段鑫 鄭樹森

肝移植是治療終末期肝病最有效的手段，肝移植受者生存時間和生活質量明顯優(yōu)于未行肝移植者［1］。隨著肝臟外科手術技術的發(fā)展、新型免疫抑制劑的應用以及肝移植術后受者管理的進步，肝移植的預后得到極大改善［2］。但是，供肝來源短缺與等待肝移植患者的需求之間的矛盾仍是目前肝移植所面臨的重要挑戰(zhàn)。自90 年代初，心臟死亡器官捐獻(donation after cardiac death，DCD)的推廣有效地擴大了供肝來源，雖然應用DCD 供肝已經(jīng)被證明可能增加移植后肝功能衰竭、肝動脈栓塞以及膽道并發(fā)癥發(fā)生的風險［3］，但是等待移植期間的高死亡率迫使患者在死亡或非理想供肝肝移植之間做出選擇。脂肪肝、高齡、肝臟冷-熱缺血時間、高鈉血癥、肝炎病毒陽性以及腫瘤病史是目前較為公認的DCD 供肝高危因素，與肝移植術后并發(fā)癥和死亡率密切相關。如何有效評估DCD 供肝質量尤為重要，但具體標準尚未達成共識。

1 DCD 供肝質量評估指標

1.1 脂肪肝供肝

脂肪肝在供者中較為常見，有報道指出約9% ～26%的供肝為脂肪肝［4］，而隨著供者年齡的不斷增加和人群肥胖的流行，可以預見脂肪肝供肝在DCD 供肝中的比例會進一步增加。脂肪變性供肝的使用與缺血再灌注損傷、移植后肝功能失代償密切相關，更有近1/3 的供肝由于是病理性脂肪肝而被放棄［5］。

導致肝細胞脂肪變性的因素包括肥胖、高齡、酗酒、糖尿病、高脂血癥和營養(yǎng)代謝變化。組織學家將肝細胞脂肪變性分成2 類，一類是大泡性脂肪變性，脂肪空泡占據(jù)了大部分肝細胞胞漿而取代了細胞核周圍結構，這一類被認為是較危險的病變［6］;一類是小泡性脂肪變性，肝細胞中脂肪空泡較小，呈小葉分布，其病理機制認為與線粒體損傷和營養(yǎng)代謝紊亂有關，而且在很大程度上這種改變是可逆的。

有研究證實肝細胞小泡性脂肪變性不趨于導致肝移植的不良預后，不會影響肝移植的最終結果［7］。對于大泡性脂肪變性，一般將其嚴重程度按照鏡檢下單位面積可見的大泡性脂肪變性細胞比例分為3 級:輕度＜30%;中度30% ～60%;重度＞60%。輕度脂肪變性供肝可以安全使用，因為其移植后結果與無脂肪變性供肝相似［8］。重度脂肪變性供肝是移植后肝功能衰竭的顯著高危因素，不應使用，除非是在緊急情況下作為過渡性供肝［9］。對于中度脂肪變性供肝的使用充滿了爭議，有報道指出使用中度脂肪變性供肝和無脂肪變性供肝在移植后肝功能衰竭的發(fā)生率為分別為13%和3%［10］。

