王溫慧， 馮鐵男， 李新明， 姜成華

(1. 同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200092； 2. 上海市浦東新區(qū)周浦醫(yī)院心內(nèi)科，上海 201318)

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·臨床研究·

他汀類藥物對(duì)血同型半胱氨酸水平影響的meta分析

王溫慧1， 馮鐵男1， 李新明2， 姜成華1

(1. 同濟(jì)大學(xué)醫(yī)學(xué)院，上海 200092； 2. 上海市浦東新區(qū)周浦醫(yī)院心內(nèi)科，上海 201318)

目的 探討他汀類降脂治療對(duì)血同型半胱氨酸水平的影響及其臨床意義。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBASE、Cochrane圖書館、Medline、CNKI、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)和維普中文科技期刊等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2013年所有他汀類藥物對(duì)血同型半胱氨酸(homocysteine， Hcy)影響的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCTs)，由2名評(píng)價(jià)員獨(dú)立篩選、評(píng)價(jià)文獻(xiàn)和提取數(shù)據(jù)；應(yīng)用系統(tǒng)評(píng)價(jià)軟件R語言meta包對(duì)納入研究進(jìn)行加權(quán)定量合并，計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standard mean difference,SMD)和95%CI，并繪制漏斗圖來明確有無發(fā)表性偏倚。結(jié)果 共納入26篇文獻(xiàn)，32個(gè)研究，共計(jì)患者2451例。他汀類藥物對(duì)Hcy影響的Meta分析結(jié)果顯示： 與對(duì)照組相比，治療組(在前者基礎(chǔ)上加用他汀類藥物)他汀類藥物具有明顯降Hcy作用(SWD=1.41，95%CI： 1.04～1.78，P<0.001)；對(duì)不同他汀類藥物進(jìn)行亞組meta分析，提示各亞組效應(yīng)與總效應(yīng)方向一致。結(jié)論 他汀類藥物能有效地降低患者的Hcy水平。

他汀類； 同型半胱氨酸； 高同型半胱氨酸血癥； meta分析

血漿同型半胱氨酸通過抑制內(nèi)皮細(xì)胞一氧化氮系統(tǒng)和激活活性氧而誘導(dǎo)內(nèi)皮功能發(fā)生紊亂。近年來，發(fā)現(xiàn)其為心腦血管疾病的一個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與缺血性心_臟病、腦卒中、深靜脈血栓等疾病密切相關(guān)[1]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)他汀類藥物能通過信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑抑制高Hcy介導(dǎo)的血管內(nèi)皮損傷，降低血漿Hcy水平。他汀類是目前臨床應(yīng)用最廣的調(diào)脂藥物，通過抑制膽固醇合成途徑中的關(guān)鍵酶(即限速酶)羥甲戊二酰輔酶A(β-hydroxy-β-methyl glutarylcoenzyme a, HMG-CoA)起到降低血脂穩(wěn)定斑塊的作用，已有不少的臨床報(bào)道證實(shí)他汀兼有降低血同型半胱氨酸水平的作用，但也有部分小規(guī)模臨床研究認(rèn)為兩者無相互作用，各項(xiàng)臨床研究的結(jié)果并不一致。為了進(jìn)一步研究他汀類藥物治療對(duì)血同型半胱氨酸的影響，本研究搜集了國(guó)內(nèi)外公開發(fā)表的有關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行分析，為心腦血管疾病的防治工作提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

研究對(duì)象為存在他汀類藥物適應(yīng)證的患者。對(duì)照組的干預(yù)措施為安慰劑或常規(guī)治療，治療組在前者基礎(chǔ)上加用他汀類藥物。觀察指標(biāo)為血Hcy水平。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

1.3 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

重復(fù)發(fā)表的論文、綜述、評(píng)論或講座；質(zhì)量較差、不符合文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)的相關(guān)資料；不能提取統(tǒng)計(jì)學(xué)內(nèi)容的研究。

1.4 文獻(xiàn)檢索與篩查方法

以“他汀(statins)”、“同型半胱氨酸(homo-cysteine)”、“高同型半胱氨酸血癥(hyperhomo-cysteinemia)”為檢索關(guān)鍵詞，計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBASE、Cochrane Library、Medline、CNKI、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)和維普中文科技期刊等數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2013年。另外用Google學(xué)術(shù)、Medical Martix等搜索引擎查找相關(guān)文獻(xiàn)，并追溯已有文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。必要時(shí)與通訊作者聯(lián)系，以獲取以上檢索未完善的信息和數(shù)據(jù)。

