王嵐, 王小琴，石君華，肖曉芬，明予

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，武漢 430060；2.湖北省中醫(yī)院)

·論著·

環(huán)孢素A治療特發(fā)性膜性腎病的Meta分析

王嵐1, 王小琴2，石君華2，肖曉芬2，明予2

(1.湖北中醫(yī)藥大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，武漢 430060；2.湖北省中醫(yī)院)

目的 系統(tǒng)評價環(huán)孢素A(CsA)治療特發(fā)性膜性腎病(IMN)的療效和安全性。方法 電子檢索Cochrane圖書館、PubMed、Medline database和中國期刊全文數(shù)據(jù)庫、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫，收集環(huán)孢素A治療IMN的隨機(jī)對照臨床試驗(RCTs)，檢索時間截止2014年10月25日，對符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)用RevMan5.3進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 共納入國內(nèi)外6個隨機(jī)對照研究，合計302例患者。Meta分析結(jié)果顯示，環(huán)孢素A治療組與對照組相比，治療IMN的總緩解率無明顯差別(P=0.13)，復(fù)發(fā)率差異亦無統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.43)。結(jié)論 目前證據(jù)表明，環(huán)孢素A治療IMN與傳統(tǒng)的治療方案相比總體療效相當(dāng)，對于不能耐受細(xì)胞毒藥物不良反應(yīng)的患者，可作為替代治療方案。

腎小球腎炎,膜性;環(huán)孢菌素;Meta分析

特發(fā)性膜性腎病(IMN)是導(dǎo)致成人腎病綜合征最常見的病理類型之一，約40%的IMN患者將進(jìn)展到終末期腎功能衰竭。因此，IMN治療方案的選擇尤為重要。大量研究表明，特發(fā)性膜性腎病單獨使用糖皮質(zhì)激素療效不顯、獲益較小，目前臨床多主張采用激素聯(lián)合免疫抑制劑治療。盡管激素聯(lián)合細(xì)胞毒藥物如環(huán)磷酰胺、苯丁酸氮芥的治療方案，在RCTs中多有報道能夠誘導(dǎo)緩解和維持緩解[1-2]，但鑒于細(xì)胞毒藥物的不良反應(yīng)如白細(xì)胞減少、致癌、脫發(fā)等并非患者均能耐受，對于此類IMN患者而言，該治療方案的臨床獲益，有待商榷。

2012年改善腎臟病全球預(yù)后組織 (KDIGO)發(fā)表的指南推薦：對于表現(xiàn)為腎病綜合征的IMN患者，初始治療建議糖皮質(zhì)激素聯(lián)合烷化劑或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑。環(huán)孢素A作為一種鈣調(diào)磷酸酶抑制劑，可選擇性作用于T淋巴細(xì)胞活化初期。輔助性T細(xì)胞被活化后可生成白介素2(IL-2)，環(huán)孢素可抑制其生成；但它對抑制性T細(xì)胞無影響。它的另一個重要作用是抑制淋巴細(xì)胞生成干擾素。而它對網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)吞噬細(xì)胞無影響。因此環(huán)孢素不同于細(xì)胞毒類藥物的作用，它僅抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫而不會顯著影響機(jī)體的一般防御能力。在臨床上主要用于防止異體器官或骨髓移植時的抗排異反應(yīng)及自身免疫性疾病治療。近年來在IMN的治療中也取得了滿意療效。據(jù)報道[3]使用環(huán)孢素A后70%～80%的IMN患者尿蛋白能夠下降，治療3個月后，即可達(dá)到最大獲益。本研究在廣泛檢索國內(nèi)外公開發(fā)表文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上，全面評價環(huán)孢素A治療IMN的療效和安全性，對環(huán)孢素A治療IMN的RCTs進(jìn)行Meta分析，以期為環(huán)孢素A的臨床應(yīng)用提供可靠依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) (1)研究對象為經(jīng)腎活檢確診的IMN患者，臨床表現(xiàn)為腎病綜合征。(2)原始文獻(xiàn)必須是隨機(jī)對照試驗。(3)干預(yù)措施：分別予以環(huán)孢素A聯(lián)合糖皮質(zhì)激素(Cyclosporine組)或細(xì)胞毒藥物聯(lián)合糖皮質(zhì)激素(cytotoxic agents)組治療。(4)評價指標(biāo)：療效和不良反應(yīng)的發(fā)生情況，近期療效主要觀察：病情緩解，遠(yuǎn)期療效主要觀察：復(fù)發(fā)情況。(5)對于同一作者的多次報道文獻(xiàn)，采用最新或最完整的報道；本研究納入的文獻(xiàn)均為全文，僅限于已公開發(fā)表的文獻(xiàn)，所有數(shù)據(jù)均從原文獲得。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) (1)繼發(fā)性MN或者是動物試驗；(2)采用其他評價指標(biāo)；(3)回顧性研究及無對照組的療效觀察；(4)原始文獻(xiàn)試驗設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)(如診斷及療效判定標(biāo)準(zhǔn)不規(guī)范、樣本資料交代不清或不全等)。

