楊軼 趙紀春 嚴律南 馬玉奎 黃斌 袁丁 李波 文天夫楊家印 王文濤 徐明清 魏永剛

肝移植已經(jīng)被作為治療終末期肝病的有效治療手段［1］。肝動脈血栓形成(hepatic artery thrombosis，HAT)是肝移植術(shù)后最主要和嚴重的血管并發(fā)癥，顯著影響移植物的存活和受者的預后［2-3］。HAT 根據(jù)其在肝移植術(shù)后的發(fā)生時間可分為早期HAT(發(fā)生于術(shù)后30 d 或4 周以內(nèi))和晚期HAT，早期HAT的發(fā)生率為4.4%，病死率為33.3%，成人受者病死率高于兒童(34.3%和25%，P ＜0.03)［3］。早期有學者認為再移植是治療HAT 的首要措施［4］，但受供肝來源短缺的限制［3］。外科手術(shù)再血管化通常被作為暫時緩解移植肝缺血或推遲再移植的手段［5］。近期眾多研究發(fā)現(xiàn)，對于早期診斷或未發(fā)生爆發(fā)性肝壞死、肝功能衰竭或膿毒血癥等嚴重危急生命的并發(fā)癥的HAT 患者，急診再血管化取得了良好效果［3，5-7］。然而Bekker 等［3］報道有30.3%通過再血管化治療的HAT 患者，最終仍需接受再移植。因此，急診再血管化治療肝移植術(shù)后HAT 的有效性還需進一步的研究。本研究總結(jié)了四川大學華西醫(yī)院肝移植中心肝移植術(shù)后發(fā)生HAT 的情況，不同治療方式以及隨訪情況，并對其預后進行分析，旨在進一步研究急診再血管化治療肝移植術(shù)后HAT 的有效性。

1 資料與方法

1999 年2 月至2013 年12 月，本中心共完成925 例成人同種異體原位肝移植。其中，男性782 例(84.5%)，女性143 例(15. 5%);平均年齡(45 ±10)歲。按照前文提到的HAT 判定及分類標準，共出現(xiàn)24 例(2. 6%)HAT，其中早期HAT 17 例(1.8%)，晚期HAT 7 例(0.8%)。13 例(76.5%)早期HAT 患者經(jīng)DUS 全數(shù)字超聲系統(tǒng)診斷或懷疑，動脈造影或術(shù)中探查證實，立即予急診再血管化;1 例(5.9%)于確診HAT 后10 d 行再移植;3 例(17.6%)行介入溶栓或保守治療。7 例晚期HAT患者中3 例(42.9%)行再移植;4 例(57.1%)因臨床癥狀較輕予以保肝對癥治療，未行外科干預及介入治療。

所有HAT 患者臨床及隨訪資料由中國肝移植注冊數(shù)據(jù)庫和患者原始病歷獲得，研究隨訪時間截至2013 年12 月31 日。

1.1 肝移植手術(shù)方式

供者類型為心臟死亡器官捐獻供者及活體供者，供者評估及篩選按照常規(guī)進行。肝移植手術(shù)過程按本中心常規(guī)進行。肝動脈吻合采取個體化重建方案，選擇直徑相近的供、受者動脈進行吻合。對于受者肝總動脈閉塞、內(nèi)膜夾層、動脈變異或供者動脈過短不適合直接端端吻合時，采用自體大隱靜脈或冷凍保存的尸體髂動脈間置搭橋或采用上述血管搭橋行腎下腹主動脈受者肝動脈吻合。吻合在3.5 倍手術(shù)放大鏡下完成，多數(shù)采用7-0/8-0 prolene 線后壁縫合第1 針的連續(xù)縫合方式。

1.2 HAT 預防及監(jiān)測

吻合完成并開放動脈血流后，予以靜脈滴注前列地爾20 μg。術(shù)后在確定無活動性出血且密切監(jiān)測凝血功能的情況下，予以低分子肝素鈣注射液(速碧林?)0.4 mL 皮下注射，每12 小時1 次。

肝動脈吻合完成后予以術(shù)中超聲檢查，判斷吻合口血流情況;肝移植術(shù)后第1 周每12 小時行床旁DUS 檢查，第2 周每天行床旁DUS 檢查監(jiān)測肝動脈血流是否通暢。出院后1 ～6 個月根據(jù)患者具體情況定期隨訪復查DUS，了解肝動脈血流情況。

