石 巖，梁戰(zhàn)海，付 婧，杜葉平

（淮安市第二人民醫(yī)院急診科，江蘇223002）

連續(xù)性腎臟替代治療在二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒患者診治中的應(yīng)用

石 巖，梁戰(zhàn)海，付 婧，杜葉平

（淮安市第二人民醫(yī)院急診科，江蘇223002）

目的 探討連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒（MALA）的療效。方法 回顧性分析2013年2月至2014年4月該院ICU收治的12例MALA患者的臨床資料。12例患者入院后即行CRRT。結(jié)果 12例患者由于早期行CRRT治療，均及時(shí)糾正酸中毒，其中11例經(jīng)治療后最終病愈出院。1例經(jīng)CRRT治療后酸中毒得到糾正，但后因并發(fā)心肌梗死，家屬放棄治療自動(dòng)出院，治療中未見明顯并發(fā)癥?；颊咝蠧RRT 24 h pH值、全血乳酸、血鉀、血糖、血二氧化碳結(jié)合力、血肌酐、血尿素氮較治療前明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。結(jié)論 應(yīng)用CRRT治療MALA可及時(shí)糾正酸中毒、改善患者預(yù)后，療效明顯。

腎替代療法； 二甲雙胍； 酸中毒，乳酸性； 腎透析

二甲雙胍是2型糖尿病的一線治療藥物[1]。二甲雙胍相關(guān)乳酸酸中毒（metformin-associated lactic acidosis，MALA）發(fā)病率較低，估計(jì)在服用二甲雙胍患者中為每年0.002%～0.009%，在整個(gè)ICU住院患者中約占1%[2]，病死率為30%～50%[2-3]。MALA病因尚不完全清楚。二甲雙胍增加了無氧代謝，抑制葡萄糖異生[4]，導(dǎo)致循環(huán)衰竭、組織灌注不足，并進(jìn)一步加重乳酸鹽的堆積。MALA的治療措施主要是對癥支持治療，無特異性，部分方法尚存在爭議。近年來，國外有采用連續(xù)性腎臟替代治療（continuous renal replacement therapy，CRRT）治療MALA的報(bào)道[5-7]，而國內(nèi)鮮有。本院近年應(yīng)用CRRT成功治療12例MALA患者，現(xiàn)進(jìn)行回顧性分析并報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2013年2月至2014年4月本院ICU收治的MALA患者12例，其中男7例，女5例，平均年齡（61.2±9.7）歲。12例均為2型糖尿病患者，服用二甲雙胍8例，降糖靈（鹽酸苯乙雙胍）3例，不詳中成藥1例，病史7～15年。所有患者均有深大呼吸，皮膚潮紅，Glasgow評分為7～9分，急性生理與慢性健康評分（APHACHII評分）為（16.2±5.3）分；7例患者伴慢性腎功能不全。其中11例患者出現(xiàn)呼吸衰竭需要行氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣。實(shí)驗(yàn)室檢查：血乳酸大于5 mmol/L， pH＜7.35，陰離子間隙大于18 mmol/L，血糖升高不明顯，符合MALA診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 所有患者予以常規(guī)內(nèi)科綜合治療，包括吸氧、嚴(yán)重者氣管插管、呼吸機(jī)輔助呼吸、補(bǔ)液、抗感染、緩慢補(bǔ)堿、應(yīng)用小劑量胰島素持續(xù)靜脈滴注、營養(yǎng)支持等治療，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用CRRT。CRRT以股靜脈或頸內(nèi)靜脈穿刺留置臨時(shí)導(dǎo)管建立血液通路，患者均采用旭化成雙重血漿置換操作規(guī)程（ACH-10）連續(xù)性血液凈化機(jī)治療，選用AEF-10 1.0 m2血濾器，選擇前稀釋法，血流量150～180 mL/min，置換液量2 000～3 000 mL/h，超濾量200～400 mL/h；治療每次8～24 h。置換液配方采用南京軍區(qū)總醫(yī)院處方，即每組0.9%氯化鈉3 000 mL+ 5%葡萄糖1 000 mL+25%硫酸鎂3.2 mL+10%葡萄糖酸鈣10 mL+10%氯化鉀（適量，根據(jù)電解質(zhì)結(jié)果）裝入輸液袋中備用。每4小時(shí)復(fù)查血生化適時(shí)調(diào)整配方，并以12 h血生化結(jié)果決定是否繼續(xù)行CRRT，最長治療24h，之后改日間行CRRT，根據(jù)臨床情況做2～3次。所有患者均使用低分子肝素抗凝。

