劉源 明慧

摘要：通過崩解時(shí)限的長短，來確定羧甲基淀粉鈉（CMS-Na）、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（PPVP）、低取代羥丙基纖維素（L-HPC）、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）4種崩解劑促進(jìn)崩解的程度，選擇合適的崩解劑。然后利用正交實(shí)驗(yàn)的方法，確定崩解劑的用量、崩解劑的加入方式，以及粘合劑的用量，達(dá)到優(yōu)化對(duì)乙酰氨基酚處方的目的，并進(jìn)行質(zhì)量檢查，確定分散片是否合格。

關(guān)鍵詞：崩解劑；崩解時(shí)限；正交試驗(yàn)；處方優(yōu)化；片劑檢驗(yàn)

中圖分類號(hào)：TB

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：16723198（2015）13018203

1實(shí)驗(yàn)基本信息簡述

對(duì)乙酰氨基酚，又稱為撲熱息痛，為臨床廣泛的解熱鎮(zhèn)痛藥，分子式為C8H9NO2，通常為白色結(jié)晶性粉末，有解熱鎮(zhèn)痛作用，用于感冒發(fā)燒、關(guān)節(jié)痛、神經(jīng)痛、偏頭痛、癌痛及手術(shù)后止痛等。它由對(duì)硝基酚鈉經(jīng)還原成對(duì)氨基酚，再酰化制得。

崩解劑是指能使片劑在胃腸液中迅速裂碎成細(xì)小顆粒的物質(zhì)，從而使功能成分迅速溶解吸收，發(fā)揮作用。這類物質(zhì)大都具有良好的吸水性和膨脹性，從而實(shí)現(xiàn)片劑的崩解。除了緩控釋片以及某些特殊用途的片劑以外，一般的片劑中都應(yīng)加有崩解劑。崩解劑的作用是消除因粘合劑或者高度壓縮而產(chǎn)生的結(jié)合力，從而使片劑在水中瓦解。選擇合適的崩解劑可以增加片劑的崩解速度，從而增加片劑的吸收速度。

正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)（Orthogonal experimental design）是研究多因素多水平的又一種設(shè)計(jì)方法，它是根據(jù)正交性從全面試驗(yàn)中挑選出部分有代表性的點(diǎn)進(jìn)行試驗(yàn)，這些有代表性的點(diǎn)具備了“均勻分散，齊整可比”的特點(diǎn)，正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)是分析因式設(shè)計(jì)的主要方法，是一種高效率、快速、經(jīng)濟(jì)的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)方法。例如本次實(shí)驗(yàn)，是研究三因素三水平的實(shí)驗(yàn)，按照一一對(duì)應(yīng)的方法，需要探究27種設(shè)計(jì)方法但是按照正交試驗(yàn)去設(shè)計(jì)L9（3^4）它表示需作9次實(shí)驗(yàn)，最多可觀察4個(gè)因素，每個(gè)因素均為3水平。只需要進(jìn)行9組實(shí)驗(yàn)，可以大大減少實(shí)驗(yàn)數(shù)量。

2實(shí)驗(yàn)?zāi)康?/p>

至今為止，《中國藥典》（2010版）尚未收載對(duì)乙酰氨基酚分散片，所以本實(shí)驗(yàn)?zāi)康氖谴_定羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉4種常用崩解劑在對(duì)乙酰氨基酚處方中的優(yōu)劣，確定處方中最優(yōu)的崩解劑。進(jìn)行正交實(shí)驗(yàn)，確定崩解劑的使用量以及粘合劑的使用量和崩解劑的加入方式，進(jìn)行處方優(yōu)化，采用適當(dāng)?shù)墓に囍苽?，并進(jìn)行硬度、溶出度、碎脆度等質(zhì)量檢查。

3實(shí)驗(yàn)儀器與設(shè)備

3.1實(shí)驗(yàn)儀器

JY-3002電子天平：福州華志科學(xué)儀器有限公司；

HC-TP-11-1（J）架盤天平：北京天平廠；

UV-2000紫外分光光度儀：尤尼柯儀器有限公司；

FT-2000A脆碎度檢查儀：天津大學(xué)無線電廠；

RZQ-A 智能藥物溶出儀：天津大學(xué)精密儀器廠；

ZP17E 旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)：上海天和制藥機(jī)械有限公司；

YD-200A 片劑硬度測試儀：上海銘翔藥檢儀器有限公司；

GZX-DH-50X55-S電熱恒溫干燥箱：上海躍進(jìn)醫(yī)療器械廠；

ZB-1B型智能崩解儀：天津大學(xué)精密儀器廠。

3.2實(shí)驗(yàn)試劑

對(duì)乙酰氨基酚原料藥、羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、微晶纖維素、硬脂酸鎂。

