陳雯等

[摘 要] 目的：考察鹽酸曲馬多與地塞米松在0.9%氯化鈉注射液中配伍穩(wěn)定性。方法：采用高效液相色譜法（HPLC）測定配伍液中鹽酸曲馬多與地塞米松含量，分別于0 h，4 h，8 h，24 h，48 h，72 h時間點(diǎn)觀察配伍液是否出現(xiàn)沉淀、渾濁及顏色變化，同時測定配伍液pH值及不溶性微粒。結(jié)果：鹽酸曲馬多與地塞米松配伍液室溫條件下72h內(nèi)外觀、pH值及不溶性微粒未見明顯變化，鹽酸曲馬多與地塞米松含量均>98%。結(jié)論：在室溫條件下，鹽酸曲馬多與地塞米松在0.9%氯化鈉注射液中72 h內(nèi)能保持穩(wěn)定。

[關(guān)鍵詞] 曲馬多；地塞米松；配伍；穩(wěn)定性；高效液相色譜法

中圖分類號：R971 文獻(xiàn)標(biāo)識碼： B 文章編號：2095-5200（2015）04-058-03

曲馬多（tramadol）是人工合成中樞性鎮(zhèn)痛藥，主要通過激動阿片類k、δ受體及調(diào)節(jié)中樞單胺能疼痛抑制通路來達(dá)到鎮(zhèn)痛作用，臨床將其靜脈或硬膜外自控鎮(zhèn)痛用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，其主要不良反應(yīng)為惡心嘔吐、出汗、嗜睡、頭暈等，且隨劑量增加發(fā)生率增高[1-3]。地塞米松（dexamethasone）是長效糖皮質(zhì)激素類藥物，具有抗炎、抗毒、抗過敏、抗風(fēng)濕作用。近年來，地塞米松在姑息醫(yī)學(xué)治療中廣泛用于治療疼痛，惡心、嘔吐、虛弱、顱內(nèi)壓增高、厭食癥、惡病質(zhì)綜合征和脊髓壓縮癥[4]。研究證實(shí)，地塞米松對預(yù)防術(shù)后惡心嘔吐與防治阿片類鎮(zhèn)痛藥物引起惡心嘔吐有良好效果，且臨床文獻(xiàn)報(bào)道將曲馬多與地塞米松聯(lián)合應(yīng)用術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛，可獲得良好鎮(zhèn)痛效果，并減少ADR發(fā)生[5-7]。但將鹽酸曲馬多與地塞米松聯(lián)合術(shù)后鎮(zhèn)痛24～48h，兩藥在鎮(zhèn)痛泵中是否穩(wěn)定，未見相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。因此，本文采用HPLC法對鹽酸曲馬多與地塞米松磷酸鈉在自控鎮(zhèn)痛泵中配伍穩(wěn)定性進(jìn)行了考察。

1 儀器與試劑

1.1 儀器

美國戴安Ultimate 3000高效液相色譜儀；上海雷磁pHSJ-4A型酸度計(jì)；日本島津AEU-210電子天平，天津天河醫(yī)療ZWF-J6激光注射液微粒分析儀。

1.2 藥品與試劑

鹽酸曲馬多與地塞米松磷酸鈉對照品，均購自中國藥品生物制品檢定所（批號分別為171242-200503與100016-201015）；鹽酸曲馬多注射液，規(guī)格：100mg/2mL（德國Grunenthal制藥中國有限公司，批號：879B01）；注射用地塞米松磷酸鈉，規(guī)格：5mg/瓶（馬鞍山豐原制藥有限公司，批號：140210-2）；氯化鈉注射液，規(guī)格：0.9 g/100mL（湖南科倫制藥有限公司，批號：F140123D）；乙腈為色譜純；磷酸二氫鉀（南京化學(xué)試劑有限公司，分析純）；水為已濾純化水；其他試劑均為分析純。

