羅本濤, 宇小婷, 易祥華

(1. 湖北省襄陽(yáng)市張灣醫(yī)院內(nèi)科,湖北 襄陽(yáng) 441104； 2. 同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院病理科,上海 200065)

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·臨床研究·

外源性過(guò)敏性肺泡炎21例病理和臨床分析

羅本濤1,2, 宇小婷2, 易祥華2

(1. 湖北省襄陽(yáng)市張灣醫(yī)院內(nèi)科,湖北 襄陽(yáng) 441104； 2. 同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院病理科,上海 200065)

目的 探討外源性過(guò)敏性肺炎(extrinsic allergic alveolitis, EAA)的臨床病理特點(diǎn),提高臨床和病理的診斷水平。方法 回顧性分析經(jīng)肺活檢病理診斷的21例EAA的臨床、影像和病理特點(diǎn)并進(jìn)行隨訪。結(jié)果 21例中女14例、男7例,年齡范圍24～79歲(中位年齡51歲)。14例(66.7%)有過(guò)敏原接觸史,其中7例為有機(jī)和無(wú)機(jī)物,5例有養(yǎng)貓、狗和鴿子史,2例有羊毛和皮革化纖接觸史,4例(19.0%)無(wú)明顯過(guò)敏原接觸史,3例(14.3%)不詳。主要癥狀是間斷性咳嗽、咳痰、氣喘。胸部CT均顯示雙肺彌漫性或者片狀磨玻璃影。13例經(jīng)電視胸腔鏡(VATS)/小切口開(kāi)胸肺活檢、8例經(jīng)TBLB肺活檢,病理形態(tài)學(xué)表現(xiàn)為細(xì)支氣管炎、間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、上皮樣細(xì)胞或者多核巨細(xì)胞聚集(14例,66.7%)、非干酪性上皮樣肉芽腫形成(8例,38.1%)。9例(42.9%)分別誤診為細(xì)菌性肺炎、肺結(jié)核和真菌感染。脫離過(guò)敏原和糖皮質(zhì)激素治療效果好。結(jié)論 EAA的臨床和影像表現(xiàn)缺乏特征性,寵物以及其他過(guò)敏原接觸史對(duì)診斷有重要的提示作用；病理組織學(xué)上部分患者缺乏特征性的上皮樣結(jié)節(jié)形成,病理診斷需要結(jié)合臨床和胸部影像學(xué)的表現(xiàn)。

過(guò)敏性肺炎； 外源性過(guò)敏性肺泡炎； 肺纖維化； 診斷

外源性過(guò)敏性肺泡炎(extrinsic allergic alveolitis, EAA),即過(guò)敏性肺炎(hypersensitivity pneumonitis, HP),是一種少見(jiàn)的間質(zhì)性肺病(interstitial lung disease, ILD)。由于吸入各種有機(jī)粉塵或化學(xué)抗原物質(zhì)誘發(fā)的機(jī)體免疫反應(yīng),臨床上以咳嗽、咳痰和呼吸困難等為主要臨床表現(xiàn)。臨床表現(xiàn)和影像學(xué)表現(xiàn)相對(duì)缺乏特征性,有詳盡的臨床病理診斷的研究報(bào)道并不多見(jiàn),導(dǎo)致臨床醫(yī)師對(duì)其認(rèn)識(shí)不足,誤診及漏診率常有發(fā)生。本研究經(jīng)臨床、影像和病理診斷的EAA,以期提高臨床和病理對(duì)該病的認(rèn)識(shí)和診斷水平。

1 資料與方法

1.1 一般資料

病例選自2008至2014年同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院的住院和門診會(huì)診患者。5例EAA患者的納入標(biāo)準(zhǔn): (1) 所有病例均有完整的臨床和和隨訪資料,以及胸部影像學(xué)資料；(2) 病理標(biāo)本為電視胸腔鏡(VATS)/小切口開(kāi)胸肺活檢或者經(jīng)纖維支氣管鏡肺活檢(Transbronchil Lung Biopsy, TBLB)獲得的病灶組織；(3) 所有病例的最后診斷均由病理醫(yī)師會(huì)同呼吸內(nèi)科和影像科醫(yī)師共同完成,即臨床-影像-病理診斷(clinico-radiologic-pathologic diagnosis,CRP)。

1.2 病理學(xué)和免疫組化檢查

VATS/小切口開(kāi)胸肺活檢以及TBLB獲得的肺標(biāo)本,經(jīng)10%中性福爾馬林固定、石蠟包埋,常規(guī)切片4μm,蘇木素-伊紅(H-E)染色,同時(shí)進(jìn)行網(wǎng)狀纖維染色、抗酸染色、過(guò)碘酸雪夫氏染色(PAS)和六胺銀組織化學(xué)染色,光鏡和偏光鏡下觀察[4-5]。術(shù)前均行胸部CT和X線胸片檢查。