4崩解劑的選擇方法與實(shí)驗(yàn)結(jié)果

4.1對(duì)乙酰氨基酚處方設(shè)計(jì)

表1對(duì)乙酰氨基酚片處方

成分量值作用

對(duì)乙酰氨基酚5.0g主藥

崩解劑（3%）4.68g

15%PVP（含硫脲）10.5ml粘合劑（硫脲為抗氧劑）

微晶纖維素 15.02g填充劑

硬脂酸鎂0.22g潤滑劑

4.2處方制備工藝

將對(duì)乙酰氨基酚、微晶纖維素、崩解劑均勻混合，然后加入15%PVP（含硫脲），混合均勻制成軟材（握之成團(tuán)，觸之即散），然后過18目尼龍篩進(jìn)行制濕粒過程。后在55°C烘箱中進(jìn)行烘干（30分鐘），然后過篩進(jìn)行整粒，將顆粒與硬脂酸鎂用等量遞加法混合均勻，壓片。（理論每片質(zhì)量0.45g，每片含主藥0.10g）。測得平均片重0.46g，5片的硬度均在40-60N的范圍之內(nèi)。制成的片劑符合規(guī)定。

4.3崩解劑的篩選結(jié)果

4種不同崩解劑的處方壓片后，每種類型測定3次崩解時(shí)限，取平均值，在符合《中國藥典》2010版規(guī)定的前提下，崩解時(shí)間短的處方崩解劑選擇越優(yōu)。

表24種分散片的崩解時(shí)限

崩解劑種類CMC-NaL-HPCCMS-NaPPVP

崩解時(shí)限22s40s31s16s

4種分散片的崩解時(shí)限均小于3分鐘，符合要求。依據(jù)表2顯示，最佳崩解劑應(yīng)為交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（PPVP）。

4.4分散片處方篩選

選取可能影響分散片質(zhì)量的組成及工藝因素，采用正交實(shí)驗(yàn)的方法，設(shè)計(jì)一個(gè)三因素三水平的正交實(shí)驗(yàn)。篩選對(duì)乙酰氨基酚分散片的最佳處方工藝。

表3正交實(shí)驗(yàn)的因素水平表

水平因素

PPVP（A）PVP（B）崩解劑的加入方式（C）

11%6%（9ml）內(nèi)加法

23%7%（10.5ml）外加法

35%8%（12ml）內(nèi)外加法（內(nèi)75%）

表4正交實(shí)驗(yàn)安排表

實(shí)驗(yàn)編號(hào)PPVP用量PVP用量崩解劑加入方式

1A1B1C1

2A2B2C2

3A3B3C3

4A4B4C4

5A5B5C5

6A6B6C6

7A7B7C7

8A8B8C8

9A9B9C9

根據(jù)4.2方法進(jìn)行制片，測得片劑合格后（內(nèi)外加法最后25%的崩解劑先與硬脂酸鎂均勻混合，再與干燥顆粒用等量遞加法均勻混合即可），在利用智能崩解儀來測定三種方法的崩解時(shí)限，每種方法測定三次，后取平均值，記錄，比較。

測定溶出時(shí)限見表5。

表5崩解時(shí)限值一

實(shí)驗(yàn)編號(hào)123456789

崩解時(shí)限（s）444989322715201418

A組：K1=（S1+S2+S3）/3=60.67，K2=（S4+S5+S6）/3=24.67，K3=（S7+S8+S9）=17.33。

B組：K1=（S1+S4+S7）/3=32，K2=（S2+S5+S8）=30，K3=（S3+S6+S9）40.67。

C組：K1=（S1+S6+S8）/3=24.33，K2=（S2+S4+S9）=33，K3=（S3+S5+S7）=45.33。

綜上所得，最佳處方為（A3，B2，C1）。

5最佳處方及成品質(zhì)量檢查

5.1實(shí)驗(yàn)后最佳處方

表6對(duì)乙酰氨基酚片處方

成分量值作用

對(duì)乙酰氨基酚5.0g主藥

PPVP（5%）1.125g崩解劑

15%PVP（含硫脲）10.5ml粘合劑（硫脲為抗氧劑）

微晶纖維素15.02g填充劑

硬脂酸鎂0.22g潤滑劑

制成50片采用內(nèi)加法

5.2片劑制備過程

按處方量取對(duì)乙酰氨基酚、PPVP（5%）、微晶纖維素均勻混合，按照少量多次的原則，向其中加入15%PVP（含硫脲）制軟材。要求制得軟材握之成團(tuán)，觸之即散。然后過18目尼龍篩，制濕顆粒。然后放入55°C烘箱中30分鐘進(jìn)行干燥，干燥后顆粒再次過篩進(jìn)行整粒。然后用等量遞加的方法將顆粒與硬脂酸鎂混合均勻，壓片。

