陳金強(qiáng)，徐錫明，張波，白元

(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院，a 胸心外科，b 骨科，c 心內(nèi)科,上海 200433)

·心腦血管疾病·

主動(dòng)脈瓣反流對(duì)冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備影響的研究進(jìn)展

陳金強(qiáng)a，徐錫明b，張波b，白元c

(第二軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)海醫(yī)院，a 胸心外科，b 骨科，c 心內(nèi)科,上海 200433)

主動(dòng)脈瓣反流(AR)是引起主動(dòng)脈根部血流異常改變的主要病變，臨床上較常見，其發(fā)病率隨著年齡增大而呈上升趨勢(shì)，在40～60歲達(dá)到高峰，男性多于女性。AR可導(dǎo)致冠脈血流灌注的減少，從而誘發(fā)心絞痛。近年來，針對(duì)AR患者冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備(CFR)變化規(guī)律的研究越來越多。本文對(duì)AR患者CFR的影響作一綜述。

1 AR的病理生理

1.1 AR的病因 AR可以由瓣葉功能失常，主動(dòng)脈根部的擴(kuò)張，或是多種因素的疊加引起(表1)。人口年齡、地理位置、以及社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位等變化可能會(huì)影響不同疾病的患病率。在我國(guó)，風(fēng)濕性心臟瓣膜病仍是最常見的病因，占60%～80%，常伴有不同程度的主動(dòng)脈瓣狹窄和左房室瓣病變。而在西歐和北美，先天性(特別是二葉畸形)或退行性疾病(如主動(dòng)脈環(huán)擴(kuò)張)則是首要病因[1]。

急性AR最常見的病因是細(xì)菌性心內(nèi)膜炎，主動(dòng)脈夾層，和胸部鈍傷。慢性AR的病因更為復(fù)雜，患病率更高，國(guó)外一項(xiàng)246名患者的研究[2]證實(shí)，40%為退化性，28%為先天性，19%為主動(dòng)脈根部擴(kuò)張，6%風(fēng)濕性，3%大動(dòng)脈炎，3%心內(nèi)膜炎。其他原因見表1。

1.2 AR的病理生理學(xué) 疾病早期，輕度AR首先產(chǎn)生容量超負(fù)荷，而慢性重度AR將導(dǎo)致左室容量和壓力超負(fù)荷。容量超負(fù)荷由反流量直接所致，和反流的嚴(yán)重程度直接相關(guān)，重度AR將產(chǎn)生嚴(yán)重容量超負(fù)荷以及進(jìn)行性的左室擴(kuò)張。收縮期每搏輸出量(反流量加上正常的每搏輸出量)將增加，而引起主動(dòng)脈收縮期高血壓，進(jìn)而壓力超負(fù)荷。收縮期高血壓將引起主動(dòng)脈根部進(jìn)行性擴(kuò)張，從而反作用惡化AR。

表1 主動(dòng)脈瓣反流的病因

注：a可致急性主動(dòng)脈瓣反流

重度AR的早期代償機(jī)制是左室的偏心肥厚，微觀上即肌節(jié)系列重疊和肌纖維的拉長(zhǎng)。心室偏心肥厚可保留左室舒張期順應(yīng)性，盡管反流量較大，但左室充盈壓可保持正?；蜉p度增加。同時(shí)，心肌肥厚增加左室質(zhì)量利于保持左室體積質(zhì)量比正常，前負(fù)荷的增加利于左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室壓力體積斜率關(guān)系(作為與心室負(fù)荷無關(guān)的心肌功能測(cè)量指標(biāo))保持正常[3]。這些改變均表明早期心肌功能障礙可以在很大程度上被代償。隨著時(shí)間推移，左室進(jìn)行性擴(kuò)張和收縮期高血壓終將導(dǎo)致室壁應(yīng)力和左室體積質(zhì)量比的增加，引起明顯的左室收縮功能障礙，表現(xiàn)為射血分?jǐn)?shù)下降和心功能的嚴(yán)重降低。