1.3 HAT 處理方式

一經(jīng)DUS 檢查發(fā)現(xiàn)或懷疑HAT，馬上進行動脈造影確診。確診HAT 后，在患者無嚴重出血傾向的前提下，放置溶栓導管于肝動脈血栓近端，予以持續(xù)性灌注尿激酶50 萬U(用生理鹽水稀釋到50 mL)溶栓，6 h 后復查動脈造影。若肝動脈血流恢復則繼續(xù)行抗凝治療;若肝動脈血流未恢復，則根據(jù)患者情況盡快進行剖腹探查，行肝動脈再血管化，主要包括肝動脈血栓切除、血管成形和肝動脈再重建3 個過程。具體為:(1)拆除原肝動脈吻合口，采用3 F Fogarty 取栓導管取出動脈內(nèi)血栓，觀察供者端肝動脈返流血的情況，若無明顯返流血，則向供者端肝動脈內(nèi)直接推注尿激酶25 萬U(生理鹽水稀釋到20 mL)，并用無損傷血管阻斷鉗夾閉供者端肝動脈10 min;(2)供者端肝動脈回血良好后，觀察供、受者端肝動脈內(nèi)膜情況，予以5%肝素生理鹽水沖洗管腔并適當修整、成形;(3)若血管長度不夠，可行自體大隱靜脈間置搭橋;如受者動脈因夾層、外膜下血腫或閉塞難以重建時，采用自體大隱靜脈或冷凍保存尸體髂動脈間置搭橋行受者腎下腹主動脈－供者肝動脈吻合，再次重建肝動脈血流。

本研究中圍手術(shù)期急診再血管化治療HAT 成功的定義為:圍手術(shù)期無肝動脈血栓復發(fā);無HAT所致的移植物功能衰竭、肝膿腫、膿毒血癥;無HAT導致的再移植;無HAT 導致的患者死亡。治療失敗的定義為:圍手術(shù)期肝動脈血栓復發(fā);發(fā)生HAT 所致移植物功能衰竭、肝膿腫、膿毒血癥;HAT 導致再移植;HAT 導致患者死亡。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0 統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)處理。計量資料用均數(shù)±標準差)或中位數(shù)表示，組間比較采用Student t 檢驗或Mann-Whitney U 檢驗。計數(shù)資料用百分比表示，組間比較采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法。采用Kaplan-Meier 法計算肝移植術(shù)后發(fā)生HAT 患者再血管化治療后的生存率。P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

17 例早期HAT 患者診斷為HAT 的中位時間為肝移植術(shù)后3 d(1 ～20 d)，其中13 例行急診再血管化治療的HAT 患者，在明確診斷后立即行急診肝動脈血栓切除+受者腎下腹主動脈供者肝動脈自體大隱靜脈間置搭橋術(shù);圍手術(shù)期9 例(69.2%)患者再血管化成功，肝動脈血流恢復，痊愈出院;4 例(30.8%)患者再血管化治療失敗。未進行外科干預治療的3 例早期HAT 患者均發(fā)生院內(nèi)死亡，其中2 例(66.7%)僅行保守治療，分別于肝移植術(shù)后3 d和28 d 死于多器官功能障礙綜合征(multiple organ dysfunction syndrome，MODS);1 例(33.3%)行介入導管溶栓治療后，肝動脈血流恢復，但于肝移植術(shù)后36 d 死于急性排斥反應(yīng)所致的MODS。1 例行再移植治療的早期HAT 患者存活至今。13 例行急診再血管化的患者及移植物1 年生存率為61.5%。

9 例圍手術(shù)期行急診再血管化治療成功的早期HAT 患者資料見表1。隨訪至2013 年12 月31 日，患者與移植物1、3、5 年生存率分別為88. 9%、77.8%和62.2%。3 例患者死亡，死亡前均未出現(xiàn)因HAT 所致的肝膿腫、移植物功能不全或膽道并發(fā)癥;1 例惡性肝病患者于肝移植術(shù)后5 個月因腫瘤復發(fā)死亡;1 例于肝移植術(shù)后26 個月死于心血管意外;1 例于肝移植術(shù)后14 個月出現(xiàn)慢性排斥反應(yīng)致移植物失功，家屬放棄治療后死亡。其余6 例至今存活，未出現(xiàn)明顯的HAT 相關(guān)并發(fā)癥及移植物失功。