為方便觀察和描述病變,同時(shí)進(jìn)行免疫組化染色。采用EnVision法進(jìn)行免疫組化檢測(cè)。試劑: CK、CK7、Vimentin、CD68和LCA一抗和EnVision試劑盒為DAKO公司產(chǎn)品；操作步驟按說(shuō)明書進(jìn)行。

1.3 治療和隨訪

作為病理醫(yī)師診斷EAA時(shí)要結(jié)合臨床和影像學(xué),一般注意下面4點(diǎn)診斷要素: (1) 胸部CT顯示雙肺彌漫性陰影；(2) 有寵物等其他過(guò)敏原接觸史；(3) 病理形態(tài)學(xué)顯示細(xì)支氣管炎、間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、非干酪性上皮樣肉芽腫形成或者多核巨細(xì)胞聚集;(4) 排除已知病因的肉芽腫性疾病。確診后主要行糖皮質(zhì)激素治療和對(duì)癥治療,出院后一般每3個(gè)月門診隨訪1次。隨訪記錄癥狀和體征、肺功能狀況、胸片和/CT表現(xiàn)。結(jié)合癥狀和體征綜合評(píng)定療效。療效分為顯效、好轉(zhuǎn)和無(wú)效三個(gè)級(jí)別。顯效標(biāo)準(zhǔn): 自覺(jué)癥狀或體征消失,肺功能改善,病灶基本吸收,隨訪病情穩(wěn)定無(wú)復(fù)發(fā)；好轉(zhuǎn)標(biāo)準(zhǔn): 癥狀減輕,肺功能輕度改善,病灶部分吸收,隨訪病情有復(fù)發(fā)；癥狀無(wú)緩解,病灶無(wú)吸收為無(wú)效。

2 結(jié) 果

2.1 臨床特點(diǎn)21例EAA中女14例、男7例,年齡范圍24～79歲(中位年齡51歲)。病程2周至8年不等,其中慢性16例,亞急性5例。14例(66.7%)有過(guò)敏原接觸史,4例(19.0%)無(wú)明顯過(guò)敏原接觸史,3例(14.3%)不詳。有過(guò)敏原接觸史者: 7例為有機(jī)和無(wú)機(jī)物(包括油漆、醇類、塵螨、汽油和金屬加工等),5例有養(yǎng)貓、狗和鴿子史,2例有羊毛和皮革化纖接觸史。主要癥狀是間斷性咳嗽、咳痰、氣喘。肺功能檢查: 15例顯示肺通氣障礙: 6例表現(xiàn)為混合性通氣功能障礙,9例為限制性通氣功能障礙,6例有彌散功能輕-中度減退。胸部CT均顯示雙肺彌漫性或者片狀磨玻璃影，見(jiàn)圖1。9例(42.9%)分別誤診為細(xì)菌性肺炎、肺結(jié)核和真菌感染。

2.2 病理組織學(xué)

13例經(jīng)電視胸腔鏡(VATS)/小切口開(kāi)胸肺活檢、8例經(jīng)TBLB肺活檢。光鏡觀察,細(xì)支氣管炎和肺間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),肺泡腔有不同程度的巨噬細(xì)胞聚集(DIP樣改變)。14例有上皮樣細(xì)胞聚集或者多核巨細(xì)胞(66.7%),8例可見(jiàn)非干酪性上皮樣肉芽腫形成(38.1%),偏光鏡觀察未見(jiàn)折光性的粉塵顆粒。13例手術(shù)肺組織活檢中,8例為斑片狀分布,5例呈彌漫性分布；病變類型: NSIP樣纖維化型5例,UIP樣纖維化型3例,管周纖維化樣型3例,2例為混合型表現(xiàn)，見(jiàn)圖1～3。

圖1 顯示患者雙肺彌漫性磨玻璃影Fig.1 Shows bilateral diffuse ground glass opacity

圖2 為激素治療2周后雙肺磨玻璃影部分吸收Fig.2 Shows bilateral ground glass opacity partly absorbed after 2 weeks of glucocorticoids

圖3 為激素等治療1個(gè)月后雙肺磨玻璃影基本吸收Fig.3 Shows bilateral ground glass basic absorption after 1 month of glucocorticoids