失代償后，左室收縮功能不全伴肥厚和纖維化將引起左室舒張期順應(yīng)性下降，進(jìn)一步引起高充盈壓和心臟衰竭的癥狀。勞力性呼吸困難是最常見的臨床表現(xiàn)，同時(shí)可能誘發(fā)心絞痛。

與慢性AR以收縮期高血壓為特征不同，急性AR由于低心輸出量和肺淤血迅速導(dǎo)致失代償，左室沒有時(shí)間代償性擴(kuò)張，而出現(xiàn)嚴(yán)重低血壓。相同的反流量，在慢性AR患者中可以很好地耐受，然而在急性AR患者中可以導(dǎo)致左室舒張末壓顯著上升和有效每搏輸出量的明顯下降，導(dǎo)致肺水腫、低血壓、甚至心源性休克。不同階段AR如圖1所示。

2 AR時(shí)冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備(CFR)的相關(guān)研究進(jìn)展

CFR為冠狀動(dòng)脈最大舒張時(shí)的血流量與靜息狀態(tài)下的血流量的比值，可用于評(píng)價(jià)冠狀動(dòng)脈狹窄的生理學(xué)意義及估計(jì)血管重建的充分性，為冠心病介入治療的選擇和預(yù)后的判斷提供重要信息。目前其測(cè)量方法包括電磁血流計(jì)法、經(jīng)皮冠脈內(nèi)多普勒血流導(dǎo)絲、經(jīng)皮冠脈內(nèi)多普勒超聲、正電子發(fā)射體層攝影以及近年來發(fā)展的TIMI計(jì)幀法。

1995年，Tamborini等[4]認(rèn)識(shí)到冠脈灌注壓異?？赡苁茿R患者心肌灌注改變的主要決定因素，心室肥厚和舒張功能改變也可能參與灌注改變。同年，Ardehali等[5]研究表明，隨著急性AR程度的增加，CFR明顯下滑，并發(fā)現(xiàn)“分期性血流模式”，即冠脈血液供應(yīng)主要來源于收縮期的血流模式。

1996年，Kisanuki等[6]采用經(jīng)食管多普勒超聲心動(dòng)圖研究了21例慢性AR患者、7例主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后者和6例對(duì)照組的左前降支冠脈血流速度(CFVs)，分別計(jì)算得到收縮與舒張期的血流峰值、平均值的比值，并通過標(biāo)準(zhǔn)的M型超聲心動(dòng)圖得到左心室質(zhì)量指數(shù)。研究表明左室質(zhì)量對(duì)慢性重度AR患者中收縮期和舒張期左冠脈血流速度的顯著增加產(chǎn)生影響。術(shù)后收縮期和舒張期血流速度和左室質(zhì)量指數(shù)均可顯著下降至正常。繼續(xù)采用經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖(TEE)研究AR患者左前降支冠脈血流速度時(shí)，研究發(fā)現(xiàn)中重度AR患者收縮期和舒張期CFVs峰值和均值均顯著增加[7]。

國(guó)內(nèi)研究較國(guó)外稍晚。2002年，張薇等[8]應(yīng)用多平面TEE雙嘧達(dá)莫負(fù)荷試驗(yàn)，探討AR患者的冠狀動(dòng)脈循環(huán)特點(diǎn)及CFR功能。結(jié)果顯示，與對(duì)照組比較，AR組基礎(chǔ)狀態(tài)下冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑擴(kuò)大，流速增加，且冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑與左室質(zhì)量指數(shù)正相關(guān)。故認(rèn)為，AR對(duì)冠狀動(dòng)脈循環(huán)的影響主要為基礎(chǔ)狀態(tài)下冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑擴(kuò)大、血流速度增加及CFR減低；CFR減低可能是冠狀動(dòng)脈造影正常的AR患者心絞痛的主要機(jī)制，心肌重量增加是引起冠狀動(dòng)脈內(nèi)徑代償性擴(kuò)大的主要因素。心臟外科手術(shù)也證實(shí)，主動(dòng)脈瓣置換術(shù)后短期內(nèi)CFR恢復(fù)正常，心絞痛癥狀消失。同年，丁萍等[9]的研究也同樣得出隨反流程度的加重，冠脈血液供應(yīng)逐漸減少，冠脈血流儲(chǔ)備均逐漸降低的結(jié)論。