雖有早期研究明確證明肝細胞脂肪變性是影響肝移植術后肝功能的不利因素［11］，但亦有報道指出一部分脂肪變性供肝肝移植受者獲得了非常好的長期生存率，尤其是在不存在其他DCD 供肝高危因素的情況下［12］。因此，肝細胞脂肪變性的類型區(qū)分和程度評定就顯得尤為重要，但目前評估脂肪肝的方法非常不一致，也不夠精確。從外觀上可粗略評估，脂肪變性肝臟顏色偏黃，邊緣圓鈍，而正常肝臟顏色較紅潤，邊緣銳利。肝細胞小泡性與大泡性脂肪變性之間的區(qū)別通常是明確的，但是精確量化其具體程度則依賴于組織學技術和經(jīng)驗豐富的病理醫(yī)師。目前，組織學檢查是診斷和量化肝細胞脂肪變性的“金標準”，其中供肝組織移植前快速冰凍活檢被認為是最行之有效的方法，可減少評估時間，有學者甚至提出該方法為DCD 供肝評估的必經(jīng)途徑［13］。近年來有研究表明，超聲、CT、MRI 等影像學手段對于脂肪肝的診斷均有較好的特異性，但與病理檢查相比，其敏感性嚴重不足，僅能分辨程度較重的肝脂肪變性，更難以準確量化其程度，甚至不能區(qū)分大泡性和小泡性脂肪變性［14］。一些新的方法有望被用于評估肝脂肪變性，如生物力學阻抗和肝纖維掃描等，但其可行性有待驗證。

1.2 年齡

近年來，DCD 供者年齡不斷增加。英國相關數(shù)據(jù)表明，1994 年只有約20%的死亡捐獻供者年齡＞50 歲，而這一比例在2004 年增加至50%［15］。通常供者年齡＞50 歲被認為是使用DCD 供肝的禁忌，因其與肝移植不良預后密切相關。但亦有研究指出，使用除供者年齡＞50 歲外沒有其他高危因素的DCD 供肝，與使用供者年齡＜50 歲的供肝移植預后無明顯差異［16］。Liege 大學醫(yī)院移植中心的一項回顧性研究將70 名DCD 肝移植供者按年齡分為＜55 歲、56 ～69 歲和＞70 歲3 組，DCD 供肝獲取均由經(jīng)驗豐富的ICU 醫(yī)師和肝移植團隊在手術室共同完成，以保證DCD 供者撤除生命支持的過程和供肝冷-熱缺血時間基本相同，其比較了肝移植術后1 個月、1 年和3 年生存率，結果發(fā)現(xiàn)＜55 歲組與56 ～69 歲組之間并無顯著性差異，而＞70 歲組生存率明顯低于其他兩組［17］。有學者認為這一結果符合肝臟特殊的生理特性［15］。在健康人群中，與其他器官相比年齡對于肝臟質量的影響較小，因為肝臟有較大的肝功能儲備、較強的再生能力以及雙重血供。高齡供肝在上述方面均有所下降，而且高齡供肝存在動脈硬化的可能性更高，肝動脈粥樣硬化可能造成極其嚴重的后果;同時，高齡供者惡性腫瘤發(fā)生率更高，如在移植前未發(fā)現(xiàn)，可能造成惡性腫瘤伴隨移植轉移。

因此，年齡是DCD 供肝評估需要考量的重要因素，但供者年齡＞50 歲不應被列為絕對禁忌，尤其是在能夠保證供肝冷-熱缺血時間較短的情況下。

1.3 冷-熱缺血時間

在DCD 供肝捐獻過程中，供者死亡被定義為不可逆轉的心肺功能停止。因此DCD 供肝必然經(jīng)歷一段低血壓、缺氧的灌注過程，由此產(chǎn)生的熱缺血損傷是DCD 供肝最重要的特點［18］。熱缺血時間的長短是評估DCD 供肝質量的重要因素，與受者術后發(fā)生早期肝功能衰竭、動脈栓塞和膽道并發(fā)癥密切相關。Lee 等［19］研究證實，供肝熱缺血時間＞15 min是肝移植不良預后的高危因素。而Mathur 等［20］研究則發(fā)現(xiàn)供肝熱缺血時間＞35 min 時移植物功能衰竭的發(fā)生率明顯升高。由此看來，單以時間長短來評估熱缺血損傷對DCD 供肝質量的影響存在局限性。