4 例血管化失敗的早期HAT 患者中，1 例在肝移植術(shù)后第7 天發(fā)生HAT，再血管化術(shù)后多發(fā)肝膿腫，移植物功能衰竭，行再移植術(shù)后第1 天死于彌漫性血管內(nèi)凝血和MODS;1 例在肝移植術(shù)后第12 天發(fā)生HAT，再血管化后出現(xiàn)移植物功能衰竭，于肝移植術(shù)后第18 天死于MODS;1 例再血管化后2 個月復發(fā)HAT，導致肝膿腫及移植物功能不全，家屬放棄治療后死亡;1 例患者肝移植術(shù)后移植物功能不全，且在術(shù)后第3 天出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)，術(shù)后第12 天發(fā)生HAT，于再血管化后11 d 死于MODS。

13 例行急診再血管化治療的早期HAT 患者，治療成功的患者肝移植術(shù)后到確診HAT 的中位時間早于治療失敗患者，差異有統(tǒng)計學意義(3 d 和9.5 d，P=0.005)。兩組性別、年齡、原發(fā)病、Child 評分、MELD 評分、總手術(shù)時間、熱缺血時間、冷缺血時間、動脈吻合時間、術(shù)中輸血量等臨床指標相比差異均無統(tǒng)計學意義(P 均＞0.05)。詳見表2。

表1 9 例急診再血管化治療成功的早期HAT 患者資料

表2 急診再血管化治療成功和失敗的早期HAT 患者臨床資料比較

7 例晚期HAT 患者肝移植術(shù)后到診斷為HAT的中位時間為52 d (30 ～70 d)。3 例行再移植的晚期HAT 患者中，1 例于死于胃漏所致的腹腔大出血，1 例死于MODS，1 例至今存活。4 例未經(jīng)外科干預的晚期HAT 患者中，1 例死于HAT 所致的移植物功能衰竭，另外3 例至今存活。

3 討 論

HAT 是肝移植術(shù)后一種非常嚴重的并發(fā)癥，通常發(fā)生在肝移植術(shù)后早期，并且伴隨著肝移植受者移植物功能衰竭和死亡率的增高［3］。早期HAT 若不及時發(fā)現(xiàn)，通常導致爆發(fā)性移植物功能衰竭或膽道壞死［4，8］。晚期HAT 則因為肝動脈側(cè)支循環(huán)的形成，可能表現(xiàn)相對輕微［8-10］。20 世紀80 年代開展肝移植的初期，早期HAT 患者若不進行再移植則預后極差［4］。但再移植受限于供肝短缺［3］，并且再移植本身就被很多學者認為是發(fā)生HAT 的危險因素之一［11-12］。

外科手術(shù)再血管化僅被作為一部分早期HAT 患者或臨床癥狀較輕的肝移植術(shù)后HAT 患者避免再移植的措施［2-3，5］。一些缺乏急診再移植條件［13］或主要以活體肝移植為主［14-16］的移植中心也將急診再血管化作為治療HAT 的首選。再血管化包括手術(shù)探查、血栓切除、血管成形及再重建等方式。隨著眾多移植中心在肝移植術(shù)后常規(guī)行DUS 監(jiān)測和篩查HAT［3］，使HAT 患者得以在未出現(xiàn)嚴重的移植物功能衰竭、嚴重膿毒血癥或膽道壞死之前被發(fā)現(xiàn)和診斷［17］。本中心常規(guī)在肝移植術(shù)后第1 周，每12 小時進行1 次超聲檢查，第2 周內(nèi)每天1 次以確定肝動脈的血流通暢，出院后1 ～6 個月根據(jù)患者具體情況定期隨訪復查DUS 以了解肝動脈通暢情況［18］。本研究中，早期HAT 患者肝移植術(shù)后到診斷為HAT 的中位時間為3 d (1 ～20 d)，晚期HAT 患者為52 d (30 ～70d)。