1.3 檢索策略文獻(xiàn)采集 采用電子檢索輔以手工檢索進(jìn)行文獻(xiàn)初檢，檢索策略以“cyclosporine，membranous nephropathy”為檢索詞，檢索外文數(shù)據(jù)庫PubMed(1966～2014年)，EMBASE(1980～2014年)，Cochrane圖書館(2014年)；以“環(huán)孢素，膜性腎病”為檢索詞，檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(1994至2014.10)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(1978至2014.10)、維普數(shù)據(jù)庫(1989至2014.10)、萬方數(shù)據(jù)庫(1990至2014.10)。手工檢索最新與環(huán)孢素A藥物相關(guān)的4種中文期刊：《中國中西醫(yī)結(jié)合腎病雜志》《中華腎臟病雜志》《腎臟病與透析腎移植雜志》《臨床薈萃雜志》，檢索文獻(xiàn)截止時間均為2014年10月25日。

1.4 資料提取和資料分析 兩名評價員獨立地對符合納入標(biāo)準(zhǔn)的試驗進(jìn)行資料提取，完成后進(jìn)行交叉核對，如有分歧，通過雙方討論或請第三位研究者協(xié)助解決。采用Cochrance協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 納入分析的文獻(xiàn)按照Cochrane系統(tǒng)評價員手冊所表述的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)評價納入研究的質(zhì)量。由兩位評價員獨立進(jìn)行Jadad量表評分。(1)隨機(jī)方法是否恰當(dāng)；(2)分配是否隱藏；(3)盲法是否恰當(dāng)；(4)失訪與否；(5)基線是否一致。A級：基本滿足5條質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；B級：部分滿足以上質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)；C級：幾乎完全不滿足。

1.6 統(tǒng)計學(xué)處理 資料分析采用RevMan 5.3軟件進(jìn)行Meta分析，計數(shù)資料采用優(yōu)勢比(OR)為療效分析統(tǒng)計量。各效應(yīng)量均以95%CI表示。

2 結(jié)果

2.1 納入研究的文獻(xiàn)信息 文獻(xiàn)篩選結(jié)果外文文獻(xiàn)221篇，中文文獻(xiàn)123篇，通過閱讀標(biāo)題及摘要排除與研究內(nèi)容不符的文獻(xiàn)，剩余27篇；閱讀全文，排除回顧性分析及試驗未進(jìn)行隨機(jī)分組、療效評價指標(biāo)不一致文獻(xiàn)21篇后，最終納入6篇(見表1)。所有研究均為隨機(jī)對照試驗，各組間病例特征及治療措施具有可比性。