目前，DCD 根據(jù)其不同的實施過程分為4 類:(1)入院前死亡者;(2)心肺復蘇失敗者;(3)有計劃地撤除心肺支持治療后等待心臟停跳的瀕死者;(4)確認腦死亡的患者發(fā)生心臟停跳。其中1、2 類被稱作不可控制性DCD，3、4 類被稱作可控制性DCD。對于可控制性DCD 供肝，目前通用的熱缺血時間定義為生命支持撤除到肝臟冷凍保存液灌注完成的時間［21］。該定義雖然便于統(tǒng)一計量時間長短，但對于撤機前低血壓、低氧血癥等對肝實質和膽管細胞的損傷難以界定。最近Abt 等［22］回顧性分析了DCD 供肝熱缺血過程中血流動力學改變的特點與移植肝生存率之間的關系，發(fā)現(xiàn)生命支持撤除后10 min 內(nèi)動脈壓變化率與移植物生存率密切相關，但并不呈線性相關，且沒有發(fā)現(xiàn)具體高位臨界點。該研究為DCD 供肝熱缺血損傷評估提供了新的思路，需要進行更多研究以發(fā)現(xiàn)新的考量參數(shù)來反映這一過程。因熱缺血時間難以估計，大多數(shù)不可控制性DCD 供肝被遺棄，但是近年來隨著體內(nèi)預灌注技術和體外膜肺氧合技術的發(fā)展，這一現(xiàn)狀有望得到改善［23］。

此外，冷缺血時間＞8 h 也是DCD 肝移植的高危因素。有報道指出，冷缺血時間＞6 h 后，每增加1 h，移植后肝功能衰竭的發(fā)生率增加約8%［24］。因此，需要更加優(yōu)化的器官分配策略來減少冷缺血時間。

1.4 高鈉血癥

DCD 供者高鈉血癥(血清鈉＞155 mmol/L)是影響肝移植預后的重要因素。有研究認為高鈉血癥會影響移植器官功能，增加移植后肝功能衰竭風險，其作用機制可能與高鈉血癥造成的細胞腫脹、滲透壓增高和再灌注損傷有關［25］。有報道指出存在高鈉血癥的DCD 供者供肝移植后肝功能衰竭的發(fā)生率為18.4%，而血鈉正常組為3.4%;但當高鈉血癥被糾正后，移植后肝功能衰竭發(fā)生率明顯降低［26］。該試驗采用5%葡萄糖液行腸系膜下靜脈輸注降低DCD 供者血鈉水平，比較發(fā)現(xiàn)輸注組17 例高鈉血癥供者供肝移植術后并未發(fā)生肝功能衰竭，而未輸注組移植后肝功能衰竭的發(fā)生率為60%［26］。

可見DCD 供者高鈉血癥是移植后肝功能衰竭的高危因素，但通過有效地糾正血鈉濃度，這種不良影響可以減小。

1.5 肝炎病毒感染

盡管肝移植后受者HBV 感染的主要途徑是供肝傳播，但通過合理選擇受者，預防性抗病毒治療以及乙肝免疫球蛋白的綜合應用，HBV 陽性或者既往有HBV 暴露史的DCD 供肝仍可以被使用［27］。

對于使用HCV 感染的DCD 供肝存在很大爭議。90 年代初，由于供肝短缺，HCV 陽性供肝被用于丙肝肝硬化患者的移植，在之后的隨訪中發(fā)現(xiàn)，接受HCV 陽性供肝與HCV 陰性供肝的丙肝肝硬化患者移植后生存率并無明顯差異，4 年生存率分別為83%和79.1%［28］。有回顧性研究甚至認為HCV 陽性受體接受HCV 陽性供肝其移植后生存率優(yōu)于接受HCV 陰性供肝者［29］，但這一結論需要更多樣本的驗證。

當然，對于肝炎病毒感染活動期和已經(jīng)發(fā)生肝炎病毒相關肝纖維化的病毒陽性DCD 供肝是不應使用的。在使用肝炎病毒陽性DCD 供肝前，必須進行供肝病理活檢。