1.5 質(zhì)量評(píng)價(jià)和統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

由雙人獨(dú)立閱讀文獻(xiàn)，按meta分析的要求整理各文獻(xiàn)中的原始數(shù)據(jù)，建立數(shù)據(jù)庫(kù)，并核對(duì)數(shù)據(jù)。應(yīng)用改良Jadad量表評(píng)價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，包括隨機(jī)方法、隨機(jī)化隱藏、盲法和撤出或者退出描述，得分1～3分視為低質(zhì)量，4～7分視為高質(zhì)量。

采用R語言meta包進(jìn)行meta分析，繪制森林圖和漏斗圖。本研究的觀察指標(biāo)為連續(xù)性變量，采用SWD和95%CI作為統(tǒng)計(jì)量(P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義)。臨床藥物效果研究設(shè)計(jì)時(shí)常采用隨機(jī)分組方式，故治療組和對(duì)照組患者治療前的Hcy水平相當(dāng)，研究者通過比較兩組治療后Hcy水平的差值評(píng)價(jià)藥物療效。因此本研究首先對(duì)兩組治療前Hcy水平進(jìn)行檢驗(yàn)，若兩組治療前水平無明顯差異，即可對(duì)他汀類藥物降Hcy療效進(jìn)行meta分析。如入選研究較多，可對(duì)不同他汀類藥物進(jìn)行亞組meta分析。

1.6 異質(zhì)性檢驗(yàn)

若各研究結(jié)果間不存在異質(zhì)性，則采用固定效應(yīng)模型對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并；若各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行數(shù)據(jù)合并。

當(dāng)納入足夠多的研究時(shí)，則進(jìn)行漏斗圖分析判斷是否存在發(fā)表偏倚，必要時(shí)運(yùn)用Begg’s檢驗(yàn)定量評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚。通過去除低質(zhì)量研究進(jìn)行敏感性分析檢測(cè)。若臨床試驗(yàn)提供的數(shù)據(jù)不能進(jìn)行meta分析時(shí)，則只對(duì)其進(jìn)行描述性分析。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢相關(guān)文獻(xiàn)共404篇(英文210篇，中文194篇)。閱讀后刪除不相關(guān)研究及綜述，保留相關(guān)文獻(xiàn)45篇，發(fā)表時(shí)間從2001年到2013年，進(jìn)一步閱讀全文，排除不符合數(shù)據(jù)提取要求、內(nèi)容重復(fù)和無對(duì)照的研究19篇，最終納入文獻(xiàn)26篇，其中英文文獻(xiàn)3篇，中文文獻(xiàn)23篇。

2.2 納入研究的一般特征和質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的26篇文獻(xiàn)的發(fā)表時(shí)間為2001至2013年，各個(gè)研究的背景時(shí)間具有連續(xù)性。各個(gè)研究都設(shè)置對(duì)照組，并詳細(xì)列出納入排除標(biāo)準(zhǔn)。其中有4篇文獻(xiàn)包括兩個(gè)研究樣本，有1篇包括3個(gè)研究樣本，所以納入meta分析的研究樣本共計(jì)32個(gè)，入選患者2451例，均為小規(guī)模樣本研究。有27個(gè)研究[2-24]是他汀類藥物加常規(guī)治療與常規(guī)治療療效的比較；有3個(gè)研究[25-27]是他汀類藥物加常規(guī)治療療效與安慰劑加常規(guī)治療療效的比較；有2個(gè)研究[15]是在前者基礎(chǔ)上兩組均加用同等量葉酸、維生素B12藥物后的療效比較。納入的研究中，僅有1個(gè)研究[19]修改后Jadad評(píng)分為3分為低質(zhì)量，其他研究(31/32)均屬于高質(zhì)量研究。

2.3 發(fā)表性偏倚

運(yùn)用R語言meta包繪制漏斗圖對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行發(fā)表偏倚分析，結(jié)果顯示散點(diǎn)分布基本對(duì)稱(圖1)；進(jìn)一步運(yùn)用Begg’s檢驗(yàn)定量評(píng)價(jià)發(fā)表偏倚，得P=0.1219>0.05，提示發(fā)表偏倚不明顯。