2.3 組織化學(xué)與免疫組化

組織化學(xué)網(wǎng)狀纖維染色能很好顯示上皮樣肉芽腫形成；分枝桿菌抗酸染色陰性,六胺銀和PAS染色未顯示真菌染色。免疫組化結(jié)果,增生的肺泡上皮顯示CK和CK7表達(dá),增生的(肌)纖維母細(xì)胞和膠原纖維顯示Vimentin表達(dá),浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞顯示LCA陽(yáng)性,肺泡腔內(nèi)和肺間質(zhì)浸潤(rùn)的巨噬細(xì)胞為CD68陽(yáng)性反應(yīng),多核巨細(xì)胞顯示CD68和Vimentin表達(dá)。

2.4 治療與隨訪

確診后主要行糖皮質(zhì)激素治療和對(duì)癥治療,并要求患者脫離過(guò)敏原。隨訪時(shí)間12個(gè)月至6年不等,隨訪記錄癥狀和體征、肺功能狀況、胸片和/CT表現(xiàn)。隨訪結(jié)果: 顯效16例(表現(xiàn)為癥狀消失,復(fù)查胸部CT病灶吸收),好轉(zhuǎn)5例(表現(xiàn)為病灶部分吸收),其中3例復(fù)發(fā),重新出現(xiàn)新病灶?，F(xiàn)門診隨訪中。見(jiàn)圖4～6。

圖4 顯示肺泡壁結(jié)構(gòu)大致正常,部分區(qū)域毛細(xì)血管輕度擴(kuò)張充血,可見(jiàn)小結(jié)節(jié)灶HE×40Fig.4 Shows the structure of alveolar wall are normal,part regions emerge angiotelectasis, small nodules can be seen HE×40

圖5 顯示病變以細(xì)支氣管為中心,主要為淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),纖維組織輕度增生HE×100Fig.5 Shows bronchiolitis, mainly interstitial lymphocytic infiltrates, mere slight interstitial fibrosis HE×100

圖6 顯示結(jié)節(jié)灶為肉芽腫結(jié)節(jié),主要由類上皮細(xì)胞和多核巨細(xì)胞以及淋巴細(xì)胞構(gòu)成HE×200Fig. 6 Shows that nodule is granuloma,consisting of epithelioid cells, multinucleated giant cell and lymphocyte. HE×200

3 討 論

EAA是一種少見(jiàn)的間質(zhì)性肺病,是機(jī)體反復(fù)吸入各種有機(jī)物或化學(xué)活性物質(zhì)所引起的變態(tài)反應(yīng)所致的肺部疾病,致病物質(zhì)可以是微生物、動(dòng)植物、低分子化合物或者藥物,鳥型結(jié)核分支桿菌復(fù)合物也可致病[1]。EAA患者門急診多以感染收治,并多予抗生素抗感染治療,由于治療效果不佳才進(jìn)一步詢問(wèn)病史有過(guò)敏原接觸史從而診斷本病[2]。本組患者14例有過(guò)敏原接觸史(占66.7%): 7例為有機(jī)和無(wú)機(jī)物接觸,包括油漆、醇類、塵螨、汽油和金屬加工等；5例有養(yǎng)貓、狗和鴿子史,2例有羊毛和皮革化纖接觸史。其中9例分別誤診細(xì)菌性肺炎、肺結(jié)核和真菌感染。故而,作為一種過(guò)敏性疾病,EAA的診斷過(guò)程中重要的環(huán)節(jié)是詳細(xì)詢問(wèn)病史,特別是環(huán)境和職業(yè)暴露史,過(guò)敏原暴露史和時(shí)間上相關(guān)的呼吸道癥狀是診斷EAA的重要依據(jù),有助于避免漏診和誤診。

EAA根據(jù)病程長(zhǎng)短可分為急性、亞急性和慢性三種類型,本組病例主要為慢性和亞急性患者,因?yàn)榧毙圆±苌俜位顧z。急性EAA患者常在吸入變應(yīng)原后4～8h出現(xiàn)發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀,病理改變表現(xiàn)為,肺間質(zhì)多量中性粒細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(rùn)及小血管炎,肺泡腔內(nèi)炎性滲出、水腫和肺透明膜形成。CT表現(xiàn)為病變區(qū)模糊,細(xì)結(jié)節(jié)影及氣腔實(shí)變影,Lynch[3]認(rèn)為CT上小葉中心結(jié)節(jié)和磨玻璃影的同時(shí)存在,被認(rèn)為是急性EAA的特征性表現(xiàn)。亞急性EAA多數(shù)由急性EAA發(fā)展而來(lái),表現(xiàn)為持續(xù)的咳嗽咳痰、進(jìn)行性呼吸困難或發(fā)紺,多有白粘痰。病理表現(xiàn)除肺間質(zhì)慢性炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)、細(xì)支氣管周圍炎和形成不良的非壞死性肉芽腫外,常合并機(jī)化性肺炎和富于細(xì)胞性或混合性非特異性間質(zhì)性肺炎(nonspecific interstitial pheumonia, NSIP)樣改變。