本文分析了肝移植術(shù)后發(fā)生早、晚期HAT 患者在不同治療方案下的長期預后情況。925 例肝移植受者中，共發(fā)生24 例HAT，其中早期HAT 17 例，晚期7 例。早期HAT 發(fā)生率與其他學者的報道接近［3］，但晚期HAT 發(fā)生率相對較低［12］。7 例晚期HAT 患者中3 例行再移植，其中有2 例死于術(shù)后并發(fā)癥，1 例至今存活。13 例早期HAT 患者中有1 例接受再移植，存活至今。因此，4 例接受再移植的HAT 患者1 年生存率僅為50%。我們分析本中心HAT 患者再移植治療預后不佳的原因在于:患者在等待肝源的過程中病情惡化，接受再移植手術(shù)時一般情況均較差，且再次手術(shù)必然帶來更多的失血，手術(shù)時間亦更長。Singhal 等［19］總結(jié)了目前世界上不同移植中心報道的69 例采用血管腔內(nèi)介入溶栓治療HAT，取得了比較好的效果(成功率為68%)。本研究3 例接受保守或腔內(nèi)介入溶栓治療的早期HAT 患者均發(fā)生院內(nèi)死亡，由于病例數(shù)較少，對于非外科干預治療早期HAT 的療效還需要更多病例進一步研究方能合理評價。

出現(xiàn)HAT 后，能否早期恢復肝臟的動脈血供對于膽道的意義重大，因為膽道的血供完全依靠肝動脈，HAT 使膽道缺血，可能導致膽道壞死或晚期形成狹窄［5］。本研究對9 例行急診再血管化成功的患者進行長期隨訪，中位隨訪時間26.2 個月(5.3 ～88 個月)，患者肝動脈血流保持通暢，移植物功能正常，僅有2 例術(shù)后出現(xiàn)膽管結(jié)石，并未出現(xiàn)膽道狹窄或因膽道并發(fā)癥引發(fā)的移植物功能衰竭。

Duffy 等［2］報道86 例HAT 患者(兒童+成人)急診再血管化的成功率僅為10%。Warnnar 等［17］報道兒童HAT 再血管化成功率為38%。近期Bekker 等［3］系統(tǒng)評價中報道HAT 再血管化的總體成功率為50%，兒童和成人類似，但最終30.3%患者仍需接受再次移植。Pinna 等［7］也報道17 例因HAT 行急診肝動脈血栓切除+再血管化的患者中，11 例(64.7%)在沒有再移植的情況下存活(平均隨訪時間17 個月)。出現(xiàn)這種差異可能是由于各中心再血管化的手術(shù)方式、是否需再移植的納入標準、患者耐受程度、再血管化時的移植物功能各有不同造成［19］。本研究中13 例早期HAT 患者接受急診再血管化后，1 年內(nèi)有4 例(30.8%)出現(xiàn)了血栓復發(fā)或移植物功能不全，需要接受再次移植，圍手術(shù)期再血管化成功的患者比例為69. 2% (9/13)。對9 例再血管化成功的早期HAT 患者進行長期隨訪，6 例在不需要再移植的情況下存活，3 例發(fā)生非HAT 相 關(guān) 性 死 亡;其1、3、5 年 生 存 率 分 別 為88.9%、77.8%和62.2%。提示再血管化成功后可以給早期HAT 患者帶來相當大的獲益。

眾多學者認為從發(fā)生HAT 到診斷的時間間隔長短是急診再血管化能否成功的關(guān)鍵因素［17，20］。Bekker 等［3］報道將DUS 作為術(shù)后常規(guī)HAT 篩查方式的移植中心，HAT 后再血管化的成功率高于不用DUS 常規(guī)篩查的中心(66.1%和44.9%)。Scarinci等［20］報道在肝移植術(shù)后1 周內(nèi)進行急診再血管化能有效地減少移植物功能衰竭的發(fā)生并改善患者的預后。本研究將急診再血管化成功和失敗患者進行分析比較，試圖找出引起再血管化失敗的危險因素。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，再血管化成功患者肝移植術(shù)后診斷HAT的時間早于再血管化失敗的患者，兩組患者中位診斷時間分為肝移植術(shù)后3 d 和9.5 d(P ＜0.05)，其余臨床資料差異無統(tǒng)計學意義。

本研究結(jié)果提示，肝移植術(shù)后早期HAT 的發(fā)生率高于晚期HAT，HAT 顯著影響肝移植受者及移植物生存率。急診再血管化治療肝移植術(shù)后早期HAT 患者，約70%可以長期保持肝動脈通暢，有效地提高了受者及移植物生存率，尤其是對肝移植術(shù)后1 周內(nèi)發(fā)生HAT 的患者。急診再血管化治療HAT 成功的關(guān)鍵在于早期診斷和治療。

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