李霞，王君，王越，郭彥，王曉彩

(1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第四醫(yī)院 婦產(chǎn)科，遼寧 沈陽 110032；2.沈陽市婦嬰醫(yī)院 婦產(chǎn)科，遼寧 沈陽 110032)

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米索前列醇的序貫療法對藥流患者血清凋亡因子及遠期療效的影響研究

李霞1，王君1，王越1，郭彥1，王曉彩2

(1.遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第四醫(yī)院 婦產(chǎn)科，遼寧 沈陽 110032；2.沈陽市婦嬰醫(yī)院 婦產(chǎn)科，遼寧 沈陽 110032)

目的 探討米索前列醇的序貫使用對早孕患者血清凋亡因子及遠期療效的影響研究。方法 選取遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第四醫(yī)院計劃生育門診就診要求終止妊娠的早孕婦女80例，隨機數(shù)字表達法分為2組，對照組40例，口服米非司酮25 mg后，予以常規(guī)米索前列醇600 μg，1天4次口服；實驗組40例，米索前列醇行序貫給藥方式。觀察用藥7 d后藥流效果，檢測患者藥流前后血清中survivin、caspase-3及性激素水平變化。隨訪2年，統(tǒng)計用藥后婦科炎癥、痛經(jīng)、不孕等副反應(yīng)的發(fā)生率。結(jié)果 與對照組比較，實驗組完全流產(chǎn)率較高(P<0.05)；經(jīng)2年隨訪，實驗組患者藥流后藥物副反應(yīng)發(fā)生率低于對照組(P<0.05)；服藥7 d后，與對照組比較，實驗組人絨毛膜促性腺激素、孕酮及雌三醇的含量較低(P<0.05)；服藥7 d后，血清survivin水平降低，caspase-3水平升高，與對照組相比，實驗組患者血清中survivin水平較低，caspase-3水平較高(P<0.05)。結(jié)論 米索前列醇的序貫使用能夠提高藥流人流的成功率，降低人流術(shù)的并發(fā)癥，可能其與抑制survivin表達，上調(diào)caspase-3水平有關(guān)。

米索前列醇；早孕；survivin；caspase-3

隨著西方文化的傳入，婚前懷孕率明顯升高，人流率逐年上升。人流術(shù)有嚴格的時間限制，懷孕時間超過14周時行人流術(shù)容易危及母體生命[1]。目前臨床上常見的人流方式為負壓吸引術(shù)和鉗刮術(shù)等，但會給患者的子宮內(nèi)膜和子宮的生理功能帶來嚴重損害，輕者影響日后懷孕，重者導(dǎo)致以后無法繼續(xù)懷孕[2]。研究發(fā)現(xiàn)[3]，藥物流產(chǎn)能夠減少患者子宮內(nèi)膜的損害，避免人流術(shù)后無法繼續(xù)懷孕的悲劇發(fā)生。米索前列醇是一種臨床抗早孕藥物[4]，但是單獨服用本藥會帶來月經(jīng)過多或陰道出血等不良反應(yīng)，臨床發(fā)現(xiàn)序貫使用本藥在抗早孕方面有較好的療效。通過觀察早孕患者血清中survivin、caspase-3水平變化，用藥后副反應(yīng)及臨床療效，探究米索前列醇的序貫使用抗早孕作用機制及治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2010年1月～2012年12月，收入遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬第四醫(yī)院診斷為早孕患者80例。通過隨機數(shù)字表方法將研究樣本平均分為實驗組和對照組。實驗組40例，年齡19～28歲，平均年齡(24.6±3.1)歲，其中妊娠40～49 d 24例，妊娠50～63 d者為16例；對照組40例，年齡18～28歲，平均年齡(23.9±3.4)歲，妊娠40～49 d 22例，妊娠50～63 d 18例。2組患者的年齡、文化程度、家庭背景等一般資料無統(tǒng)計學(xué)差異，具有可比性。