慢性EAA多數(shù)由于長(zhǎng)期反復(fù)接觸過(guò)敏原,呼吸道癥狀進(jìn)行性加重,逐漸發(fā)展為慢性肺間質(zhì)纖維化,常常合并呼吸衰竭。胸部HRCT顯示不規(guī)則索條影、灶性纖維化、蜂窩肺及支氣管擴(kuò)張,或伴局部磨玻璃樣變。本組病例胸部CT顯示均有雙肺彌漫性或者片狀磨玻璃影,纖維性病變多分布在中下肺野,重者伴有纖維條索影。其小結(jié)節(jié)影邊緣模糊,具有明顯的小葉中心性分布特征。慢性EAA胸部CT缺乏特征性,特別是要注意與特發(fā)性肺纖維化/普通型間質(zhì)性肺炎(idiopathic pulmonary fibrosis/usual interstitial pneumonia, IPF/UIP)進(jìn)行鑒別。不同的是IPF病變常分布在兩下肺及胸膜下,而EAA主要累及中肺野或全肺,肺尖、肺底、肋膈角區(qū)域相對(duì)正常[4]。由于EAA與IPF有著不同的預(yù)后,故兩者的鑒別診斷是至關(guān)重要的。本組病例有9例臨床初診分別誤診為細(xì)菌性肺炎、肺結(jié)核和真菌感染等,說(shuō)明EAA的臨床表現(xiàn)和影像學(xué)缺乏特征性。

在病理學(xué)上,EAA的形態(tài)特點(diǎn)是細(xì)支氣管炎,肺間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn),非干酪性上皮樣肉芽腫形成。非干酪性上皮樣肉芽腫是具有相對(duì)特征性的病變,結(jié)節(jié)一般位于細(xì)支氣管壁和臨近的肺泡間隔。慢性EAA常有支氣管腔內(nèi)新生纖維息肉樣組織形成,間質(zhì)纖維化,甚至終末肺改變[4]。而小葉中心性纖維化和橋接纖維化(bridging fibrosis),以及細(xì)支氣管炎、肉芽腫、多核巨細(xì)胞形成是慢性期EAA區(qū)別于IPF的重要特征[5]。本組病例均顯示有不同程度的細(xì)支氣管炎和肺間質(zhì)淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)以及DIP樣改變,僅1/3的患者可見(jiàn)具有病理診斷意義的非干酪性上皮樣肉芽腫。然而,66.7%的患者可見(jiàn)上皮樣細(xì)胞聚集或者多核巨細(xì)胞,提示上皮樣細(xì)胞聚集或者多核巨細(xì)胞的出現(xiàn),具有重要的病理診斷價(jià)值。出現(xiàn)DIP樣改變則需要注意與DIP和呼吸性細(xì)支氣管炎伴間質(zhì)性肺病相鑒別。在鑒別診斷上,除了詢問(wèn)病史外,可以結(jié)合影像學(xué)的表現(xiàn)。

Churg[6]等學(xué)者建議慢性EAA活檢病理表現(xiàn)可分為三個(gè)不同的纖維化類型: (1) 類似普通型間質(zhì)性肺炎(UIP)樣表現(xiàn)的UIP樣型；(2) 類似非特異性間質(zhì)性肺炎(NSIP)樣表現(xiàn)的NSIP樣型；(3) 病 變不規(guī)則的分布于細(xì)支氣管周邊的管周纖維化型。這個(gè)分型更能反映EAA的病理形態(tài)學(xué)特點(diǎn),有助于病理診斷和鑒別診斷,與特發(fā)性間質(zhì)性肺炎相鑒別[7]；另一方面,說(shuō)明EAA的形態(tài)具有多樣性,增加了病理診斷的難度。本組手術(shù)肺組織活檢中,8例為斑片狀分布,5例呈彌漫性分布；NSIP樣纖維化型5例,UIP樣纖維化型3例,管周纖維化樣型3例,2例為混合型表現(xiàn),支持這種病理形態(tài)分型。需要指出的是,穿刺小活檢顯示的病理形態(tài)表現(xiàn)有限,不適宜這種分型。

