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        替格瑞洛在行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者中的療效和安全性觀察

        2015-07-11 02:55:00李志華張亞臣解玉泉張燚徐琛華相銀吳紅陳漫天孟舒沈成興
        關(guān)鍵詞:格瑞洛腺苷抑制率

        李志華 張亞臣 解玉泉 張燚 徐琛華 相銀 吳紅 陳漫天 孟舒 沈成興

        近年來(lái)急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome,ACS)已成為冠心病患者的主要死亡原因。血小板受體拮抗劑作為抗血小板聚集藥物,在ACS 的治療中發(fā)揮重要作用[1]。氯吡格雷和阿司匹林的雙聯(lián)抗血小板療法是ACS 患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention,PCI)術(shù)后藥物治療的基石,可明顯降低死亡率、再發(fā)心肌梗死和支架內(nèi)血栓等臨床終點(diǎn)事件的發(fā)生率[2-3]。替格瑞洛是一種新型腺苷二磷酸(ADP)受體拮抗劑,不但可快速、強(qiáng)效地抑制ADP 介導(dǎo)的血小板聚集,且有效性不受肝CYP2C19 基因多態(tài)性影響,作為非前體藥物具有起效快、抗血小板效果強(qiáng)、個(gè)體差異小等優(yōu)點(diǎn)[4-5]。研究顯示,與氯吡格雷相比,替格瑞洛可明顯降低各種心血管事件的死亡率[6-8]。然而,替格瑞洛在國(guó)內(nèi)患者中的應(yīng)用還處于初級(jí)階段,國(guó)人對(duì)于替格瑞洛的反應(yīng)性尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此,本研究觀察ACS 患者PCI 術(shù)后應(yīng)用替格瑞洛的臨床療效和安全性,為行PCI 術(shù)的ACS患者應(yīng)用替格瑞洛抗血小板治療提供依據(jù)。

        1 對(duì)象與方法

        1.1 研究對(duì)象

        納入2013 年2 月至2014 年6 月于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院心血管內(nèi)科接受PCI 術(shù)的ACS 患者1200 例。

        1.1.1 入選標(biāo)準(zhǔn) (1)年齡18 ~75 歲,男女不限。(2)發(fā)病24 h 內(nèi)的ST 段抬高心肌梗死(STEMI)和非ST 段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征[NSTE-ACS,包括非ST 段抬高心肌梗死(NSTEMI)和不穩(wěn)定型心絞痛(UA)]患者。(3)對(duì)于STEMI 患者,需要滿足以下2 個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn):①≥2 個(gè)相鄰導(dǎo)聯(lián)的ST 段持續(xù)抬高至少0.1 mV,或新發(fā)的左束支傳導(dǎo)阻滯;②計(jì)劃行直接PCI。(4)對(duì)于NSTE-ACS 患者,至少需要滿足以下3 個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中的2 個(gè):①心電圖顯示有ST 段改變,提示缺血;②生物標(biāo)志物試驗(yàn)結(jié)果陽(yáng)性,表明有心肌壞死;③年齡≥60 歲,既往有心肌梗死或接受過(guò)冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass graft,CABG),冠狀動(dòng)脈疾病,至少2 支血管有≥50%的狹窄,既往有缺血性卒中、短暫性腦缺血發(fā)作、頸動(dòng)脈至少50%的狹窄或接受過(guò)腦血管血運(yùn)重建術(shù),糖尿病,外周動(dòng)脈疾病,慢性腎功能不全(定義為肌酐清除率<60 ml/min)。(5)知情同意。

        1. 1. 2 排除標(biāo)準(zhǔn) 含有以下任意一項(xiàng)者不能納入本研究。(1)任何使用氯吡格雷的禁忌證。(2)隨機(jī)分組前24 h 內(nèi)接受了纖維蛋白溶解療法的治療。(3)需要口服抗凝藥物治療。(4)血小板計(jì)數(shù)<100 ×109/L 或>500 ×109/L 者。(5)6 個(gè)月內(nèi)發(fā)生腦卒中,3 個(gè)月內(nèi)行大手術(shù)史,活動(dòng)性消化道潰瘍病史。(6)嚴(yán)重肝腎功能不全者[谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)及谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)檢測(cè)大于正常值2 倍,肌酐清除率≥60 ml/min]。(7)有嚴(yán)重感染合并惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病及風(fēng)濕免疫系統(tǒng)疾病者。(8)妊娠期婦女。(9)同時(shí)接受強(qiáng)CYP3A 抑制劑/誘導(dǎo)劑治療。(10)貧血(血紅蛋白<100 g/L)。