1.6 腫瘤病史

盡管Penn 等［30］曾報道過1 例因供肝腫瘤經(jīng)肝移植轉移種植到受者，導致受者最終因腫瘤死亡的嚴重事件，但嚴重的供肝短缺迫使移植中心考量使用特定腫瘤病史供肝的可行性。根據(jù)美國器官資源共享網(wǎng)絡數(shù)據(jù)，約有2.7%的死亡捐獻供者有腫瘤病史，2000 年至2005 年間，共計891 例供肝是來自有腫瘤病史的供者并進行了肝移植手術;供者腫瘤類型排在前3 位的分別為非黑色素皮膚瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和宮頸腫瘤;僅發(fā)生2 例由供肝轉移的致命性腫瘤，其余受者均未發(fā)現(xiàn)腫瘤活躍生長和遠處轉移的證據(jù)［31］。

使用有腫瘤病史的DCD 供者供肝仍需謹慎，此類供肝評估完全依賴于具體患者、特定情況下移植團隊的決策分析。在存在某些極高危因素的情況下，DCD 供肝應當避免使用。這些極高危因素包括:腫瘤病理類型為膠質母細胞瘤、星形細胞瘤、髓母細胞瘤等;腦室分流術后;有開顱手術史;有長期化療史等。

2 總 結

DCD 肝移植作為降低終末期肝病患者移植等待過程中死亡率的有效手段，雖然其面臨著缺血損傷所帶來的不良后果，但是通過行之有效的DCD 供肝質量評估，DCD 肝移植同樣可以獲得較好的預后。在盡可能縮短熱缺血時間和冷缺血時間的前提下，高齡、脂肪肝、高鈉血癥、肝炎病毒感染、特定腫瘤病史等都是DCD 供肝質量評估需要考慮的因素，但并非絕對禁忌因素。DCD 供肝質量評估應由移植團隊綜合考量，這一過程需要移植中心建立綜合、個體化的DCD 供肝質量評估體系，同時需要發(fā)現(xiàn)和進一步利用更多新的評估參數(shù)。

1 Busuttil RW，Tanaka K. The utility of marginal donors in liver transplantation［J］. Liver Transpl，2003，9(7):651-663.

2 Saidi RF. Current status of liver transplantation［J］. Arch Iran Med，2012，15(12):772-776.

3 Attia M，Silva MA，Mirza DF. The marginal liver donor—an update［J］. Transpl Int，2008，21(8):713-724.

4 Nadig SN， Bratton CF， Karp SJ. Marginal donors in liver transplantation:expanding the donor pool［J］. J Surg Educ，2007，64(1):46-50.

5 Chavin KD，F(xiàn)iorini RN，Shafizadeh S，et al. Fatty acid synthase blockade protects steatotic livers from warm ischemia reperfusion injury and transplantation［J］. Am J Transplant，2004，4(9):1440-1447.

6 Chu MJ，Hickey AJ，Phillips AR，et al. The impact of hepatic steatosis on hepatic ischemia-reperfusion injury in experimental studies:a systematic review［J］. BioMed Res Int，2013，2013:192029.

7 Briceno J，Solorzano G，Pera C. A proposal for scoring marginal liver grafts［J］. Transpl Int，2000，13 (Suppl 1):S249-S252.

8 Imber CJ，St Peter SD，Handa A，et al. Hepatic steatosis and its relationship to transplantation［J］. Liver Transpl，2002，8(5):415-423.

9 Loinaz C，Gonzalez EM. Marginal donors in liver transplantation［J］.Hepatogastroenterology，2000，47(31):256-263.

10 Strasberg SM，Howard TK，Molmenti EP，et al. Selecting the donor liver: risk factors for poor function after orthotopic liver transplantation［J］. Hepatology，1994，20(4 Pt 1):829-838.

11 Ploeg RJ，D＇Alessandro AM，Knechtle SJ，et al. Risk factors for primary dysfunction after liver transplantation—a multivariate analysis［J］. Transplantation，1993，55(4):807-813.