圖1 納入研究的漏斗圖Fig.1 The funnel plot of included trials

2.4 meta分析結(jié)果

2.4.1 他汀類藥物對(duì)Hcy影響的meta分析結(jié)果 共計(jì)32個(gè)研究[2-27]入選進(jìn)行meta分析。對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)提示存在異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析。經(jīng)計(jì)算，治療組和對(duì)照組的治療前Hcy水平相當(dāng)(Z=-1.8510，P=0.0642>0.05)，見圖2；故比較兩組治療后Hcy水平變化評(píng)價(jià)他汀類藥物降低Hcy療效。結(jié)果顯示： 與對(duì)照組療效相比較，治療組加用他汀類藥物后，Hcy水平下降1.41μmol/L(95%CI為： 1.04～1.78，Z=-7.4448，P<0.001)，提示他汀類藥物具有明顯降Hcy作用，見圖3。

2.4.2 不同他汀類藥物對(duì)Hcy影響的亞組分析結(jié)果 將入選研究數(shù)據(jù)按照他汀類藥物不同分為阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀、氟伐他汀、普伐他汀5個(gè)亞組，應(yīng)用R語言meta包進(jìn)行亞組分析。因氟伐他汀組[24,27]、普伐他汀組[26]納入文章較少，不適合進(jìn)行亞組分析。對(duì)阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀三組的數(shù)據(jù)分別進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)提示存在異質(zhì)性，故均采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行亞組分析。結(jié)果提示： 阿托伐他汀組有13個(gè)研究[2-12]，與對(duì)照組相比較，加用阿托伐他汀治療后Hcy水平下降1.30μmol/L(95%CI為： 0.82～1.78，P<0.001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；辛伐他汀組有10個(gè)研究[12-18]，與對(duì)照組療效相比較，加用辛伐他汀治療后，Hcy水平下降1.86μmol/L(95%CI為： 0.94～2.78，P<0.001)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；瑞舒伐他汀組有6個(gè)研究[19-23,25]，與對(duì)照組療效相比較，加用辛伐他汀治療后，Hcy水平下降1.33μmol/L(95%CI為： 0.41～2.25，P<0.05)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。3個(gè)亞組的效應(yīng)方向一致，并與總效應(yīng)的方向一致，提示本次研究結(jié)果是可靠穩(wěn)定的。

表1 不同亞組對(duì)Hcy水平影響的meta分析

圖2 兩組治療前Hcy水平的meta分析Fig.2 Meta-analysis of plasma Hcy levels between two groups before treatment 注： a、b表示同一文獻(xiàn)中不同亞組

圖3 兩組治療后Hcy水平的meta分析Fig.3 Meta-analysis of plasma Hcy levels between two groups after treatment注： a、b表示同一文獻(xiàn)中不同亞組

3 討 論

在本次檢索的文獻(xiàn)中，樣本規(guī)模最大的為Ridker等[28]的多中心研究，觀察患者5315例(T/C=2705/2610)，其結(jié)果提示治療組加用洛伐他汀20mg治療12個(gè)月后患者Hcy較對(duì)照組的降低 0.2μmol/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，與本次meta分析的結(jié)論是一致的；但因?yàn)樵撗芯繑?shù)據(jù)為百分位數(shù)表示，根據(jù)已有的數(shù)據(jù)無法轉(zhuǎn)化為標(biāo)準(zhǔn)格式納入分析，故不納入此次meta分析。

根據(jù)中美兩國(guó)疾控中心發(fā)布的數(shù)據(jù)，中美之間在心腦血管疾病的流行病學(xué)方面存在著巨大的差異： 美國(guó)心腦血管病發(fā)病率逐年下降，心血管病發(fā)病率明顯高于腦卒中，中國(guó)則剛好相反，以腦卒中為主，且腦卒中發(fā)病的上升幅度明顯大于心血管病。我國(guó)人群血漿Hcy平均水平比美國(guó)人群高出3～5mol/L，僅此一項(xiàng)，就使得我國(guó)腦卒中發(fā)生率高出美國(guó)人群25%以上。研究[29-30]表明： Hcy與不同危險(xiǎn)因素同時(shí)存在時(shí)，呈現(xiàn)不同的交互作用，血漿Hcy升高可明顯增強(qiáng)高血壓心腦血管疾病的危險(xiǎn)性，血管事件風(fēng)險(xiǎn)比正常人高28倍。

