羅偉杰，馮 剛，余婷婷

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，武漢市普愛(ài)醫(yī)院，湖北 武漢，430000，2.武漢市普愛(ài)醫(yī)院，湖北 武漢 430000；3.武漢大學(xué)附屬人民醫(yī)院，)

赫塞汀導(dǎo)致左心功能不全1例①

羅偉杰1，馮 剛2，余婷婷3

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)，武漢市普愛(ài)醫(yī)院，湖北 武漢，430000，2.武漢市普愛(ài)醫(yī)院，湖北 武漢 430000；3.武漢大學(xué)附屬人民醫(yī)院，)

赫塞汀；左心功能不全

1 臨床資料

患者，女，51歲，身高：162cm，體重：54kg，體表面積1.56m2，已絕經(jīng)，無(wú)既往史，無(wú)腫瘤家族史。2012年3月2日因“發(fā)現(xiàn)左乳包塊1d”就診于武漢市人民醫(yī)院，行乳腺彩超示：左乳1.2cm×1.8cm大小包塊，同側(cè)腋窩淋巴結(jié)腫大0.8cm×0.5cm，考慮為乳腺癌淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。2012年3月4日在人民醫(yī)院行乳腺癌改良根治術(shù)，術(shù)中快速病檢示：乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌，左側(cè)腋窩淋巴結(jié)1/7枚轉(zhuǎn)移，免疫組化：ER(+)，PR(+)，Her2(+++)，術(shù)后行左側(cè)乳腺+左側(cè)胸壁+左側(cè)腋窩放療2周期。后轉(zhuǎn)入武漢市普愛(ài)醫(yī)院行8周期FAC方案化療，同時(shí)口服他莫昔芬內(nèi)分泌治療，化療過(guò)程中出現(xiàn)II度骨髓抑制，給予相應(yīng)治療后好轉(zhuǎn)。2013年2月8日胸部增強(qiáng)CT發(fā)現(xiàn)同側(cè)縱膈淋巴結(jié)腫大，考慮腫瘤轉(zhuǎn)移所致，療效評(píng)價(jià)為PD，更換(紫杉醇+曲妥珠單抗)方案化療。期間每2周期復(fù)查評(píng)價(jià)一次，無(wú)腫瘤進(jìn)展相關(guān)征象，療效評(píng)價(jià)為SD。2014年1月6日肝臟彩超可見(jiàn)肝臟多發(fā)占位性病變，考慮腫瘤轉(zhuǎn)移所致，療效評(píng)價(jià)為PD。改為赫賽汀單藥靶向治療。用藥前評(píng)價(jià)心功能：BNP：36pg/mL，心電圖未見(jiàn)明顯異常，心臟彩超：心功能正常，LVEF：56%。2個(gè)月后，患者訴輕微頭昏、喘氣等癥狀，當(dāng)時(shí)未給予重視，繼續(xù)治療1個(gè)月后，患者訴頭昏、喘氣等癥狀加重，伴心悸，活動(dòng)后明顯。查體：心率116次/分，心音減弱，雙下肢輕度水腫。胸片：雙下肺片狀陰影，考慮輕度肺水腫，心電圖示：竇性心律，心率114次/分，頻見(jiàn)室早，心臟彩超示：左心室(LV)輕度增大，LVEF:40%，考慮為左心功能不全，立即停用赫賽汀，給予吸氧、強(qiáng)心，利尿等對(duì)癥治療。2周后復(fù)查BNP、心電圖和心臟彩超，基本恢復(fù)正常，患者頭昏、喘氣、心悸、下肢水腫等癥狀消失。該患者平常未服用其他藥物，化療期間一直口服他莫昔芬內(nèi)分泌治療，臨床也無(wú)該類藥物心功能損害的報(bào)道，患者在進(jìn)行赫賽汀靶向治療前，心臟功能并無(wú)異常，綜合考慮患者的左心功能不全為赫賽汀所導(dǎo)致。

該患者目前行中藥免疫支持治療，以及維持內(nèi)分泌治療，2014年5月6日復(fù)查，遠(yuǎn)處椎體出現(xiàn)轉(zhuǎn)移，口服唑來(lái)膦酸，患者目前仍生存。