        1.2 研究方法

        使用隨機(jī)數(shù)方法產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字并生成處理編碼保存于密封信封內(nèi),根據(jù)患者入組先后,按順序依次拆開(kāi)信封,按信封內(nèi)的隨機(jī)號(hào)碼分為氯吡格雷組(600 例)和替格瑞洛組(600 例)。兩組患者入院后均接受常規(guī)阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健公司,進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào)J200800778,100 mg/片)治療,術(shù)前300 mg 負(fù)荷劑量,術(shù)后100 mg/次、每日1 次。除非有禁忌,否則一律常規(guī)應(yīng)用硝酸酯制劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑(ARB)、β 阻滯劑、他汀類藥物。氯吡格雷組術(shù)前給予氯吡格雷(杭州賽諾菲民生制藥有限公司,進(jìn)口藥品注冊(cè)證號(hào) J20040006,75 mg/片)負(fù)荷劑量300 mg,術(shù)后75 mg/次、每日1 次,口服,持續(xù)12 個(gè)月;替格瑞洛組術(shù)前給予替格瑞洛(AstraZeneca,AB 國(guó)藥準(zhǔn)字J20130020,90 mg/片)負(fù)荷劑量180 mg,術(shù)后90 mg/次、每日2 次,口服,持續(xù)12 個(gè)月?;颊叻幥昂涂诜?fù)荷劑量藥物后2、24、48 h 分別抽取肘靜脈血3 ml 置入枸櫞酸鈉抗凝真空采血管,2 h 內(nèi)完成血小板抑制率的檢測(cè)。應(yīng)用美國(guó)Haemoscope 公司生產(chǎn)的TEG 分析儀(型號(hào)TEG5000),以2 μmol/L ADP 為激活物分別由計(jì)算機(jī)軟件測(cè)定兩組患者的血小板抑制率。

        1.3 隨訪

        術(shù)后1、3、6 個(gè)月通過(guò)門(mén)診及住院對(duì)患者進(jìn)行隨訪,針對(duì)患者出現(xiàn)的問(wèn)題進(jìn)行記錄及干預(yù)。(1)研究的主要終點(diǎn)為主要不良心血管事件(MACE),包括心原性死亡、支架內(nèi)血栓形成、心力衰竭、再次血運(yùn)重建、再發(fā)心肌梗死等事件。再發(fā)心肌梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn):持續(xù)胸痛30 min 以上,心肌酶>3 倍正常值上限,心電圖有動(dòng)態(tài)改變。急性血栓形成:在支架置入術(shù)后24 h 內(nèi)血栓性支架閉塞。亞急性血栓形成:在支架置入術(shù)l d 以后,發(fā)生血栓性支架閉塞。(2)次要終點(diǎn)為大出血和小出血情況。大出血:致命性顱內(nèi)出血,血紅蛋白下降≥50 g/L 或輸血≥4 U,需要升壓藥物或手術(shù)治療的低血壓;伴心臟壓塞的心包內(nèi)出血;低血容量性休克,顯著的功能喪失,如眼內(nèi)出血伴永久性失明,輸血2 ~3 U 或血紅蛋白下降30 ~50 g/L。小出血:除大出血外的鼻出血、牙齦出血及注射部位滲血、瘀斑等。(3)一般不良反應(yīng)包括過(guò)敏、呼吸困難、皮疹等。

        1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

        采用SPSS 18.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料以珋±s 表示,兩組比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率表示,兩組比較采用χ2檢驗(yàn)。以P <0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

        2 結(jié)果

        2.1 兩組患者基線資料比較

        氯吡格雷組與替格瑞洛組患者的年齡、性別、吸煙、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index,BMI)、合并癥和用藥情況等基線資料比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P >0.05,表1)。

