劉文蘇

河北大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院

腫瘤發(fā)生體細(xì)胞突變理論的回顧與發(fā)展

劉文蘇

河北大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院

近十年來，人們對(duì)腫瘤機(jī)制的認(rèn)識(shí)發(fā)生了較大的變化和分歧。一方面越來越多的學(xué)者對(duì)半個(gè)多世紀(jì)前提出的體細(xì)胞突變理論產(chǎn)生了懷疑并相繼提出了如免疫促癌學(xué)說和癌干細(xì)胞學(xué)說等新學(xué)說；另一方面更多的癌相關(guān)基因被發(fā)現(xiàn)和靶向治療的實(shí)施又證實(shí)了體細(xì)胞突變理論的正確性和可行性。本文就體細(xì)胞突變理論作一簡(jiǎn)要討論。

腫瘤；發(fā)生機(jī)制；體細(xì)胞突變

體細(xì)胞突變理論（SMT）自其誕生至今已有五十多年的歷史。在各國(guó)投入了巨大的人力、財(cái)力和資源的條件下，惡性腫瘤在治療上依然沒有顯著的進(jìn)展，患者的生存率和生活質(zhì)量并沒有顯著地提升，我們不得不去反思體細(xì)胞突變理論的正確性和真實(shí)性。下面從體細(xì)胞突變理論的回顧、質(zhì)疑和發(fā)展等方面依次作一簡(jiǎn)要陳述。

1 體細(xì)胞突變理論的回顧

SMT的主要觀點(diǎn)為：體細(xì)胞在致癌因素下發(fā)生突變，當(dāng)突變累計(jì)到一定程度時(shí)細(xì)胞增殖失控，形成腫瘤。體細(xì)胞突變理論的提出使腫瘤的發(fā)生機(jī)制有了一個(gè)較合理的解釋，在過去的幾十年里普遍被接受，直接促進(jìn)了分子生物學(xué)和基因治療的發(fā)展。人們逐漸認(rèn)識(shí)到，基因的異常是許多疾病尤其是難以治愈疾病的原因，并提出和實(shí)施了人類基因組計(jì)劃?？梢哉f，體細(xì)胞突變理論是人類在認(rèn)識(shí)疾病上的一個(gè)里程碑，為整個(gè)醫(yī)學(xué)的發(fā)展做出了巨大的的貢獻(xiàn)。

2 體細(xì)胞突變理論的質(zhì)疑與新假說的提出

體細(xì)胞突變理論提出后很多人為之欣喜若狂，認(rèn)為只要促進(jìn)抑癌基因的表達(dá)和控制癌基因的表達(dá)惡性腫瘤就會(huì)被治愈，但時(shí)至今日依然沒有找到安全有效的治療方法從基因水平上治療惡性腫瘤；此外，一些不能用體細(xì)胞突變理論解釋的現(xiàn)象逐漸被發(fā)現(xiàn)。Brinster[1]將骨髓瘤和畸胎瘤細(xì)胞注入到小鼠胚囊腔，結(jié)果發(fā)現(xiàn)產(chǎn)生了正常的子代；McCullough[2]et al把肝癌細(xì)胞注入小鼠肝臟中，發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞最終轉(zhuǎn)化為正常細(xì)胞；兒童神經(jīng)母細(xì)胞瘤能夠自然治愈等事實(shí)很難用體細(xì)胞突變理論解釋。既然體細(xì)胞突變理論解釋不通，一些新的關(guān)于腫瘤機(jī)制的學(xué)說逐漸形成，比如組織結(jié)構(gòu)場(chǎng)學(xué)說和染色體不穩(wěn)定學(xué)說等，均能夠在一定程度上從不同角度解釋這些與體細(xì)胞突變理論相悖的現(xiàn)象。

3 體細(xì)胞突變理論的發(fā)展

體細(xì)胞突變理論并沒有停止不前，而是有了新的發(fā)展。一方面，越來越多的癌相關(guān)基因被證實(shí)，Yu C[3]et al利用單細(xì)胞測(cè)序的方法證實(shí)了新的癌基因SLC12A5突變與結(jié)腸癌的起源有關(guān)；Wie?gand[4]et al發(fā)現(xiàn)ARID1A基因突變與卵巢透明細(xì)胞癌發(fā)生有關(guān)。另一方面，一些新的學(xué)說在體細(xì)胞突變理論的基礎(chǔ)上提出，例如有學(xué)者發(fā)現(xiàn)癌癥多起源于炎癥反應(yīng)，而其基礎(chǔ)是體細(xì)胞突變的產(chǎn)生和累積，于是提出了炎癥促癌學(xué)說[5]；人們?cè)诎l(fā)現(xiàn)并不是每個(gè)癌細(xì)胞都能夠分裂增殖的現(xiàn)象后提出了腫瘤干細(xì)胞學(xué)說，豐富和補(bǔ)充了體細(xì)胞突變理論。

4 結(jié)語

盡管雙方對(duì)于體細(xì)胞突變理論正確性的爭(zhēng)論不休，SMT既然已經(jīng)存在并統(tǒng)領(lǐng)了醫(yī)學(xué)界近達(dá)半個(gè)世紀(jì)，其并不見得完全錯(cuò)誤。腫瘤形成時(shí)的體細(xì)胞突變確實(shí)是我們能夠觀察到的現(xiàn)象，這一點(diǎn)毋庸置疑；但看得到的現(xiàn)象并不一定是原因，或者說是機(jī)制。就像當(dāng)年牛頓觀察到蘋果落地一樣，蘋果能掉在地上而月球卻始終和地球保持一定距離這兩個(gè)看似完全不同的現(xiàn)象內(nèi)在卻有萬有引力這一相同的原因，而用蘋果的落地去解釋月亮的運(yùn)行顯然行不通。也許我們犯的錯(cuò)誤就在于把現(xiàn)象當(dāng)做了原因去分析其他現(xiàn)象，試圖將一切腫瘤都用體細(xì)胞突變這個(gè)現(xiàn)象來解釋，事實(shí)證明是行不通的。體細(xì)胞突變可能只是表現(xiàn)，而真正的內(nèi)在原因還等著我們?nèi)ヌ剿?、發(fā)現(xiàn)。相信隨著人們對(duì)于腫瘤認(rèn)識(shí)的不斷加深，真正的腫瘤發(fā)生機(jī)制總有一天會(huì)被我們所揭開。

[1]Brinster R L.The effect of cells transferred into the mouse blastocyst on subsequent development[J].Exp Med,1974,140(4): 1049-1056

[2]McCullough AD,Coleman WB.Smith GJ,et al.Age-depen?dent induction of hepatic tumor regression by the tissue microenviron?ment after transplantation of neoplastically transformed rat liver epi?thelial cells into the liver[J].Cancer Res,1997,57(9):1807-1813

[3]Yu C,Yu J,Yao X,et al.Discovery of biclonal origin and a novel oncogene SLC12A5 in colon cancer by single-cell sequencing. Cell Res,2014,24(6):701-12

[4]Wiegand KC,Shah SP,Al-Agha OM,et al.ARID1A muta?tions in endometriosis-associated ovarian carcinomas.N Engl J Med, 2010,363:1532-1543

[5]劉文斌,鄧陽,于浩義,et al.APOBECs家族成員在癌癥進(jìn)化發(fā)育過程中的核心作用.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2014,35(12):1304-1309