張 勇，劉光斌

（1.嘉峪關(guān)市第一人民醫(yī)院，甘肅735100；2.酒鋼醫(yī)院，甘肅嘉峪關(guān)735100）

抗癲癇藥物血藥濃度與療效關(guān)系分析

張 勇1，劉光斌2

（1.嘉峪關(guān)市第一人民醫(yī)院，甘肅735100；2.酒鋼醫(yī)院，甘肅嘉峪關(guān)735100）

目的通過血藥濃度監(jiān)測分析抗癲癇藥物臨床療效與血藥濃度之間的關(guān)系，為臨床個(gè)體化合理用藥提供依據(jù)。方法采用高效液相色譜法對(duì)2012年1月至2014年12月收治的332例（342例次）癲癇患者進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測，并對(duì)其相應(yīng)的療效關(guān)系進(jìn)行分析。結(jié)果在有效的血藥濃度范圍內(nèi)，各類藥物對(duì)癲癇的控制率分別如下：丙戊酸鈉（VPA）為77.8%，卡馬西平（CBZ）為51.3%，苯巴比妥（PB）為55.6%，苯妥英鈉為47.1%。4種藥物有效血藥濃度范圍的總有效率均高于其他血藥濃度，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。結(jié)論血藥濃度監(jiān)測是指導(dǎo)癲癇治療的重要指標(biāo)，VPA、CBZ、PB在治療癲癇時(shí)，只要能維持有效的血藥濃度，其療效是可觀的。

抗驚厥藥/血液；數(shù)據(jù)說明，統(tǒng)計(jì)；抗癲癇藥；血藥濃度

癲癇是一種由多種病因引起的慢性腦功能障礙，其在任何年齡、地區(qū)和種族的人群中都有發(fā)病。近年來由于人口老齡化，老年人群發(fā)病率也出現(xiàn)上升趨勢[1]。我國最新流行病學(xué)資料顯示∶我國癲癇患病率為7‰，“活動(dòng)性癲癇”患病率為4.6‰，據(jù)此估計(jì)我國約有900萬癲癇患者，“活動(dòng)性”癲癇約 600萬[2]。藥物治療是抗癲癇的首選方法[1，3]。目前國內(nèi)比較常用的藥物有丙戊酸鈉（VPA）、卡馬西平（CBZ）、苯妥英鈉（DPH）、苯巴比妥（PB）等，這些藥物服用周期較長，治療窗窄，毒性較大且有效劑量存在明顯的個(gè)體差異，如果僅憑經(jīng)驗(yàn)用藥，較難達(dá)到理想治療效果。因此，現(xiàn)對(duì)涉及上述4種藥物的332例血藥濃度監(jiān)測結(jié)果與療效進(jìn)行分析，為臨床安全合理使用抗癲癇藥物提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2012年1月至2014年12月在嘉峪關(guān)市第一人民醫(yī)院和酒鋼醫(yī)院門診或住院患者共332例，其中男226例，女106例；年齡0.5～14.0歲150例（45.2%），＞14～60歲143例（63.2%），＞60～81歲39例（11.7%）?；颊呔运幤氛f明書常規(guī)劑量給藥，在下次給藥前抽取血樣，監(jiān)測血藥濃度谷值。共監(jiān)測342例次癲癇患者的血藥濃度，其中VPA 177例次，CBZ 96例次，PB 47例次，DPH 22例次。上述患者均為口服用藥，排除其他給藥途徑的患者?？拱d癇藥聯(lián)合使用共計(jì)12例，因比例較小，聯(lián)合使用干擾因素較多，在療效評(píng)價(jià)時(shí)暫不列入。