2.2 環(huán)孢素A與細(xì)胞毒藥物治療特發(fā)性膜性腎病的總緩解情況比較 6個研究比較了環(huán)孢素A聯(lián)合糖皮質(zhì)激素組與細(xì)胞毒藥物(其中5項為環(huán)磷酰胺，1項為硫唑嘌呤)聯(lián)合糖皮質(zhì)激素組治療IMN的總緩解情況。各獨立試驗差異不大，I2=16%，因此采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示兩組療效相當(dāng)，總緩解率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=1.48，CI為0.89～2.46，P=0.13)，見圖1。

表1 納入研究的文獻(xiàn)信息

注：CsA:環(huán)孢素；steroids:糖皮質(zhì)激素；CTX:環(huán)磷酰胺；Aza:硫唑嘌呤

圖1 環(huán)孢素A與細(xì)胞毒藥物治療IMN總緩解率比較

圖2 環(huán)孢素A與細(xì)胞毒藥物治療IMN復(fù)發(fā)率比較

圖3 環(huán)孢素A與細(xì)胞毒藥物治療IMN后血肌酐的比較

2.3 環(huán)孢素A與細(xì)胞毒藥物治療特發(fā)性膜性腎病的復(fù)發(fā)情況比較 6個RCT中有4個研究描述了復(fù)發(fā)情況。由于各試驗異質(zhì)性較大I2=61%，因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型。結(jié)果顯示兩組復(fù)發(fā)情況無明顯差別，復(fù)發(fā)率差異無統(tǒng)計學(xué)意義(OR=2.05，CI為0.35～12.16，P=0.43)，見圖2。

2.4 環(huán)孢素A與細(xì)胞毒藥物治療特發(fā)性膜性腎病的安全性比較 有4個RCT列出了治療后兩組患者的血肌酐水平。結(jié)果顯示兩組均數(shù)間的差異無統(tǒng)計學(xué)意義(均數(shù)差=0.2，CI為4.76～5.16，P=0.94)，提示兩種治療方案對IMN患者治療后的腎功能影響差異無統(tǒng)計學(xué)意義，見圖3。

本次評價納入的6個研究中，其中有5個研究記錄了具體不良反應(yīng)。環(huán)孢素A治療組記錄的不良反應(yīng)有毛發(fā)增多、震顫、牙齦增生、血壓升高、高尿酸血癥、肝功能輕度異常、胃腸道反應(yīng)，均在治療后可恢復(fù)正常，并未影響試驗的進(jìn)行；而細(xì)胞毒藥物組記錄的不良反應(yīng)有肝功能異常、白細(xì)胞減少、出血性膀胱炎、性腺抑制、脫發(fā)、帶狀皰疹、胃腸道反應(yīng)、血壓升高，其中2例患者因反復(fù)白細(xì)胞減少合并肺部感染退出試驗；1例患者因性腺損害、1例患者因脫發(fā)不能耐受退出試驗。可見，與細(xì)胞毒藥物相比，環(huán)孢素A安全性較好。

3 討論

特發(fā)性膜性腎病自然病程波動較大，20%～30%的患者可自發(fā)緩解，一部分患者表現(xiàn)為持續(xù)蛋白尿，而一部分患者則逐步進(jìn)展為終末期腎功能衰竭。作為免疫介導(dǎo)的腎小球疾病，起初臨床上多單用糖皮質(zhì)激素治療，隨著對膜性腎病病因?qū)W的研究深入，免疫抑制劑聯(lián)合激素的治療方案被證實更為有效。