        2.2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)的血小板抑制率比較

        口服藥物前,兩組間血小板抑制率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P >0.05)??诜?fù)荷劑量藥物后不同時(shí)間點(diǎn),替格瑞洛組血小板抑制率均明顯高于氯吡格雷組(P <0.05,表2)。

        2.3 兩組患者隨訪情況比較

        氯吡格雷組3 個(gè)月時(shí)失訪19 例,6 個(gè)月時(shí)失訪21 例;替格瑞洛組3 個(gè)月時(shí)失訪20 例,6 個(gè)月時(shí)失訪23 例。隨訪期間,兩組均未發(fā)生死亡、大出血事件。替格瑞洛組主要終點(diǎn)事件發(fā)生率低于氯吡格雷組(1 個(gè)月:0 比0.2%,P =0.816;3 個(gè)月:10.5%比13. 1%,P =0. 506;6 個(gè)月:6. 9%比9. 8%,P =0.447),出血率高于氯吡格雷組(1 個(gè)月:13.5%比12.8%,P = 0.836;3 個(gè)月:12.8% 比11.5%,P =0.825;6 個(gè)月:11.6%比11.4%,P=0.818),但差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。術(shù)后1 個(gè)月替格瑞洛組呼吸困難發(fā)生率高于氯吡格雷組(4.3% 比3.3%,P =0.310),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;兩組術(shù)后3、6 個(gè)月呼吸困難例數(shù)均明顯減少,且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P >0.05)。兩組間術(shù)后1、3、6 個(gè)月的皮疹發(fā)生率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P >0.05,表3)。

        表1 氯吡格雷組和替格瑞洛組患者基線資料比較

        表2 兩組患者經(jīng)腺苷二磷酸途徑的血小板抑制率比較(%,珋±s)

        表2 兩組患者經(jīng)腺苷二磷酸途徑的血小板抑制率比較(%,珋±s)

        時(shí)間點(diǎn) 氯吡格雷組(600 例)替格瑞洛組(600 例) t 值 P值服藥前58.2 ±5.2 58.1 ± 5.3 0.043 0.90服藥后2 h 62.1 ±5.5 75.2 ±20.5 3.519 <0.05 24 h 63.6 ±8.5 75.4 ±19.5 3.402 <0.05 48 h 64.3 ±7.4 78.3 ±18.6 3.733 <0.05

        表3 兩組患者1、3、6 個(gè)月隨訪情況[例(%)]

        3 討論

        替格瑞洛是一種治療ACS 的新型藥物,為非前體藥物,直接與P2Y12受體可逆性結(jié)合,無(wú)須經(jīng)肝代謝激活,可快速生成其主要循環(huán)代謝產(chǎn)物ARC124910XX。藥物本身及其代謝產(chǎn)物均有活性,可快速?gòu)?qiáng)效地抑制ADP 介導(dǎo)的血小板聚集,且有效性不受肝CYP2C19 基因多態(tài)性影響,在停藥后血小板可恢復(fù)功能。這一點(diǎn)在臨床上非常重要,可確保其安全性和有效性。而氯吡格雷是一種前體藥物,須在肝內(nèi)通過(guò)肝細(xì)胞色素P450酶(CYP)的作用下經(jīng)兩步代謝為活性代謝產(chǎn)物方可發(fā)揮抑制血小板效應(yīng),且有氯吡格雷抵抗發(fā)生。基因多態(tài)性是造成氯吡格雷反應(yīng)變異性的主要原因之一,導(dǎo)致其抗血小板效應(yīng)難以預(yù)測(cè)。另外,吸煙、BMI 超標(biāo)、糖尿病等患者PCI 術(shù)后氯吡格雷抵抗發(fā)生率會(huì)升高[9]。替格瑞洛具有雙重抑制作用,一方面通過(guò)抑制P2Y12受體,起到了很好的抗血小板作用;另一方面,通過(guò)抑制紅細(xì)胞上ENT-1 對(duì)腺苷再攝取,加強(qiáng)局部腺苷反應(yīng),達(dá)到額外的血小板聚集/活化抑制作用,以及血管舒張、心肌保護(hù)等作用。本研究顯示,口服藥物2 h,替格瑞洛組患者的血小板抑制率顯著高于氯吡格雷組[(75.2 ±20.5)%比(62.1 ±5.5)%,P <0.05],且血小板抑制率達(dá)到高峰,并一直持續(xù)到48 h。雖然氯吡格雷口服后抗血小板聚集作用也明顯增強(qiáng),并持續(xù)增強(qiáng),但不同時(shí)間點(diǎn)血小板抑制率均低于替格瑞洛。說(shuō)明替格瑞洛較氯吡格雷的抗血小板聚集作用更強(qiáng)。這與ONSET/OFFSET 研究[10]的結(jié)果相似。術(shù)后6 個(gè)月替格瑞洛組無(wú)大出血事件發(fā)生,小出血率雖高于氯吡格雷組,但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,說(shuō)明替格瑞洛在抑制血小板聚集同時(shí)并未增加出血風(fēng)險(xiǎn),這與PLATO 研究[8]的結(jié)果相似。說(shuō)明替格瑞洛更強(qiáng)的抗血小板作用及與P2Y12可逆結(jié)合的特點(diǎn),達(dá)到了缺血與出血之間的平衡。

