71舒張壓(mmHg)88.30±12.561)60.05±12.02 84.28±15.071)63.65±7.66脈壓(mmHg)78.76±21.411)56.47±21.461)81.29±25.111)48.53±11.14血糖(mmol/L)5.31±0.65 5.68±0.37 5.51±0.61 5.42±0.29 TC(mmol/L)5.19±0.78 6.72±1.121)6.22±1.171)4.85±0.77 TG(mmo l/L)1.48±0.66 2.01±0.761)1.89±0.881)1.36±0.57 HDL C(mmol/L)1.18±0.34 1.14±0.25 1.14±0.21 1.09±0.25 LDL C(mmo l/L)2.76±0.78 4.86±0.841)4.67±0.881)2.72±0.50與對(duì)照組比較,1)P<0.05。

2.2 各組血漿TNF-α、ox-LDL及sLOX-1水平比較 高血壓和高血脂組TNF-α水平明顯高于正常對(duì)照組(P<0.05);高血脂患者ox-LDL水平明顯高于正常對(duì)照組(P<0.05);高血壓合并高血脂組血漿TNF-α、ox-LDL、sLOX-1水平顯著高于高血壓組(P<0.05)。詳見(jiàn)表2。

表2 各組TNF-α、ox-LDL及sLOX-1比較(±s)

表2 各組TNF-α、ox-LDL及sLOX-1比較(±s)

組別TNFα(pg/mL)ox LDL(ng/mL)sLOX 1(ng/mL)高血壓組144.52±50.121)225.96±21.90 157.37±44.411)高血脂組133.45±32.841)416.72±80.951)127.20±41.271)高血壓合并高血脂組164.99±61.941)2)432.80±100.771)2)52.61±32.852)對(duì)照組93.05±36.90 197.35±45.75 52.61±32.85與對(duì)照組比較,1)P<0.05;與高血壓組比較,2)P<0.05。

2.3 血漿sLOX-1與血壓的關(guān)系 根據(jù)高血壓的分級(jí),將高血壓組分為輕度、中度和重度高血壓3個(gè)亞組,輕度高血壓組18例,中度高血壓組24例,重度高血壓組20例。結(jié)果顯示重度高血壓患者sLOX-1水平顯著高于輕、中度高血壓組(196.83±37.02)ng/mL vs(117.36±36.80)ng/mL;(169.97±22.72)ng/mL (P<0.05)。等級(jí)相關(guān)分析結(jié)果顯示,血漿sLOX-1與血壓呈正相關(guān),相關(guān)系數(shù)為r=0.727,P<0.05。

2.4 血漿sLOX-1與血脂的關(guān)系 單因素Pearson分析結(jié)果顯示,血漿sLOX-1水平與LDL-C和TC水平呈正相關(guān),相關(guān)系數(shù)分別為r=0.598,P<0.05; r=0.502,P<0.05。

2.5 sLOX-1水平與ox-LDL、TNF-α的關(guān)系 單因素Pearson分析結(jié)果顯示,血漿sLOX-1水平與ox-LDL、TNF-α水平呈正相關(guān),相關(guān)系數(shù)分別為r= 0.360,P<0.05;r=0.274,P<0.05。

3 討 論

RAAS是人體內(nèi)調(diào)節(jié)血壓的重要內(nèi)分泌系統(tǒng),它由一系列激素和相應(yīng)的酶類組成,在正常情況下,腎素、血管緊張素和醛固酮三者處于動(dòng)態(tài)平衡之中,相互反饋和制約,但是在病理情況下,就會(huì)成為高血壓的重要發(fā)病機(jī)制。其中,血管緊張素Ⅱ是RAAS激活后的產(chǎn)物,可以通過(guò)激活1型受體(AT1R)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激[1],此時(shí)體內(nèi)的活性氧(ROS)就會(huì)生成過(guò)多或?qū)е麦w內(nèi)抗氧化能力的下降,進(jìn)一步導(dǎo)致ROS在細(xì)胞的大量蓄積,造成氧化損傷,也就是所謂的氧化應(yīng)激[2]。而ROS被認(rèn)為是細(xì)胞代謝的有毒產(chǎn)物,可以直接與脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、DNA等分子相互作用,在不同的細(xì)胞中產(chǎn)生不同的反應(yīng),導(dǎo)致組織學(xué)改變和功能異常。在氧化應(yīng)激狀態(tài)下,蓄積的ROS還會(huì)將天然低密度脂蛋白氧化修飾為氧化低密度脂蛋白。ox-LDL被認(rèn)為是內(nèi)皮功能失調(diào)的重要危險(xiǎn)因素。它可以改變內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子的表達(dá)和分泌,促進(jìn)泡沫細(xì)胞的形成,阻礙內(nèi)皮細(xì)胞遷移,降低內(nèi)皮細(xì)胞的抗凝纖溶活性,干擾內(nèi)皮舒張功能,誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡和壞死[3]。ox-LDL可以減少內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮產(chǎn)生,誘導(dǎo)超氧陰離子生成量的迅速增加,并削弱內(nèi)皮依賴的血管舒張。在高血壓患者和自發(fā)性高血壓大鼠發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮依賴的血管舒張度降低, ox-LDL可能是導(dǎo)致高血壓發(fā)生與發(fā)展的一個(gè)因素[4,5]。