1.2.2 監(jiān)測指標(biāo) 自CRRT開始起隨時(shí)記錄患者搶救過程中血壓、脈搏、呼吸、神志改變等情況，每4小時(shí)收集患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)包括血尿素氮（BUN）、血肌酐（SCr）、血鉀（K+）、血糖（Glu）、血二氧化碳結(jié)合力（CO2CP）、全血乳酸（cLac）、血pH值（pH）的變化，記錄并發(fā)癥發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以±s表示，采用t檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 療效分析 8例患者行CRRT 8 h，3例患者行CRRT 12 h后血壓、脈搏、呼吸平穩(wěn)，神志轉(zhuǎn)清，最終搶救成功；1例患者行CRRT 6 h左右，復(fù)查血?dú)鈖H、血乳酸較治療前有明顯好轉(zhuǎn)，但透析過程中測得心肌酶譜升高，肌鈣蛋白Ⅰ定性弱陽性，心電圖示V1～V4導(dǎo)聯(lián)ST段明顯壓低，考慮并發(fā)急性心肌梗死，最終家屬放棄治療自動(dòng)出院。

2.2 CRRT治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化 患者行CRRT 24 h后PH、cLac、K+、Glu、CO2CP、SCr、BUN較治療前明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 CRRT治療前后實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化（n=12，mmol/L）

2.3 并發(fā)癥發(fā)生情況 1例患者出現(xiàn)心肌酶譜升高，肌鈣蛋白Ⅰ弱陽性，心電圖示V1～V4導(dǎo)聯(lián)ST段明顯壓低，考慮并發(fā)急性心肌梗死可能，其余患者未發(fā)生明顯并發(fā)癥。

3 討 論

MALA是指在服用二甲雙胍，血乳酸濃度大于5mmol/L，pH＜7.35并排除其他乳酸中毒原因所致的乳酸酸中毒[8-9]。這是使用二甲雙胍過程中最常見的一種乳酸中毒形式[8]。MALA臨床表現(xiàn)主要為全身不適如乏力、氣促、胸悶、心悸、食欲下降等，以及嘔吐、神志改變、低血壓、循環(huán)衰竭等癥狀，實(shí)驗(yàn)室檢查為嚴(yán)重酸中毒、K+升高、血乳酸水平明顯升高，血清二甲雙胍水平高于正常值。MALA病死率較高，有文獻(xiàn)稱接近50%[3，9]，Tébar等[2]報(bào)道ICU中MALA病死率也達(dá)30%。因此，認(rèn)識MALA的危害，加強(qiáng)對MALA的防治，對降低其病死率有重要意義。

雙胍類降糖藥包括降糖靈和二甲雙胍，是常用的降糖藥物，其降糖機(jī)制是抑制線粒體內(nèi)乳酸向葡萄糖的轉(zhuǎn)化，所以在應(yīng)用中可導(dǎo)致體內(nèi)乳酸水平提高。降糖靈因其易誘發(fā)乳酸酸中毒而在許多國家被停用，但二甲雙胍目前在我國則作為雙胍類的主要藥物而繼續(xù)使用[10]。因?yàn)槎纂p胍代謝較快且不改變腎小球?yàn)V過率和腎小管排泄率，如果肝腎功能正常，一般不易導(dǎo)致乳酸酸中毒，臨床出現(xiàn)雙胍類藥物相關(guān)性乳酸酸中毒主要與用藥劑量和患者同時(shí)存在多種危險(xiǎn)因素有關(guān)，如合并有肝腎功能不全、酒精中毒、冠心病、心功能不全、妊娠等，其中腎功能不全較常見[6，8]。另外，國內(nèi)不少患者偏好服用中藥偏方，推測其內(nèi)可能含有雙胍類降糖藥，且含量不詳，也易導(dǎo)致乳酸酸中毒發(fā)生。在臨床上仍常見到MALA的情況，且病情重、搶救成功率低。因此，尋求一種迅速有效的治療方法來提高搶救成功率是臨床研究的目標(biāo)。

以往對于乳酸酸中毒的治療措施主要是對癥支持治療，包括碳酸氫鈉糾正酸中毒、糾正電解質(zhì)紊亂、機(jī)械通氣、血管活性藥物及治療低體溫、穩(wěn)定血糖、積極治療并發(fā)癥等措施，但僅采用上述措施治療乳酸酸中毒一般難取得好的效果，預(yù)后差、病死率高，且在治療過程中常會(huì)產(chǎn)生矛盾，如使用碳酸氫鈉糾正酸中毒就存在爭議。有研究表明，對于組織缺氧引起的代謝性酸中毒，碳酸氫鈉會(huì)降低混合靜脈血的pH值，而不是升高pH值，由于CO2擴(kuò)散至細(xì)胞內(nèi)從而發(fā)生細(xì)胞內(nèi)pH值降低，心肌收縮力減弱，進(jìn)一步加重缺氧狀態(tài)和增加乳酸的生成，且可導(dǎo)致肺水腫、缺氧和昏迷而病死率升高[10-11]。這些不同的觀點(diǎn)就使得常規(guī)治療手段在治療乳酸酸中毒的過程中收到很多限制，難以取得好的療效。而本研究重點(diǎn)探討的則是在這些常規(guī)治療手段的基礎(chǔ)上，進(jìn)行血液凈化治療，對治療效果進(jìn)行評價(jià)。