12 Angelico M. Donor liver steatosis and graft selection for liver transplantation:a short review［J］. Eur Rev Med Pharmacol Sci，2005，9(5):295-297.

13 Elias-Miro M，Massip-Salcedo M，Jiménez-Castro MB，et al. Does adiponectin benefit steatotic liver transplantation?［J］. Liver Transpl，2011，17(9):993-1004.

14 Soejima Y，Shimada M，Suehiro T，et al. Use of steatotic graft in living-donor liver transplantation［J］. Transplantation，2003，76(2):344-348.

15 Wigmore SJ. Donor age as a risk factor in donation after circulatory death liver transplantation in a controlled withdrawal protocol programme (Br J Surg 2014;101:784-792)［J］. Br J Surg，2014，101(7):793.

16 Ledinh H，Meurisse N，Delbouille MH，et al. Contribution of donors after cardiac death to the deceased donor pool:2002 to 2009 University of Liege experience［J］. Transplant Proc，2010，42(10):4369-4372.

17 Detry O，Deroover A，Meurisse N，et al. Donor age as a risk factor in donation after circulatory death liver transplantation in a controlled withdrawal protocol programme［J］. Br J Surg，2014，101(7):784-792.

18 Perera MT，Bramhall SR. Current status and recent advances of liver transplantation from donation after cardiac death［J］. World J Gastrointest Surg，2011，3(11):167-176.

19 Lee KW，Simpkins CE，Montgomery RA，et al. Factors affecting graft survival after liver transplantation from donation after cardiac death donors［J］. Transplantation，2006，82(12):1683-1688.

20 Mathur AK，Heimbach J，Steffick DE，et al. Donation after cardiac death liver transplantation:predictors of outcome［J］. Am J Transplant，2010，10(11):2512-2519.

21 Jay C，Ladner D，Wang E，et al. A comprehensive risk assessment of mortality following donation after cardiac death liver transplant -an analysis of the national registry［J］. J Hepatol，2011，55(4):808-813.

22 Abt PL，Praestgaard J，West S，et al. Donor hemodynamic profile presages graft survival in donation after cardiac death liver transplantation［J］. Liver Transpl，2014，20(2):165-172.

23 Elaffandi AH，Bonney GK，Gunson B，et al. Increasing the donor pool:consideration of prehospital cardiac arrest in controlled donation after circulatory death for liver transplantation［J］. Liver Transpl，2014，20(1):63-71.

24 Nguyen JH，Bonatti H，Dickson RC，et al. Long-term outcomes of donation after cardiac death liver allografts from a single center［J］.Clin Transplant，2009，23(2):168-173.

25 Brice?o J，Marchal T，Padillo J，et al. Influence of marginal donors on liver preservation injury［J］. Transplantation，2002，74(4):522-526.

26 Saab S，Chang AJ，Comulada S，et al. Outcomes of hepatitis C and hepatitis B core antibody-positive grafts in orthotopic liver transplantation［J］. Liver Transpl，2003，9(10):1053-1061.

27 Loggi E，Micco L，Ercolani G，et al. Liver transplantation from hepatitis B surface antigen positive donors:a safe way to expand the donor pool［J］. J Hepatol，2012，56(3):579-585.

28 Ghobrial RM，Steadman R，Gornbein J，et al. A 10-year experience of liver transplantation for hepatitis C:analysis of factors determining outcome in over 500 patients［J］. Ann Surg，2001，234(3):384-393.

29 Marroquin CE，Marino G，Kuo PC，et al. Transplantation of hepatitis C-positive livers in hepatitis C-positive patients is equivalent to transplanting hepatitis C-negative livers［J］. Liver Transpl，2001，7(9):762-768.

30 Penn I. Transmission of cancer from organ donors［J］. Ann Transplant，1997，2(4):7-12.

31 Kauffman HM，Cherikh WS，McBride MA，et al. Deceased donors with a past history of malignancy:an organ procurement and transplantation network/united network for organ sharing update［J］.Transplantation，2007，84(2):272-274.