1.2 方法

1.2.1 采血時(shí)間及方法 在患者血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后，抽取清晨空腹靜脈血2 mL于無抗凝劑的普通采血管中，避免溶血，分離血清后按高效液相色譜法[4-7]測定藥物的谷濃度，并記錄患者的性別、年齡、體質(zhì)量、藥品名稱、聯(lián)合用藥情況、用藥間隔、初次用藥時(shí)間、末次用藥時(shí)間、采血時(shí)間、患者癲癇發(fā)作及控制情況、不良反應(yīng)發(fā)生情況等。

1.2.2 療效評(píng)價(jià) 參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)第1屆全國癲癇病學(xué)術(shù)會(huì)議制定的四級(jí)療效判定標(biāo)準(zhǔn)，即（1）控制∶無發(fā)作；（2）顯效∶發(fā)作頻率減少75%～＜100%；（3）有效∶發(fā)作頻率減少50%～＜75%；（4）無效∶發(fā)作頻率減少小于50%?？傆行?（控制例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)× 100%。藥物的有效性判斷是在入組后3個(gè)月進(jìn)行觀察。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS13.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，計(jì)數(shù)資料以率表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 4種藥物各血藥濃度間療效比較[n（%）]

2 結(jié) 果

2.1 4種藥物血藥濃度監(jiān)測結(jié)果比較 VPA的血藥濃度在有效濃度范圍內(nèi)108例次（61.0%），低于有效濃度36例次（20.3%），高于有效濃度33例次（18.6%）；CBZ的血藥濃度在有效濃度范圍內(nèi)76例次（79.2%），低于有效濃度15例次（15.6%），高于有效濃度5例次（5.2%）；PB的血藥濃度在有效濃度范圍內(nèi)27例次 （57.4%），低于有效濃度12例次（25.5%），高于有效濃度8例次（17.0%）；DPH的血藥濃度在有效濃度范圍內(nèi)17例次（77.3%），低于有效濃度3例次（13.6%），高于有效濃度2例次（9.1%）。

2.2 4種藥物各血藥濃度間療效比較 VPA組中，50～100 μg/mL血藥濃度組總有效率與小于50 μg/mL血藥濃度組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=106.71，P＜0.01），而與大于100 μg/mL血藥濃度組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.99，P＞0.05）；CBZ組中，4～12 μg/mL血藥濃度組總有效率與小于4 μg/mL組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=10.29，P＜0.01），而與大于12 μg/mL組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.007，P＞0.05）；PB組中，10～40 μg/mL血藥濃度組總有效率與小于10 μg/mL組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=26.23，P＜0.01），而與大于40 μg/mL組比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.007，P＞0.05）。見表1。而DPH組由于數(shù)據(jù)較少無法比較。

2.3 抗癲癇藥聯(lián)合使用情況 抗癲癇藥聯(lián)合使用共計(jì)12例（3.6%），均為VPA與CBZ聯(lián)合使用病例。其中2例僅CBZ低于有效濃度范圍，3例僅VPA低于有效濃度范圍，4例2種藥物的濃度均低于有效濃度。

3 討 論

3.1 從統(tǒng)計(jì)結(jié)果可以看出，332例（342例次）患者中有189例服用VPA，占56.9%；服用CBZ 108例，占32.5%；PB和DPH使用病例較少。說明VPA、CBZ仍是臨床主要使用的抗癲癇藥物；其他一些新制劑如奧卡西平、拉莫三嗪、托吡酯、左乙拉西坦也在逐漸應(yīng)用于臨床。342例次血藥濃度監(jiān)測結(jié)果中低于有效濃度66例次，占19.3%；高于有效濃度48例次，占14.0%。說明33%左右的患者血藥濃度控制得并不理想。而其中使用VPA的患者中，40%左右的患者血藥濃度控制得并不理想。治療藥物監(jiān)測對(duì)抗癲癇治療可以起到一種補(bǔ)充作用，其改變了醫(yī)生治療癲癇主要采用經(jīng)驗(yàn)療法而缺乏嚴(yán)格科學(xué)依據(jù)的弊端。監(jiān)測血藥濃度能夠發(fā)現(xiàn)并調(diào)整由于藥代動(dòng)力學(xué)的個(gè)體差異所造成的藥效學(xué)方面的差異，同時(shí)也可了解患者服藥的依從性，在一定程度上發(fā)現(xiàn)并糾正由于患者的依從性問題或藥物的生物利用度不同所造成的處方劑量和藥效學(xué)間的不一致[8]。