2 方法

2.1 鹽酸曲馬多與地塞米松靜脈鎮(zhèn)痛液配制

模擬臨床鹽酸曲馬多與地塞米松靜脈自控鎮(zhèn)痛給藥方案[5-7]，取注射用地塞米松磷酸鈉2支（10mg），用適量注射用水稀釋溶解，另取鹽酸曲馬多注射液10支（20mL），用一次性注射器吸取上述溶液于鎮(zhèn)痛泵輸液袋內(nèi)，以氯化鈉注射液為溶媒稀釋至刻度，在室溫（25±1℃）下，避光放置，即可。

2.2 鹽酸曲馬多與地塞米松配伍液穩(wěn)定性考察

在0h，4h，8h，24h，48h，72h時間點(diǎn)，取鹽酸曲馬多與地塞米松磷酸鈉鎮(zhèn)痛配伍液適量，采用0.9%氯化鈉注射液作對照，觀察是否有顏色變化、沉淀、渾濁、氣體產(chǎn)生，并采用激光注射液微粒分析儀及pH計(jì)測定配伍液中微粒數(shù)與溶液pH值，同時應(yīng)用HPLC法測定配伍液中藥物含量，以配制零時刻鹽酸曲馬多與地塞米松磷酸鈉含量為100%，計(jì)算其他各時間點(diǎn)相對百分含量。

2.3 含量測定

2.3.1 標(biāo)準(zhǔn)儲備溶液制備 分別取鹽酸曲馬多與地塞米松磷酸鈉對照品適量，精密稱定，加流動相（乙腈-0.05 mol/L磷酸二氫鉀水溶液）溶解，并稀釋制成2.0 mg/mL鹽酸曲馬多與0.5 mg/mL地塞米松磷酸鈉對照品儲備液，置冰箱中冷藏備用。

2.3.2 供試品溶液制備 分別在“2.2項(xiàng)”下各時間點(diǎn)，取配伍液10mL，用0.45?m微孔濾膜過濾，棄去初濾液，續(xù)濾液即為地塞米松含量測定供試品溶液；另精密吸取續(xù)濾液1 mL，置25mL棕色量瓶中，用流動相稀釋至刻度，搖勻，即為鹽酸曲馬多含量測定供試品溶液。

2.3.3 色譜條件與系統(tǒng)適用性試驗(yàn) 采用SinoChrom ODS-BP（150mm×4.6mm，5μm）色譜柱，以乙腈-0.05mol/L磷酸二氫鉀水溶液（22：78）為流動相；流速為1mL/min；柱溫為30℃；進(jìn)樣體積為20μL；紫外檢測波長鹽酸曲馬多為271nm；地塞米松磷酸鈉為242nm。

2.3.4 標(biāo)準(zhǔn)曲線建立 精密吸取鹽酸曲馬多（2.0 mg/mL） 與地塞米松磷酸鈉（0.5 mg/mL）對照品儲備液0.2mL，0.5mL，1.0mL，2.0mL，1.5mL，4.0mL置10mL棕色量瓶中，并加流動相至刻度，搖勻，按上述色譜條件各進(jìn)樣20μL，記錄色譜峰面積，以濃度（C）對峰面積（Y）進(jìn)行線性回歸。

2.3.5 精密度試驗(yàn) 取“2.4.4項(xiàng)”下鹽酸曲馬多（400.0 ?g/mL）與地塞米松磷酸鈉（100.0 ?g/mL）對照品溶液各20μL，在上述色譜條件下進(jìn)樣測定，記錄峰面積，重復(fù)測定6次，計(jì)算相對標(biāo)準(zhǔn)偏差（RSD），考察儀器精密度。

2.3.6 供試品溶液穩(wěn)定性試驗(yàn) 按照“2.3.2項(xiàng)”下溶液制備方法，分別配制含鹽酸曲馬多與地塞米松磷酸鈉供試品溶液，在室溫條件下，分別在0h，1h，2h，3h，4h，8 h時間點(diǎn)進(jìn)樣20μL，記錄色譜峰面積，計(jì)算藥物含量，考察供試品溶液在8 h內(nèi)穩(wěn)定性。