薈萃分析顯示，血漿Hcy每增加5μmol/L，缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)性增加33%，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)增加59%；反之，血漿Hcy每降低3μmol/L，缺血性心臟病風(fēng)險(xiǎn)性降低16%，深靜脈血栓風(fēng)險(xiǎn)降低25%，腦卒中風(fēng)險(xiǎn)降低24%[1]。臨床上通常采用聯(lián)合補(bǔ)充葉酸、維生素B6、B12的方法降低血漿Hcy，但是長(zhǎng)期高劑量服用葉酸和維生素B12可能會(huì)刺激炎癥反應(yīng)，可能引起腫瘤發(fā)生的危險(xiǎn)增高[31]。他汀類藥物作為心血管病治療的基礎(chǔ)藥物，在調(diào)節(jié)血脂、穩(wěn)定斑塊方面有著卓越的療效；而在另一方面，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)他汀類藥物治療在早期即可改善內(nèi)皮功能，降低Hcy濃度，此時(shí)組織內(nèi)脂質(zhì)水平尚未改變，提示該作用可能獨(dú)立于降血脂效應(yīng)之外[12]。本研究匯總分析的結(jié)果顯示在臨床中他汀類藥物可有效降低患者Hcy水平，結(jié)合他汀類藥物能有效減少患者心腦血管事件發(fā)生的作用，可能降Hcy效應(yīng)也在其中發(fā)揮了一定的作用。

此次研究結(jié)果表明他汀類藥物的降Hcy效應(yīng)是存在的，對(duì)常用的阿托伐他汀、辛伐他汀、瑞舒伐他汀降Hcy效果進(jìn)行亞組分析，顯示各亞組效應(yīng)與總效應(yīng)的方向一致。未來還需要更多隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步探討不同劑量他汀類藥物和不同種類他汀類藥物對(duì)Hcy的影響和機(jī)制，或者與他汀類藥物與營(yíng)養(yǎng)素的聯(lián)合應(yīng)用的治療效果比較等，這對(duì)于他汀類藥物臨床應(yīng)用方面是一個(gè)很好的補(bǔ)充。

由于可能存在的偏倚，應(yīng)慎重解釋本次研究的結(jié)果。入選的研究由于基礎(chǔ)疾病不同、設(shè)計(jì)不同、采用不同標(biāo)準(zhǔn)等原因?qū)е庐愘|(zhì)性較大，檢索的唯一大規(guī)模研究[35]由于數(shù)據(jù)格式的原因未納入進(jìn)一步分析，僅在討論部分進(jìn)行描述性分析；有一些他汀類藥物治療的研究由于未設(shè)立對(duì)照組而不能納入本次分析，其中包括一些不同劑量、不同種類他汀類藥物間治療效果比較的研究，這也可能對(duì)結(jié)果造成一定的偏倚。

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Effect of statins on plasma homocysteine： a meta-analysis

WANGWen-hui1,FENGTie-nan1,LIXin-ming2,JIANGCheng-hua1

(1. School of Medicine, Tongji University, Shanghai 200092, China; 2. Dept. of Cardiology, Zhoupu Hospital, Pudong New Area, Shanghai 201318, China)

Objective To assess the influence and clinical significance of statins on plasma homocysteine. Methods Randomized controlled trials(RCTs) about the relationship between statins and plasma homocysteine were searched from PubMed, EMBASE, Cochrane Library, Medline, CNKI, SinoMed, VIP and other databases before December 12 2013. The qualified literatures were selected and reviewed by two independent reviewers, then the extracted data from selected literatures were analyzed by using meta package of the R software. Meta-analysis of standard mean difference(SWD) and 95%CIwere used to quantify the mean difference between treatment group and control group. The publication bias was evaluated by funnel plots. Results Thirty two studies involving 2451 patients were included. The results of meta-analyses showed that compared to control group, plasma homocysteine levels in treatment group (using statins) were reduced (SWD=1.41，95%CI： 1.04-1.78); and the curative effect of different statins showed the similar results as the overall effect of statins. Conclusion Statins can effectively reduce the plasma homocysteine levels of patients.

statins; homocysteine; hyperhomocysteinemia; meta-analysis

10.16118/j.1008-0392.2015.01.016

2014-03-21

上海市衛(wèi)生局重點(diǎn)項(xiàng)目(20124022)；上海市浦東新區(qū)衛(wèi)生局人才培養(yǎng)計(jì)劃(PWRl2010-03)；上海市浦東新區(qū)衛(wèi)生局項(xiàng)目(PW2013E-2)

王溫慧(1989—)，女，住院醫(yī)師，碩士.E-mail： 15921539585@139.com

李新明.E-mail： 410841936@qq.com

R 541.4

A

1008-0392(2015)01-0072-06