        有文獻(xiàn)顯示,抗血小板藥物在抑制血小板的同時(shí),可以進(jìn)一步抑制因血小板聚集所引起的血管內(nèi)皮和心肌細(xì)胞的損傷發(fā)展過(guò)程,起到間接保護(hù)并修復(fù)血管和心肌的作用[11]。

        本研究隨訪期間,兩組均未發(fā)生死亡、大出血事件,替格瑞洛組的主要終點(diǎn)事件發(fā)生率低于氯吡格雷組,出血率高于氯吡格雷組,但兩組間差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。提示替格瑞洛在改善ACS 患者PCI 術(shù)后不良事件的發(fā)生方面,與氯吡格雷療效相當(dāng)。PLATO 研究[8]中替格瑞洛和氯吡格雷的聯(lián)合有效性和安全性的復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率分別為16.4%和17.8%,這與本研究結(jié)果相似。

        呼吸困難是替格瑞洛較常見(jiàn)的并發(fā)癥。本研究中替格瑞洛組患者呼吸困難的發(fā)生率只在服藥1 個(gè)月時(shí)高于氯吡格雷,但都為輕度,發(fā)生時(shí)間多在口服藥物后1 ~2 周內(nèi),且多為合并慢性阻塞性肺疾病(COPD)的患者,持續(xù)時(shí)間比較短,患者可耐受,無(wú)停藥現(xiàn)象。隨訪3、6 個(gè)月時(shí)兩組患者呼吸困難發(fā)生率明顯減少,且兩組的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這也提示合并COPD 的患者易發(fā)生呼吸困難,因而需結(jié)合肺功能評(píng)估來(lái)調(diào)整替格瑞洛的應(yīng)用。目前替格瑞洛誘發(fā)呼吸困難的原因尚不明確,多數(shù)學(xué)者認(rèn)為替格瑞洛作為腺苷三磷酸類似物有支氣管刺激作用,容易導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)不良應(yīng)激及支氣管收縮[12-13]。此外,替格瑞洛能夠抑制紅細(xì)胞上ENT-1 再攝取腺苷[14],使腺苷在局部組織濃集,在部分敏感患者中引起一過(guò)性的呼吸困難,這也可能是導(dǎo)致呼吸困難的原因。

        作為一種新型ADP 受體拮抗劑,替格瑞洛已在歐美ACS 患者中得到廣泛使用。2011 年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)/美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/心血管造影和介入聯(lián)合會(huì)(ACCF/AHA/SCAI)經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療指南[15]和2012 年ACCF/AHA 不穩(wěn)定型心絞痛和非ST 段抬高心肌梗死治療指南[16]均推薦替格瑞洛作為抗血小板藥物治療的優(yōu)先選擇。本研究發(fā)現(xiàn),替格瑞洛較氯吡格雷在ACS 患者PCI 術(shù)后應(yīng)用的抗血小板聚集作用起效更快更強(qiáng),且兩者的安全性相當(dāng)。

        [1]Anderson SD,Shah NK,Yim J,et al. Efficacy and safety of ticagrelor: a reversible P2Y12 receptor antagonist. Ann Pharmacother,2010,44:524-537.