1.2 診斷標準 根據(jù)妊娠臨床治療指南確定早孕診斷標準[5]：①育齡有性生活的健康婦女，既往月經(jīng)規(guī)則，月經(jīng)延長10 d以上者；②停經(jīng)6周左右出現(xiàn)畏寒、頭暈、流涎、乏力、嗜睡、食欲缺乏、喜食酸物、厭惡油膩、惡心、晨起嘔吐等；③尿頻；④乳房脹痛，乳頭增大，乳暈著色加深，乳暈周圍出現(xiàn)蒙氏結(jié)節(jié)；⑤婦科檢查可捫及與孕齡相符大小的子宮；⑥妊娠試驗陽性；⑦超聲可見妊娠囊。

1.3 納入標準 符合早孕的診斷標準；患者年齡在18～28歲，并能自主者；自愿要求終止妊娠；患者以及家屬對本研究具體情況了解知情并自愿參與和簽署知情同意書；本研究已獲得本醫(yī)院的倫理學(xué)相關(guān)機構(gòu)批準授權(quán)。

1.4 排除標準

① 精神、神志異常不能配合者；②患有嚴重心、肝、腎、肺、腦疾病者；③患有肺癌、肝癌、腎癌、腦癌等惡性腫瘤者；④患有艾滋病、梅毒、病毒性肝炎、結(jié)核等傳染病者；⑤患有再障、白血病等血液性疾病者；⑥近3個月服用性激素抑制藥物的患者。

1.5 治療方法 對照組患者入院后口服米非司酮(浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H10950347)25 mg，40～48 h后，1天4次口服米索前列醇(湖北葛店人福藥業(yè)有限責(zé)任公司，國藥準字H20073696)0.6 mg，陰道沖洗后陰道后穹窿放置米索前列醇600 μg；實驗組患者入院后陰道沖洗，行序貫給藥方式，前2天每3 h口服米索前列醇片0.200 mg，2～4 d每3 h給予米索前列醇片600 μg，第5天于陰道后穹窿放置米索前列醇600 μg；所有患者在治療過程中有出血或者不完全流產(chǎn)時均及時進行處理。在用藥后1周后進行隨診，確定藥流效果。必要時超聲檢測并測定血β-hCG含量。

1.6 觀察指標及檢測方法

1.6.1 Survivin、caspase-3水平測定：患者在治療前后晨起空腹抽取肘靜脈血4 mL加入含EDTA-K2 抗凝劑的真空管中混勻，靜置，離心后，采用酶聯(lián)免疫吸附法血清survivin、caspase-3水平變化，檢測人絨毛膜促性腺激素(HCG)、孕酮(P)、雌三醇(E3)的含量，試劑盒由武漢優(yōu)爾生科技股份有限公司提供，并且嚴格按照說明書操作。

1.6.2 藥流過程指標觀測：觀察用藥后觀察藥流效果，及藥流過程中的出血情況，隨訪2年，統(tǒng)計用藥后婦科炎癥、痛經(jīng)、不孕等副反應(yīng)的發(fā)生率。

1.7 療效判定標準 完全流產(chǎn):妊娠囊完全排出宮頸口，并且出血逐漸停止，不需要行清宮術(shù)；不完全流產(chǎn):妊娠囊不完全排出宮頸口，超聲下可見殘留妊娠物，且出血不止，需要再次行清宮術(shù)治療；藥流失敗:用藥3 d后妊娠囊仍未排出，行超聲示妊娠囊仍在，需要行清宮術(shù)進行徹底流產(chǎn)。

2 結(jié)果

2.1 2組患者藥流效果比較 實驗組完全流產(chǎn)率(95%)明顯高于對照組完全流產(chǎn)率(37.5%)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=29.574，P<0.01)，見表1。

表1 2組患者藥流效果比較情況Tab.1 Comparison of effect of medical abortion

#P<0.01，與對照組比較， compared with control group

2.2 血清中激素水平比較 治療前2組患血清中人絨毛膜促性腺激素、孕酮及雌三醇含量無統(tǒng)計學(xué)差異(P<0.05)，經(jīng)治療2組患者人絨毛膜促性腺激素、孕酮及雌三醇含量降低(P<0.05)，與對照組相比，藥流后7 d實驗組人絨毛膜促性腺激素、孕酮及雌三醇含量較低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 藥流前后血清中激素水平比較情況±s)Tab.2 Comparison of hormone level before and after medical ±s)