5.3對(duì)乙酰氨基酚分散片的質(zhì)量檢查

5.3.1外觀檢查

片劑表面完整光潔，色澤均勻，邊緣整齊，符合《中國藥典》2010版標(biāo)準(zhǔn)。

5.3.2片重差異檢查

按中國藥典2010版規(guī)定，片重差異的限度規(guī)定如下：平均重量0.30g以下的重量差異限度為±7.5%，0.30g或0.30g以上的為±5%。超出重量差異限度的不得多于2片，并不得有一片超出限量2倍。

測定方法 取供試品20片，精密稱量總重量為879g，平均重量為0.44g。

表7片劑的重量和片重差異

片劑編號(hào)12345678910

片重0.450.450.430.430.460.460.450.440.450.45

重量差異（%）2.32.3-2.3-2.34.64.6-2.302.32.3

片劑編號(hào)11121314151617181920

片重0.430.440.450.440.440.440.440.440.450.44

重量差異（%）-2.302.3000002.30

由以上結(jié)果可知，隨機(jī)選擇的20片對(duì)乙酰氨基酚分散片的重量差異均在±5%以下，因此對(duì)乙酰氨基酚片的片重差異符合《中國藥典》2010版標(biāo)準(zhǔn)。

5.3.3硬度檢查

隨機(jī)選擇5片，用硬度儀測量硬度，如表8所示，5片硬度均在40-60N之間，硬度符合標(biāo)準(zhǔn)。

表8硬度記錄

片劑編號(hào)12345

片劑硬度（N）5760454052

5.3.4碎脆度檢查

按《中國藥典》2010版要求，取片劑15片，放于金屬篩網(wǎng)上，用吹風(fēng)機(jī)吹去粉末，精密稱量重量為6.59g，放入碎脆度檢查儀并設(shè)定為每分25轉(zhuǎn)，4分鐘。完成后，吹去粉末，稱得重量為6.58g。則

減失重量（%）=（6.59-6.58）/6.59=0.15%015%<1%

并且沒有檢出斷裂、龜裂及粉碎的片，證明碎脆度檢查符合《中國藥典》2010版標(biāo)準(zhǔn)。

5.3.5溶出度檢查實(shí)驗(yàn)

取對(duì)乙酰氨基酚分散片6片，放入溶出儀中，以稀鹽酸加水至1000ml模擬胃中環(huán)境，為溶出介質(zhì)，設(shè)定轉(zhuǎn)速50轉(zhuǎn)每分，模擬胃蠕動(dòng)，經(jīng)30分鐘，取溶液10ml，立即經(jīng)微孔濾膜濾過，取續(xù)濾液，加氫氧化鈉進(jìn)行稀釋，成每毫升含對(duì)乙酰氨基酚約為8微克，采用紫外-可見分光光度法，在257nm處波長測定吸光度（按C8H9NO2的吸收系數(shù)為715計(jì)算藥物溶出量）。

表9分散片在257nm處的吸光度及計(jì)算的溶出量

片劑編號(hào)123456

吸光度（A）0.5740.5620.5770.5820.5750.564

W片劑質(zhì)量（g）0.450.440.440.460.450.45

溶出度（%）100.3%98.2%100.8%101.7%100.5%98.6%

溶出量=[（A/W）/（A*/W平均）]×100% 平均溶出度=102.2%，測定溶出度符合中國藥典（2010版）二部標(biāo)準(zhǔn)。

5.3.6崩解時(shí)限的檢查

每一組選6片分散片放入智能崩解儀，測定崩解時(shí)限，測量三組分散片，求得崩解時(shí)限的平均值。

表10崩解時(shí)限值二

實(shí)驗(yàn)編號(hào)123平均

崩解時(shí)限（s）17142017

3次測量崩解時(shí)限均小于3分鐘，符合《中國藥典》2010版標(biāo)準(zhǔn)。

6實(shí)驗(yàn)結(jié)論

通過崩解劑單因素選擇，確定交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮（PPVP）為最佳崩解劑。通過崩解劑含量，粘合劑含量，崩解劑加入方式三因素三水平正交試驗(yàn)的驗(yàn)證，確定PPVP用量5%、PVP（含硫脲）用量8%、崩解劑內(nèi)加法加入為最佳處方并且制成片劑符合中國藥典（2010版）規(guī)定。

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