血液凈化治療乳酸酸中毒主要包括連續(xù)性腎臟替代治療（CRRT）、血液透析濾過（HDF）、血液透析（HD）、腹膜透析等方法。血液凈化治療乳酸酸中毒的機(jī)制主要表現(xiàn)在能夠改善患者的內(nèi)環(huán)境，清除體內(nèi)眾多的炎癥介質(zhì)，改善微循環(huán)，使組織缺氧狀態(tài)得到糾正，這一作用已被許多研究所證實(shí)[12]。在血液凈化的各種方法中，HDF、HD可在短時(shí)間內(nèi)糾正酸中毒，但透析過程中過快補(bǔ)堿會(huì)造成CO2生成快，出現(xiàn)CO2潴留，肺換氣功能受影響，對患者的氧分壓和血氧飽和度影響較大。CRRT更接近生理模式，應(yīng)用于MALA治療比HDF更有優(yōu)越性。原因有以下幾點(diǎn)：（1）因?yàn)槎纂p胍分子量大缺少結(jié)合蛋白，CRRT有更高的血漿清除率[13]；（2）二甲雙胍大量滲入細(xì)胞內(nèi)[14]，CRRT可以最長時(shí)間最大限度地將其清除，平均每小時(shí)清除率達(dá)到（2.4±0.9）%；（3）MALA患者大多數(shù)存在不同程度的循環(huán)衰竭。CRRT可以持續(xù)清除有害因素，盡可能保持患者內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，避免大量有害因素如血pH值變化、電解質(zhì)紊亂的刺激，造成血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定[15]。本組12例患者經(jīng)CRRT治療24 h后PH值及血乳酸水平等指標(biāo)均較治療前改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），11例最終血乳酸水平、pH值恢復(fù)正常，生命體征穩(wěn)定，病愈出院。1例因家屬放棄治療未獲最終成功，但經(jīng)CRRT治療后酸中毒得到明顯改善。

綜上所述，MALA患者預(yù)后差，病死率高，目前臨床上尚缺乏較滿意的治療措施，所以對該病必須提高警惕，監(jiān)測相關(guān)指標(biāo)，以預(yù)防為主。對于MALA患者而言，盡早診斷并行CRRT治療是安全且行之有效的方法。

[1]Kim MJ，Han JY，Shin JY，et al.Metformin-associated lactic acidosis：predisposing factors and outcome[J].Endocrinol Metab（Seoul），2015，30（1）：78-83.

[2]Tébar MT，de Luis N，Sánchez I，et al.Metformin-associated lactic acidosis in the Intensive Care Unit[J].Rev Esp Anestesiol Reanim，2014，61（8）：466-467.

[3]Devetzis V，Passadakis P，Panagoutsos S，et al.Metformin-related lactic acidosis in patients with acute kidney injury[J].Int Urol Nephrol，2011，43（4）：1243-1248.

[4]Kruse JA.Metformin-associated lactic acidosis[J].J Emerg Med，2001，20（3）：267-272.

[5]Bruijstens LA，van Luin M，Buscher-Jungerhans PM，et al.Reality of severe metformin-induced lactic acidosis in the absence of chronic renal impairement[J].Neth J Med，2008，66（5）：185-190.

[6]Korvenius J?rgensen H，Nielsen JS，Gilsaa T.Metformin-associated lactic acidosis can be treated with continuous renal replacement therapy[J]. Ugeskr Laeger，2012，174（23）：1602-1603.

[7]Arroyo AM，Walroth TA，Mowry JB，et al.The MALAdy of metformin poisoning：is CVVH the cure?[J].Am J Ther，2010，17（1）：96-100.

[8]Keller G，Cour M，Hernu R，et al.Management of metformin-associated lactic acidosis by continuous renal replacement therapy[J].PLoS One，2011，6（8）：e23200.

[9]Stades AM，Heikens JT，Erkelens DW，et al.Metformin and lactic acidosis：cause or coincidence?A review of case reports[J].J Intern Med，2004，255（2）：179-187.

[10]朱禧星.現(xiàn)代糖尿病學(xué)[M].上海：復(fù)旦大學(xué)出版社，200l：196-198.

[11]Lalau JD.Lactic acidosis induced by metformin：incidence，management and prevention[J].Drug Saf，2010，33（9）：727-740.

[12]顧勇.重視各種特殊血液凈化療法在多學(xué)科中的應(yīng)用[J].中華腎臟病雜志，2005，21（4）：175-176.

[13]Guo PY，Storsley LJ，F(xiàn)inkle SN.Severe lactic acidosis treated with prolonged hemodialysis：recovery after massive overdoses of metformin[J]. Semin Dial，2006，19（1）：80-83.

[14]Scheen AJ.Linagliptin for the treatment of type 2 diabetes（pharmacoki netic evaluation）[J].Expert Opin Drug Metab Toxicol，2011，7（12）：1561-1575.

[15]Ronco C，Ricci Z.Renal replacement therapies：physiological review[J]. Intensive Care Med，2008，34（12）：2139-2146.

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.21.027

B

1009-5519（2015）21-3280-03

2015-06-24）

石巖（1981-），男，江蘇泗陽人，主治醫(yī)師，主要從事急診工作；E-mail：jfmsy@163.com。

杜葉平（E-mail：duyeping55@yahoo.com.cn）。