尿蛋白的緩解不僅能夠提高患者的生活質(zhì)量，也是改善長期預(yù)后的有利指征。多倫多腎小球腎炎登記組織研究表明[10]：達(dá)到完全緩解的IMN患者(尿蛋白定量≤0.3 g/d且血肌酐正常)將長期不會發(fā)展至ESRD；部分緩解患者(尿蛋白定量<3.5 g/d且較峰值下降≥50%伴有血漿白蛋白改善)同樣將獲益很大：15年腎臟存活率接近70%。而環(huán)孢素A作為經(jīng)典的免疫抑制劑，不僅通過作用于T細(xì)胞抑制免疫，發(fā)揮抗蛋白尿效應(yīng)，而且還能直接作用于足細(xì)胞[11]，從而減少尿蛋白排泄。有報道稱環(huán)孢素A撤藥后復(fù)發(fā)率高[12]。本研究結(jié)果表明：與細(xì)胞毒藥物組相比，復(fù)發(fā)情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義，這可能與樣本量偏小，且納入研究的受試者將近90%均為中國成年人有關(guān)。

盡管細(xì)胞毒藥物聯(lián)合激素治療能夠顯著降低尿蛋白、保護(hù)腎功能，但白細(xì)胞減少、致癌性、脫發(fā)、誘發(fā)或加重感染等不良反應(yīng)均導(dǎo)致患者不能耐受此治療方案或依從性的明顯降低。而環(huán)孢素不同于細(xì)胞毒類藥物的作用，它僅抑制T細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞免疫而不會顯著影響機(jī)體的一般防御能力，更易為患者所接受。

誘導(dǎo)緩解、恢復(fù)或保護(hù)腎功能、避免嚴(yán)重不良反應(yīng)是治療IMN的基本原則。本研究通過Meta分析結(jié)果顯示，和傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物聯(lián)合糖皮質(zhì)激素組相比，環(huán)孢素A組在緩解率及復(fù)發(fā)率上療效相當(dāng)，治療后對腎功能的影響無明顯差別。而對于不能耐受細(xì)胞毒藥物不良反應(yīng)，如反復(fù)白細(xì)胞減少、性腺抑制、脫發(fā)等的患者，可作為替代治療方案。

本研究的不足：Jadad量表評分顯示所納入的隨機(jī)對照研究質(zhì)量較低，均為B級；且納入文獻(xiàn)未明確描述特發(fā)性膜性腎病病理分期，在隨機(jī)方法上缺乏具體描述；缺乏大樣本試驗；均對試驗的準(zhǔn)確性和結(jié)論的可信度產(chǎn)生一定的影響。需要更多高質(zhì)量、大樣本、隨機(jī)、雙盲、多中心的臨床對照研究，從而進(jìn)一步評價環(huán)孢素A治療IMN的療效和安全性。

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Cyclosporine in the treatment for idiopathic membranous nephropathy:a Meta-analysis

Wang Lan*, Wang Xiaoqin,Shi Junhua,Xiao Xiaofen,Ming Yu

(*Hubei University of Traditional Chinese Medicine,Wuhan 430060,China)Corresponding author:Wang Xiaoqin,Email:wangxiaoqin3@sohu.com

Objective To assess the efficacy and safety of cyclosporine in the treatment of idiopathic membranous nephropathy(IMN).Methods Cochrane Library,PubMed,EMBASE,CNKI,CBM and VIP,wanfang were searched for the randomized controlled clinical trials(RCTs)involved in the treatment of idiopathic membranous nephropathy by cyclosporine before October 25,2014.The studies which met the included criteria were included and a Meta-analysis was performed by Review Manager 5.3.Results 6 studies were included,involving 302 patients.The results of Meta analysis showed that there was no significant difference in the incidence of complete remissions(P=0.13)and relapse(P=0.43)when compared with the control group respectively.Conclusion The efficacy of cyclosporine in the treatment of idiopathic membranous nephropathy is the same as the traditional protocols.Cyclosporine can be the alternative treatment options for the patients who could not tolerate cytotoxic drug adverse reaction.

Glomerulonephritis, membranous;Cyclosporine；Meta-Analysis

王嵐,講師,Email：624641361@qq.com

王小琴，主任醫(yī)師,Email:wangxiaoqin3@sohu.com

R692.31

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2015.02.019

2015-01-12)