ox-LDL與RAAS存在交互作用。ox-LDL的很多作用由其受體凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體-1介導(dǎo)[6]。血管緊張素Ⅱ、AT1R與LOX-1之間存在一個(gè)正反饋回路,在這個(gè)回路中主要圍繞著ROS的產(chǎn)生和絲裂酶原活化蛋白激酶(MAPKs)的激活而活動(dòng)。血管緊張素Ⅱ通過(guò)AT 1 R誘導(dǎo)LOX-1的表達(dá), ox-LDL和LOX-1結(jié)合后可產(chǎn)生ROS,ROS通過(guò)激活NF-κB途徑介導(dǎo)ox-LDL誘導(dǎo)LOX-1表達(dá),二者之間存在正反饋效應(yīng)[79]。

ox-LDL對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞損傷主要?dú)w因于溶血卵磷脂產(chǎn)生的增加,通過(guò)干預(yù)L -精氨酸-NO途徑所致,但這都不足以完全解釋ox-LDL對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞的損傷作用。體內(nèi)外研究表明內(nèi)皮細(xì)胞攝取代謝ox-LDL是通過(guò)一純受體途徑,而且這一受體與經(jīng)典的清道夫受體不同。Sawamu ra等[10]認(rèn)為L(zhǎng)OX-1是ox-LDL在內(nèi)皮細(xì)胞中的主要受體,介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞對(duì)ox-LDL的攝取,與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展相關(guān)聯(lián)。

LOX-1是ox-LDL的天然配體,具有對(duì)ox-LDL特異性結(jié)合、內(nèi)吞以及降解的作用,但對(duì)天然及乙?；腖DL無(wú)此作用[11]。ox-LDL會(huì)導(dǎo)致內(nèi)皮功能障礙,而內(nèi)皮功能障礙是原發(fā)性高血壓早期和常見(jiàn)的致病因素。ox-LDL積聚于血管會(huì)增加RAAS相關(guān)物質(zhì)的激活和表達(dá)增加,而活化的RAAS將會(huì)增加LDL的積聚和氧化,最終ox-LDL和RAAS的激活將會(huì)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎癥瀑布,從而產(chǎn)生協(xié)同作用促進(jìn)高血壓的發(fā)生[12]。本研究顯示高血脂患者ox-LDL水平明顯高于正常對(duì)照組,高血壓合并高血脂組血漿ox-LDL水平顯著高于高血壓組,因此也間接證實(shí)了ox-LDL高脂血癥和RAAS的激活存在相互作用。

LOX-1除了清除ox-LDL參與脂質(zhì)代謝外,還能減少內(nèi)皮中一氧化氮的生成,誘導(dǎo)白細(xì)胞黏附分子和平滑肌生長(zhǎng)因子在內(nèi)皮中的表達(dá)[13],提示LOX-1/ ox-LDL系統(tǒng)可能在血管生理方面具有重要作用,比如與血壓的升高有關(guān)。在高血壓患者和高血壓大鼠實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮依賴的血管舒張度降低,而ox-LDL能有效減少內(nèi)皮NO的產(chǎn)生,削弱內(nèi)皮依賴的血管舒張,提示ox-LDL可能與高血壓的發(fā)病機(jī)制相關(guān)[10]。

sLOX-1是LOX-1的可溶形式,其外周血水平與LOX-1的表達(dá)水平呈正相關(guān),血漿sLOX-1檢測(cè)對(duì)多種心血管疾病和代謝疾病的診斷和預(yù)后判斷有重要的參考意義。本研究結(jié)果顯示原發(fā)性高血壓患者盡管ox-LDL水平?jīng)]有變化,但血漿sLOX-1濃度出現(xiàn)了顯著升高,提示血漿sLOX-1水平與高血壓的發(fā)病可能相關(guān)。血漿sLOX-1水平可以作為高血壓的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo)。

LOX-1作為一種新型的清道夫受體可能通過(guò)多種途徑參與了高血壓的發(fā)生發(fā)展,而高血壓又通過(guò)LOX-1和高血脂互相促進(jìn)了彼此的病理進(jìn)程。血漿sLOX-1濃度的水平測(cè)定可能成為高血壓嚴(yán)重程度評(píng)估的參照以及作為治療效果評(píng)價(jià)的生物標(biāo)記物,可能成為高血壓治療的新靶點(diǎn),并有可能成為評(píng)價(jià)藥物治療遠(yuǎn)期療效的標(biāo)志物之一。

本研究認(rèn)為血漿sLOX-1水平與高血壓嚴(yán)重程度分級(jí)相關(guān),血漿sLOX-1水平是高血壓的危險(xiǎn)預(yù)測(cè)指標(biāo);LOX-1和RAAS存在相互作用,高血壓合并高血脂患者血漿sLOX-1水平較單純高血壓患者明顯增加;血漿sLOX-1水平與高血壓患者的炎癥狀態(tài)有關(guān)。

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2014-05-06)

(本文編輯王雅潔)

江蘇省蘇州市吳江第一人民醫(yī)院(江蘇蘇州215200)