2.3.7 回收率試驗(yàn) 分別精密稱取鹽酸曲馬多與地塞米松磷酸鈉對照品適量，以氯化鈉注射液為溶媒，配制高、中、低不同濃度鹽酸曲馬多與地塞米松磷酸鈉配伍溶液，每個濃度平行3份；按照“2.3.2項(xiàng)”下溶液制備方法配制供試品溶液，進(jìn)樣20μL，記錄色譜峰面積，采用外標(biāo)法以峰面積計(jì)算藥物含量，計(jì)算鹽酸曲馬多與地塞米松磷酸鈉回收率。

3 結(jié)果

3.1 系統(tǒng)適應(yīng)性試驗(yàn)結(jié)果

在上述色譜條件下，對照品與供試品溶液色譜圖見圖1，鹽酸曲馬多與地塞米松磷酸鈉色譜峰理論塔板數(shù)均大于3000，保留時間分別為4.4 min和15.6 min，未見明顯雜質(zhì)峰，分離度大于1.5。

3.2 標(biāo)準(zhǔn)曲線與方法精密度

鹽酸曲馬多線性回歸方程：Y = 1.047C-0.5104，相關(guān)系數(shù)r=0.9995，線性范圍為40.0～800.0 ?g/mL ；地塞米松磷酸鈉線性回歸方程：Y= 0.8051C+ 0.1426，相關(guān)系數(shù)r= 0.9991，線性范圍為10～200.0?g/mL。精密度試驗(yàn)結(jié)果表明，鹽酸曲馬多與地塞米松磷酸鈉峰面積RSD分別為1.02%與1.41%。

3.3 樣品穩(wěn)定性及加樣回收率試驗(yàn)結(jié)果

樣品穩(wěn)定性結(jié)果表明，配制好樣品溶液在8h內(nèi)保持穩(wěn)定；加樣回收率試驗(yàn)結(jié)果見表1，表明該方法回收率良好。

3.4 配伍穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果

配伍液在測定期間（72h以內(nèi)）均澄清，無變色，無沉淀，無渾濁，無氣泡產(chǎn)生。配伍液pH值及相對百分含量結(jié)果見表2。

4 討論

術(shù)后惡心嘔吐是手術(shù)麻醉及術(shù)后常見并發(fā)癥，其發(fā)生率可高達(dá)20%～80%，術(shù)后惡心嘔吐除了帶給患者嚴(yán)重不適，也可能引起如傷口開裂、出血、靜脈壓增高、水電介質(zhì)紊亂、酸堿平衡失調(diào)、吸入性肺炎、窒息等并發(fā)癥[8]。患者年齡、性別、麻醉方法與藥物、手術(shù)部位和手術(shù)方法等均會影響術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生，其中目前廣泛應(yīng)用PCA是導(dǎo)致PONV一個主要原因之一，同時，術(shù)后PCA阿片類藥可加重術(shù)后惡心嘔吐發(fā)生。目前，昂丹司瓊、氟哌利多、甲氧氯普胺及地塞米松等藥物與阿片類鎮(zhèn)痛藥同時經(jīng)PCA給藥用于術(shù)后鎮(zhèn)痛及預(yù)防術(shù)后PONV發(fā)生[9]。但是，將不同藥物聯(lián)合使用，由于藥物性質(zhì)不同，會出現(xiàn)水解、氧化還原、沉淀、氣體產(chǎn)生等一系列物理化學(xué)反應(yīng)[10-11]。因此，對配伍液在輸液中穩(wěn)定性進(jìn)行研究是醫(yī)院藥學(xué)重要研究內(nèi)容，也是保障臨床配伍用藥安全重要途徑。

鹽酸曲馬多注射液與氯諾昔康、氟哌利多、甲氧氯普胺、羅哌卡因等在鎮(zhèn)痛泵中穩(wěn)定性已有文獻(xiàn)報(bào)道[12-15]。本研究結(jié)果顯示：配伍液在室溫（25±1℃）下，避光放置，72h內(nèi)鹽酸曲馬多與地塞米松磷酸鈉百分含量均>98%，不溶性微粒也符合中國藥典規(guī)定，配伍液外觀、pH值未見明顯變化，提示在室溫條件下，鹽酸曲馬多與地塞米松磷酸鈉在0.9%氯化鈉注射液中72h內(nèi)保持穩(wěn)定。

參 考 文 獻(xiàn)

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