近年來，AR患者在收縮期心包臟層冠脈血流速度增加的機(jī)制尚未得到很好的研究。因此，Kume等[10]研究了AR患者的冠脈血流速度模式,使用多普勒導(dǎo)絲監(jiān)測(cè)冠脈血流速度，并用血管內(nèi)超聲(IVUS)監(jiān)測(cè)冠脈直徑的變化。結(jié)果發(fā)現(xiàn)AR組收縮期心肌內(nèi)冠狀動(dòng)脈血管阻力顯著低于對(duì)照組。同樣，AR組心包臟層冠狀動(dòng)脈面積和直徑的變化均顯著低于對(duì)照組。故其認(rèn)為，AR患者收縮期的心包臟層冠脈血流速度的增加并不是血液存儲(chǔ)在外膜冠狀動(dòng)脈引起，而是源于巨大血流灌注于心肌內(nèi)血管所引起(心肌內(nèi)血管表現(xiàn)出低阻力)。

與張薇[8]、Kume[10]等得出血流速度變快的結(jié)論不同，薛玉剛等[11]采用TIMI計(jì)幀法(TFC)測(cè)量AR患者冠脈血流速度，得出冠脈造影正常的AR患者冠脈血流速度減低的結(jié)論，并提示冠脈血流灌注不足，可能是導(dǎo)致該病患者發(fā)作心絞痛的原因之一。印度學(xué)者以校正的心肌梗死溶栓治療試驗(yàn)幀數(shù)(cTFC)方法也證實(shí)了冠脈慢血流現(xiàn)象是心肌缺血的標(biāo)志，國(guó)內(nèi)有多位學(xué)者得出了同樣的結(jié)論[12-14]。故其認(rèn)為冠脈血流速度緩慢而導(dǎo)致心肌缺血是AR且冠脈造影正?；颊甙l(fā)生心絞痛的可能機(jī)制。這些研究發(fā)現(xiàn)AR時(shí)舒張壓降低，加之射血分?jǐn)?shù)減低，使冠狀動(dòng)脈在舒張期灌注不良，引起心絞痛；而心率、收縮壓、左心室心肌重量增加使心肌氧耗量增加，氧供與氧需之間失去平衡是上述患者發(fā)生心絞痛的可能機(jī)制。隨著AR程度的增加，患者慢血流發(fā)生率顯著增高，其原因很可能和患者主動(dòng)脈彈性回縮能力的降低有關(guān)，導(dǎo)致患者舒張期冠脈灌注壓力降低，減緩其血流灌注速度，即慢血流現(xiàn)象的發(fā)生；其次，可能與主動(dòng)脈根部?jī)?nèi)徑有關(guān)，隨著主動(dòng)脈內(nèi)徑的增加，這類患者發(fā)生冠狀動(dòng)脈慢血流的可能性增加[15-16]。

3 AR的治療

3.1 外科手術(shù)治療 急性AR主張立即手術(shù)干預(yù)，因?yàn)榧毙匀萘砍?fù)荷會(huì)導(dǎo)致危及生命的并發(fā)癥如低血壓和肺水腫。禁忌行主動(dòng)脈球囊反搏術(shù)，也應(yīng)避免使用β受體阻滯劑，防止舒張期延長(zhǎng)而惡化AR。已經(jīng)證明，急性AR進(jìn)行緊急主動(dòng)脈瓣置換術(shù)，手術(shù)死亡率低且具有良好的遠(yuǎn)期結(jié)果[17]。