3.2 從血藥濃度測定結(jié)果與療效觀察比較發(fā)現(xiàn)，在有效的血藥濃度范圍內(nèi)VPA對(duì)癲癇的控制率為77.8%，與低于有效濃度范圍組比較存在顯著差異；CBZ達(dá)到51.3%，與低于有效濃度組比較存在顯著差異；PB達(dá)到55.6%，與低于有效濃度組比較存在顯著差異；而PHT由于數(shù)據(jù)較少無法比較。由此可以認(rèn)為，VPA、CBZ、PB的血藥濃度在有效濃度范圍內(nèi)，其治療癲癇的療效是肯定的。3.3 抗癲癇藥聯(lián)合使用比例較低（3.6%）。聯(lián)合用藥時(shí)，由于VPA可抑制DPH、PB的代謝，容易使其血藥濃度升高，而與CBZ合用時(shí)由于后者的藥酶誘導(dǎo)作用，二者的血藥濃度均降低；CBZ與DPH、PB合用時(shí)，CBZ的血藥濃度會(huì)降低；DPH與其他抗癲癇藥合用時(shí)，可通過誘導(dǎo)肝藥酶而降低后者的血藥濃度。PB可縮短CBZ、VPA的半衰期，使DPH的血藥濃度變化不定。因此，抗癲癇藥物的聯(lián)合應(yīng)用更容易引起一些潛在的、不可預(yù)知的藥物不良反應(yīng)?？拱d癇藥物的應(yīng)用原則宜盡量使用單一品種，避免不必要的聯(lián)合用藥。

總之，由于個(gè)體差異的存在，使用相同劑量的同一藥物，在不同性別、年齡、身高、體質(zhì)量、地域等患者之間，以及同一患者在不同的生理、病理或使用了不同的聯(lián)用藥物條件下，藥物在人體內(nèi)的濃度將可能出現(xiàn)很大差異。故在使用抗癲癇藥物時(shí)，僅憑經(jīng)驗(yàn)用藥是不夠科學(xué)的，甚至是危險(xiǎn)的[9]。為了提高臨床治療效果，防止或減少藥物中毒事件發(fā)生，對(duì)部分特殊藥品進(jìn)行定期的血藥濃度測定是很有必要的，測定結(jié)果將為給藥劑量和（或）給藥間隔的調(diào)整提供最客觀的依據(jù)。另外，血藥濃度監(jiān)測例數(shù)偏少也是本項(xiàng)研究存在的問題。可能的原因∶（1）臨床醫(yī)生對(duì)血藥濃度監(jiān)測重要性的認(rèn)識(shí)不足；（2）患者的依存性不強(qiáng)[10]。需要加強(qiáng)宣傳治療藥物監(jiān)測的重要性及必要性，使得醫(yī)護(hù)人員及患者都理解并重視治療藥物監(jiān)測以提高臨床療效，減少或避免藥物中毒事件的發(fā)生。

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦電圖與癲癇學(xué)組.抗癲癇藥物應(yīng)用專家共識(shí)[J].中華神經(jīng)科雜志，2011，44（1）∶56-65.

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10.3969/j.issn.1009-5519.2015.13.041

：B

：1009-5519（2015）13-2029-03

∶2015-01-26

∶2015-02-13）

∶張勇（1970-），男，甘肅武威人，主治醫(yī)師，主要從事神經(jīng)外科臨床工作；E-mail∶867150917@qq.com。

∶劉光斌（E-mail∶jgyylgb@sina.com）。