        [2]李小鷹,付治卿. 老年冠心病藥物治療進(jìn)展. 醫(yī)學(xué)研究雜志,2011,40:3-5.

        [3]馬穎艷,王艷霞,徐白鴿,等.替格瑞洛用于冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后患者抗血小板治療短期內(nèi)的有效性和安全性研究.中國(guó)介入心臟病雜志,2014,22:380-383.

        [4]Gurbel PA,Bliden KP,Butler K,et al. Randomized doubleblind assessment of the ONSET and OFFSET of the antiplatelet effects of ticagrelorversus clopidogrel in patients with stable coronary artery disease: The ONSET/OFFSET study.Circulation,2009,120:2577-2585.

        [5]Montalescot G,Lassen JF,Hamm CW,et al. Ambulance or incatheterization laboratory administration of ticagrelor for primary percutaneous coronary intervention for ST-segment elevation myocardial infarction:rationale and design of the randomized,double-blind Administration of Ticagrelor in the cath Lab or in the Ambulance for New ST elevation myocardial Infarction to open the Coronary artery (ATLANTIC)study. Am Heart J,2013,165:515-522.

        [6]Shand JA,Menown IB,Storey RF. Ticagrelor:from concept to clinical evaluation. Biomark Med,2011,5:53-62.

        [7]Abtahian F,Yonetsu T, Vergallo R, et al. Ticagrelor immediately prior to stenting is associated with smaller residual thrombus in patients with acute coronary syndrome. Int J Cardiol,2013,168:3099-3101.

        [8]Steg PG,Harrington RA, Emanuelsson H, et al. Stent thrombosis with ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes: an analysis from the prospective,randomized PLATO trial. Circulation,2013,128:1055-1065.

        [9]黃曉紅,陳昱,唐勇,等. 急性冠脈綜合癥患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后氯吡格雷抵抗相關(guān)因素分析. 中華實(shí)用診斷與治療雜志,2013,27:1153-1155.

        [10]Steiner S,Moertl D,Chen L,et al. Network meta-analysis of prasugrel,ticagrelor,high- and standard-dose clopidogrel in patients scheduled for percutaneous coronary interventions.Thromb Haemost,2012,108:318-327.

        [11]Varenhorst C,Alstrom U,Scirica BM,et al. Factors contributing to the lower mortality with ticagrelor compared with clopidogrel in patients undergoing coronary artery bypass surgery. J Am Coll Cardiol,2012,60:1623-1630.

        [12]朱永宏,賈國(guó)良,周妙,等. 替格瑞洛治療41 例急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者的臨床療效. 中國(guó)介入心臟病雜志,2013,21:374-376.

        [13]Storey RF,Becker RC,Harrington RA,et al. Pulmonary function in patients with acute coronary syndrome treated with ticagrelor or clopidogrel (from the Platelet Inhibition and Patient Outcomes [PLATO]pulmonary function substudy). Am J Cardiol,2011,108:1542-1526.

        [14]Ohman J,Kudira R,Albinsson S,et al. Ticagrelor induces adenosine triphosphate release from human red blood cells.Biochem Biophys Res Commun,2012,418:754-758.

        [15]Levine GN,Bates ER,Blankenship JC,et al. 2011ACCF/AHA/SCAI Guideline for Percutaneous Coronary Intervention:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and the society for Cardiovascular Angiography and Interventions.J Am Coll of Cardiol,2011,58:e44-122.

        [16]Anderson JL,Adams CD,Antman EM,et al. 2012 ACCF/AHA focused update incorporated into the ACCF/AHA 2007 guidelines for the management of patients with unstable angina/non-STelevation myocardial infarction:a report of the American College of Cardiology Foundation Task Forc on Practice Guidelines. J Am Coll Cardiol,2013,61:e179-347.

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