EAA的根本治療措施是脫離接觸過(guò)敏環(huán)境。多數(shù)輕癥患者脫離環(huán)境接觸后通?？稍趲兹諆?nèi)自行緩解,嚴(yán)重者常需應(yīng)用糖皮質(zhì)激素治療,待癥狀和體征消失,影像學(xué)肺部病灶吸收后逐漸減量至停藥。急性期病灶吸收較快,慢性EAA急性加重者也可部分吸收,在病灶吸收階段肺部CT上逐漸出現(xiàn)邊界清楚的且最終可吸收的網(wǎng)格狀條索影。而慢性EAA已形成間質(zhì)纖維化病例,糖皮質(zhì)激素的療效相對(duì)較差。早期使用糖皮質(zhì)激素可以減輕免疫炎癥反應(yīng),促進(jìn)早期纖維化病灶的吸收。本組病例隨訪顯示,脫離過(guò)敏原后輔以糖皮質(zhì)激素和對(duì)癥治療,效果良好,但有不同程度的復(fù)發(fā)。其中一例復(fù)發(fā)者為鴿子飼養(yǎng)者,其肺活檢顯示為UIP樣型,這似乎符合文獻(xiàn)報(bào)道所稱。有學(xué)者認(rèn)為,較其他類型EAA患者,養(yǎng)鴿者的過(guò)敏性肺泡炎的預(yù)后相對(duì)較差[8]。但需更多的樣本分析才能得到準(zhǔn)確的結(jié)論。

綜上所述,EAA是一個(gè)復(fù)雜的疾病,病變累及肺泡、肺間質(zhì)和氣道。臨床診斷需要綜合臨床癥狀和體征、影像學(xué)表現(xiàn)、特異性抗原接觸或吸入史,結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查可以診斷本病。在診斷過(guò)程中應(yīng)注意和其他疾病如感染性疾病、結(jié)節(jié)病、支氣管哮喘等加以鑒別診斷,最終可通過(guò)試驗(yàn)性糖皮質(zhì)激素治療有效得到確診。對(duì)于臨床和影像學(xué)表現(xiàn)不典型的病例,需要肺活檢病理診斷。

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Clinicopathological features of extrinsic allergic alveolitis: an analysis of 21 cases

LUOBen-tao1,2,YUXiao-ting2,YIXiang-hua2

(1.Dept. of Medicine, Zhangwan Hospital, Xiangyang 441104, Hubei Province, China; 2. Dept. of Pathogy, Tongji Hospital, Tongji University, Shanghai 200065, China)

Objective To analyze the clinicopathologic features of extrinsic allergic alveolitis (EAA). Methods The clinical, radiologic and pathological data of 21 patients with biopsy-diagnosed EAA were retrospectively reviewed. Results In 21 cases 14 were females and 7 were males, aged 24-79 years (median 51y). Fourteen cases(66.7%)had allergic history, including 7 cases exposed to organic and inorganic allergens, 5 exposed to domestic cats, dogs and pigeons, 2 exposed to wool and synthetic leather. Among remaining 7 cases, 4 cases(19.0%)had no allergic history, 3 cases(14.3%)were unknown. The clinical manifestations mainly included intermittently cough,production of sputum and asthma. Chest CT showed bilateral pulmonary diffuse or patchy ground glass opacities. The lung samples were taken by video-assisted thoracoscope/small incision thoracotomy lung biopsy in 13 cases and by transbronchil lung biopsy (TBLB) in 8 cases. The pathological morphology presented with bronchiolitis, interstitial infiltration of lymphocytes, epithelioid cells or multinucleated giant cell aggregation (14 cases, 66.7%), non-caseous granuloma formation (8 cases, 38.1%).Nine cases were misdiagnosed as bacterial pneumonia, tuberculosis and fungal infection. The patients had a favorable outcomes with glucocorticoid therapy and avoiding allergens. Conclusion The clinical manifestations and imaging characteristics of EAA are unspecific, diagnosis requires the integration of exposure history, clinical, radiographic and pathological findings.

hypersensitivity pneumonitis; extrinsic allergic alveolitis; pulmonary fibrosis; diagnosis

10.16118/j.1008-0392.2015.03.014

2014-04-12

上海市衛(wèi)生局醫(yī)學(xué)重點(diǎn)專項(xiàng)基金(20134034)；上海市科學(xué)技術(shù)委員會(huì)醫(yī)學(xué)重點(diǎn)科技攻關(guān)專項(xiàng)基金(09411951600)

羅本濤(1972—),男,主治醫(yī)師,學(xué)士.E-mail: 838901105@qq.com

易祥華.E-mail: yixhxf1959@126.com

R 563.1

A

1008-0392(2015)03-0063-05