2 討論

準(zhǔn)確診斷藥物引起的心功能不全的關(guān)鍵是明確藥物的使用與心功能減退以及臨床癥狀的出現(xiàn)之間有沒(méi)有必然的聯(lián)系，有一點(diǎn)必須明確，那就是在應(yīng)用該藥物之前沒(méi)有心功能不全的病史，相關(guān)臨床癥狀也必須在使用該藥物之后出現(xiàn)。該患者在應(yīng)用赫賽汀之前，使用了8周期FAC方案，既往文獻(xiàn)曾有蒽環(huán)類對(duì)心臟毒性的報(bào)道。在對(duì)120例晚期乳腺癌患者的臨床研究中，所有患者均給予表柔比星治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)5年間慢性充血性心力衰竭的發(fā)生率從第1年的11%增長(zhǎng)為14%，后4年增長(zhǎng)到20%[2]。該患者FAC方案化療結(jié)束后，心功能評(píng)價(jià)未見(jiàn)異常，既往也無(wú)心臟病病史，提示曲妥珠單抗與心臟毒性的關(guān)系更為密切，綜合考慮用藥情況與患者出現(xiàn)左心功能不全的臨床癥狀的時(shí)序關(guān)系，可推斷赫賽汀是導(dǎo)致左心功能不全的致病因素。

赫賽汀(曲妥珠單抗)主要用于人類表皮生長(zhǎng)因子受體(Her-2)高表達(dá)的晚期乳腺癌，最嚴(yán)重的不良反應(yīng)可能是心臟毒性，聯(lián)合化療(特別是同時(shí)或之前使用蒽環(huán)類)會(huì)使心臟毒性增加。最近研究發(fā)現(xiàn)曲妥珠單抗的半衰期較以往報(bào)道的要長(zhǎng)(28.5d vs 6d)，在人體循環(huán)中能維持到結(jié)束治療后18周，因此建議在停止曲妥珠單抗治療22周內(nèi)盡量避免蒽環(huán)類的使用[3]。國(guó)外一項(xiàng)Meta分析[4]總結(jié)了乳腺癌患者使用曲妥珠單抗后出現(xiàn)心臟毒性事件的大型臨床試驗(yàn)，共有11882例患者參與研究，其中有7.5%的患者出現(xiàn)無(wú)癥狀性左室射血分?jǐn)?shù)下降，0.1%的患者因心力衰竭而死亡，曲妥珠單抗的使用使心功能不全的發(fā)生概率增加4倍左右。曲妥珠單抗所致的心臟毒性與劑量無(wú)關(guān)，并且其心臟毒性呈可逆性，多數(shù)患者通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療或停藥后能夠好轉(zhuǎn)。既往研究表明[5]，曲妥珠單抗相關(guān)有癥狀心功能不全的患者中，對(duì)癥治療后治愈率為79%，在無(wú)癥狀LVEF下降的患者中，停藥后，經(jīng)過(guò)相關(guān)治療后，所有患者心功能均恢復(fù)正常。

表1 曲妥珠單抗化療方案致心臟毒性案例

關(guān)于曲妥珠單抗導(dǎo)致心臟毒性的機(jī)制尚未完全明確，目前通常認(rèn)為曲妥珠單抗發(fā)生充血性心衰可能相關(guān)的危險(xiǎn)因素包括：既往心臟基礎(chǔ)疾病、既往或合并蒽環(huán)類化療、年齡>65 歲、肥胖(BMI>25kg·m-2)以及基線LVEF下降。既往文獻(xiàn)關(guān)于曲妥珠單抗心臟毒性的報(bào)道見(jiàn)表1，通過(guò)分析，我們可以得出曲妥珠單抗聯(lián)合化療或前期應(yīng)用過(guò)蒽環(huán)類化療藥的患者，心臟毒性的發(fā)生率明顯增高。本例患者前期應(yīng)用過(guò)阿霉素，因此推測(cè)該患者出現(xiàn)心臟毒性與阿霉素和曲妥珠單抗的協(xié)同作用有關(guān)。綜上所述，曲妥珠單抗在臨床應(yīng)用中，心臟毒性也應(yīng)該引起足夠的重視，特別對(duì)于上述提到過(guò)的一些危險(xiǎn)因素，要密切監(jiān)測(cè)心功能，這樣才能使曲妥珠單抗更安全的應(yīng)用于臨床。

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羅偉杰(1988～)男，湖北武漢人，在讀碩士研究生。

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1008-0104(2015)01-0148-01

2014-07-14)