#P<0.05，##P<0.01，與對照組比較，compared with control group；*P<0.05，與流產(chǎn)前比較，compared with before medical abortion

2.3 2組患者藥流前后血清中survivin、caspase-3水平比較 治療前2組患者血清survivin、caspase-3水平比較無統(tǒng)計學(xué)差異，藥流后7 d血清survivin降低，caspase-3升高(P<0.05)，與對照組比較，藥物流產(chǎn)7 d后實驗組患者survivin水平較高，caspase-3水平較低(P<0.05)，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 藥流前后血清survivin、caspase-3水平比較Tab.3 Comparison of survivin and caspase-3 before and after medical ±s)

#P<0.05，與對照組比較，compared with control group；*P<0.05，與流產(chǎn)前比較，compared with before medical abortion

2.4 藥流后副反應(yīng)發(fā)生率比較 與對照組比較，實驗組藥流遠期副反應(yīng)發(fā)生率較低，見表4。

表4 藥流后遠期副反應(yīng)發(fā)生率比較[n(%)]Tab.4 Comparison of long-term incidence of side effects after medical abortion[n(%)]

3 討論

隨著社會發(fā)展，伴隨青少年青春期的提前到來，加上對外開放的大環(huán)境，人們思想觀念發(fā)生改變，婚前性行為的上升，未婚先孕嚴重威脅未婚女性的身心健康。米索前列醇能夠擴張宮頸，并使宮頸變軟，是一種非機械性、安全有效的擴張宮頸方法，在宮頸軟化、擴張、消失時才能完全娩出胚胎，若宮頸擴張不理想，很容易導(dǎo)致產(chǎn)后大出血影響患者生命[6]。在過去沒有出現(xiàn)藥物流產(chǎn)時，臨床上對早孕需要終止妊娠常常感到束手無策。

本實驗結(jié)果得出，經(jīng)序貫治療后，藥物流產(chǎn)成功率、遠期并發(fā)癥情況，激素水平及survivin，caspase-3水平明顯優(yōu)于對照組，提示序貫使用米索前列醇對藥物流產(chǎn)具有較好的臨床意義。序貫療法是現(xiàn)在一種新的藥物服用方法，在多種疾病中應(yīng)用廣泛，如慢性胃炎、肺炎等[7]。米索前列醇的半衰期短，口服用藥3 h后，藥物基本代謝消失，序貫聯(lián)合陰道后穹窿給藥方式不僅保證了血藥濃度，而且避免了藥物濃度出現(xiàn)峰谷現(xiàn)象[8]。陰道放置米索前列醇避免了首關(guān)效應(yīng)，生物利用度較高，且用藥量及副作用明顯減少。后穹隆放置米索前列醇適用一些有嚴重胃腸道反應(yīng)的孕婦，因其吸收慢，避免多次給藥產(chǎn)生的峰谷現(xiàn)象，能保持穩(wěn)定的血藥濃度，作用時間長[9]。米索前列醇能夠影響胎囊絨毛細胞生存內(nèi)環(huán)境，從而分泌產(chǎn)生凋亡刺激信號，激活凋亡蛋白caspase-3的形成，胚胎增殖和凋亡系統(tǒng)發(fā)生失衡，使妊娠囊著床和發(fā)育失敗而終止妊娠[10]。米索前列醇序貫?zāi)軌虼龠M前列醇素合成，刺激宮頸纖維細胞，使彈性蛋白醇和膠元醇能夠分解軟化宮頸膠原組織，并促進裂解宮頸膠元，從而加強擴張宮頸，完全娩出胚胎，從而導(dǎo)致胎盤剝離，防止孕囊不完全脫落，減少出血，增加妊娠囊排除率，提升完全流產(chǎn)效果，減少用藥副反應(yīng)的發(fā)生率，最大程度地保護了患者的子宮生理功能[11]。