慢性AR患者可無癥狀生存較長(zhǎng)時(shí)間。因此，關(guān)鍵的問題是確定患者是否需要手術(shù)及手術(shù)時(shí)機(jī)。根據(jù)疾病自然病程、部分回顧性研究和專家意見，目前認(rèn)為，左室大小正常的無癥狀患者不需要手術(shù)治療，但應(yīng)密切監(jiān)測(cè)左室功能不全及左室擴(kuò)張情況。慢性重度AR伴隨癥狀的患者每年死亡率大于10%，目前主張手術(shù)治療，除非有合并癥不宜手術(shù)[18]。在確定手術(shù)時(shí)機(jī)方面，目前主要根據(jù)“55規(guī)則”，即患者LVEF大于55%或收縮末期左心室直徑小于55毫米(或小于25 mm/m2)者，未發(fā)生不可逆的左室功能不全時(shí)應(yīng)盡早手術(shù)，預(yù)后更好[19]。

3.2 藥物治療 慢性重度AR患者，藥物治療無法顯著減少反流量，因?yàn)榉戳骺诿娣e已相對(duì)固定，舒張壓已經(jīng)很低。因此，藥物治療的主要目標(biāo)是減少慢性重度AR患者的收縮期高血壓，從而降低室壁應(yīng)力，改善左室功能[20]。薈萃分析研究證實(shí)，用血管擴(kuò)張劑治療可以顯著減少左室舒張末期內(nèi)徑，并增加LVEF[21]。另一項(xiàng)隨機(jī)試驗(yàn)中，硝苯地平藥物治療組與地高辛治療組相比，具有推遲病情進(jìn)展的作用[22]。藥物治療的目標(biāo)應(yīng)是顯著降低收縮壓，以減輕慢性重度AR患者的后負(fù)荷。

3.3 介入治療 自2002年第一例經(jīng)導(dǎo)管主動(dòng)脈瓣支架植入術(shù)(TAVI)的成功，TAVI已成為伴有手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)的重度主動(dòng)脈瓣狹窄(AS)患者的有效治療方法[23-25]。國(guó)內(nèi)目前已有開展TAVI手術(shù)。TAVI主要適用人群目前雖然是AS，但許多伴有重度AS和中度AR的主動(dòng)脈瓣膜疾病同樣可以通過球囊膨脹式和自膨式TAVI成功治愈。Roy[26]在42例重度AR患者中行TAVI治療的多中心臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，重度AR的TAVI治療切實(shí)可行，術(shù)后效果好，但對(duì)手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)的AR患者仍需慎重，并需考慮術(shù)后殘余反流的可能。Seiffert[27]在5例具有手術(shù)高風(fēng)險(xiǎn)的中重度AR患者中行TAVI治療，研究發(fā)現(xiàn)術(shù)后均未見殘余反流或術(shù)后狹窄，未見器械或手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥。隨訪3月未見死亡，術(shù)后運(yùn)動(dòng)耐受得到提高。但TAVI手術(shù)治療AR仍存在較多問題，如瓣膜支架在主動(dòng)脈瓣環(huán)內(nèi)較難固定、AR患者的解剖復(fù)雜多變等，未來可考慮為AR患者設(shè)計(jì)專用瓣膜支架進(jìn)行介入治療。

4 小結(jié)

AR患者CFR降低，程度隨AR加重而加重，機(jī)制雖然較為復(fù)雜，但主要集中于“分期性血流模式”，即收縮期的心包臟層冠脈血流速度的增加并不是血液存儲(chǔ)在外膜冠狀動(dòng)脈引起，而是源于巨大血流灌注于心肌內(nèi)血管所引起。AR治療上有傳統(tǒng)手術(shù)治療，藥物治療以及近年來開展的TAVI手術(shù)，TAVI在單純AR、主動(dòng)脈二葉畸形、“瓣中瓣”等手術(shù)中具有更好的應(yīng)用前景。

(本文圖1見插圖2-1)

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國(guó)家自然科學(xué)青年基金 (NSFC81201491);第二軍醫(yī)大學(xué)創(chuàng)新基金(MS2013010)

陳金強(qiáng)，博士在讀，Email：jinqiang-chen@163.com

白元，博士，主治醫(yī)師，Email：yuanbai@smmu.edu.cn

R542.52

A

10.3969/J.issn.1672-6790.2015.02.009

2015-01-09)