細胞程序性死亡與細胞生理性調(diào)節(jié)和病理的關(guān)系密切，為了達到機體的一種穩(wěn)態(tài)，在胚胎發(fā)育階段，其發(fā)育的組織和器官并不經(jīng)過細胞程序性死亡的影響，從而使孕卵能夠正常著床，并且發(fā)育成胚胎。細胞凋亡在接受凋亡信號后，凋亡調(diào)控因子相互作用，活化蛋白水解酶，從而連續(xù)反應(yīng)發(fā)生細胞凋亡[12]。若在孕卵著床時，機體凋亡因子高水平表達，而抑制凋亡因子卻低水平表達時，會使孕卵進入一系列的凋亡反應(yīng)過程中，導(dǎo)致孕卵著床不利，發(fā)育異常而出現(xiàn)流產(chǎn)[13]。Survivin為凋亡抑制蛋白家族的成員，能夠調(diào)節(jié)細胞有絲分裂并抑制細胞凋亡，在胚胎和發(fā)育的胚胎組織中出現(xiàn)強表達，但在成年人組織中幾乎無表達，survivin能夠抑制凋亡因子caspase-3活性的表達，抑制細胞凋亡，促進細胞有絲分裂。若survivin表達下降，不能抑制凋亡因子caspase-3的表達，導(dǎo)致絨毛、蛻膜細胞的增殖、分化，細胞大量死亡，從而終止早期妊娠[14]。Caspase-3是細胞凋亡的主要誘導(dǎo)者和效應(yīng)者，能夠阻礙細胞有絲分裂、增殖和分化，誘導(dǎo)細胞調(diào)亡，影響孕卵著床和發(fā)育，survivin和caspase-3在正常成人中處于動態(tài)平衡狀態(tài)，在早孕患者中survivin的表達一般高于caspase-3表達。

綜上所述，米索前列醇序貫使用能夠使早孕患者上調(diào)凋亡因子caspase-3水平，降低凋亡抑制蛋白survivin的表達，導(dǎo)致細胞增殖/凋亡失衡，導(dǎo)致胎盤剝離，增加妊娠囊排除率，對臨床具有較好的指導(dǎo)意義。

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(編校：譚玲)

Study on effect of serum apoptosis factor and long-term effect on medical abortion patients by sequential misoprostol

LI Xia1, WANG Jun1, WANG Yue1, GUO Yan1, WANG Xiao-cai2

(1.Department of Gynaecology, The Fourth Affiliated Hospital of Liaoning University of Traditional Chinese Medicine, Shenyang 110032, China; 2.Department of Gynaecology, Shenyang Maternity and Infant Hospital, Shenyang 110032, China)

ObjectiveTo investigate effect of serum apoptosis factor and long-term effect on medical abortion patients by sequential misoprostol.Methods80 cases of early pregnancy patients who required termination pregnancy, were selected and randomly divided into 2 groups.40 cases in control group were treated with mifepristone 25mg oral, misoprostol 600 μg, 4 times a day.40 cases in experiment group were treated with sequential use of misoprostol.Effect of medical abortion, survivin and caspase-3 were compared after 7d treatment.Gynecological inflammation, dysmenorrhea and infertility were compared for 2 years.ResultsCompared with control group, complete abortion rate of the experiment group was higher (P<0.05).The incidence of adverse drug reactions of the experiment group was lower than control group (P<0.05) after 2 years follow.up.Compared with the control group, HCG,E3 and P of experimental group were lower (P<0.05).After 7 days of medication,survivin decreased,caspase-3 increased,compared with control group, survivin of the experiment group was lower, caspase-3 was higher (P< 0.05).ConclusionMisoprostol sequential can improve the success rate of medical abortion abortion, reduce the complications of abortion, presumably with the inhibition of survivin expression, is associated up regulation of caspase-3 levels.

misoprostol; early pregnancy; survivin; caspase-3

李霞，女，本科，副主任醫(yī)師，研究方向：婦科，E-mail：liaoninglxia@163.com。

R169.42

A

1005-1678(2015)05-0112-03