趙蓓，劉利峰，劉瑛琪，彭佑華，劉莉，趙京濤，王守力

冠狀動(dòng)脈內(nèi)小劑量尿激酶溶栓聯(lián)合支架植入對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死患者心肌灌注及短期預(yù)后的影響

趙蓓，劉利峰，劉瑛琪，彭佑華，劉莉，趙京濤，王守力

目的探討急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(PCI)中冠狀動(dòng)脈內(nèi)小劑量尿激酶溶栓聯(lián)合支架植入對(duì)急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者心肌灌注及短期預(yù)后的影響。方法選擇2011年10月－2013年6月在解放軍306醫(yī)院因急性STEMI接受急診PCI手術(shù)治療且符合入組標(biāo)準(zhǔn)的患者共183例，隨機(jī)分為尿激酶組(n=91)和對(duì)照組(n=92)。尿激酶組除常規(guī)介入治療外，在支架植入術(shù)前經(jīng)抽吸導(dǎo)管單次或繼之在PCI術(shù)中反復(fù)多次給予5～10萬(wàn)U尿激酶，對(duì)照組不給予尿激酶。主要觀察指標(biāo)包括兩組患者在PCI術(shù)后即刻的TIMI血流分級(jí)、校正TIMI幀數(shù)，心電圖ST段回落，以及PCI術(shù)后7、30d左室功能情況。記錄30d隨訪的主要不良心血管事件(MACEs，包括死亡、心絞痛、靶血管再次血運(yùn)重建、心衰、腦卒中)。結(jié)果尿激酶組患者在PCI術(shù)后即刻的TIMI Ⅲ級(jí)血流及校正TIMI幀數(shù)明顯優(yōu)于對(duì)照組(83vs71，P=0.034；21.2±10.7vs29.6±15.3，P=0.012)，術(shù)后90min ST段回落>70%患者百分比明顯高于對(duì)照組(93.4%vs82.6%，P=0.025)。術(shù)后7d隨訪時(shí)心臟超聲左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)改善不明顯(53.5%±9.4%vs51.6%±8.7%，P=0.158)，30d時(shí)心臟超聲顯示，尿激酶組LVEF明顯優(yōu)于對(duì)照組(56.3%±9.8%vs53.5%±8.1%，P=0.036)。30d時(shí)尿激酶組MACEs發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(4.4%vs13.0%，P=0.038)。結(jié)論急診PCI術(shù)中于支架植入前單次或反復(fù)多次冠脈內(nèi)給予小劑量尿激酶可有效增加心肌再灌注及左室功能，改善急性心肌梗死患者的短期預(yù)后，且安全性較好。

心肌梗死；血管成形術(shù)，氣囊，冠狀動(dòng)脈；尿激酶型纖溶酶原激活物；血栓溶解療法

目前，經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)已成為急性ST段抬高型心肌梗死(ST-elevated myocardial infarction，STEMI)的主要治療手段[1-4]，但心外膜血管的開(kāi)通并不意味著心肌灌注能徹底恢復(fù)，研究發(fā)現(xiàn)再灌注損傷以及微栓塞是影響缺血組織恢復(fù)灌注的主要因素[5]。急性心肌梗死患者的罪犯血管狹窄部位常有較嚴(yán)重的血栓負(fù)荷，血栓抽吸并不能清除所有血栓，介入操作尤其是球囊擴(kuò)張及支架植入可導(dǎo)致局部形成微血栓，當(dāng)前向血流恢復(fù)時(shí)，這些微血栓向前移動(dòng)造成遠(yuǎn)端微血管栓塞，可進(jìn)一步加重組織缺血損傷，造成慢血流，影響手術(shù)效果及患者預(yù)后，已成為臨床上困擾心臟介入醫(yī)生的重要問(wèn)題[6]，目前國(guó)內(nèi)外已經(jīng)開(kāi)展了大量的相關(guān)研究[7-8]。本研究在PCI術(shù)中通過(guò)抽吸導(dǎo)管，在冠脈血栓內(nèi)單次或多次反復(fù)給予小劑量尿激酶，觀察其對(duì)PCI術(shù)后心肌灌注及短期預(yù)后的改善情況。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2011年10月－2013年6月在解放軍306醫(yī)院因急性STEMI住院并接受急診PCI手術(shù)治療且術(shù)中出現(xiàn)慢血流的患者288例，最終納入183例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡18～74歲；②首次接受冠狀動(dòng)脈介入治療；③持續(xù)性胸痛(缺血性胸痛發(fā)作<12h，或≥12h但仍有缺血性胸痛)；④心電圖顯示相鄰≥2個(gè)導(dǎo)聯(lián)ST段抬高>1mV或新出現(xiàn)左束支傳導(dǎo)阻滯伴心肌酶學(xué)證據(jù)；⑤冠脈造影顯示罪犯血管TIMI血流分級(jí)為0或1級(jí)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴心源性休克、急性肺水腫者等血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定的患者；②有嚴(yán)重出血傾向，近期有活動(dòng)性出血；③嚴(yán)重血小板減少；④嚴(yán)重肝腎功能不全患者；⑤既往腦卒中史。無(wú)復(fù)流現(xiàn)象定義為：在球囊擴(kuò)張或支架置入后，無(wú)撕裂或夾層的前提下，出現(xiàn)TIMI血流<3級(jí)者。本研究通過(guò)解放軍306醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有納入患者均簽署知情同意書。研究遵循赫爾辛基宣言2007版[9]?；颊呔唧w入選流程見(jiàn)圖1。

圖1 入選患者流程圖Fig.1 Flow chart of enrolled patients

1.2 方法

1.2.1 研究分組及給藥方法 患者由電腦隨機(jī)號(hào)碼分成兩組：尿激酶組(n=91)，對(duì)照組(n=92)。所有患者的PCI均在解放軍306醫(yī)院心血管內(nèi)科導(dǎo)管室進(jìn)行，采用標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)經(jīng)股動(dòng)脈或橈動(dòng)脈穿刺徑路，行冠狀動(dòng)脈造影及PCI治療。術(shù)前嚼服300mg阿司匹林、600mg氯吡格雷，穿刺成功后經(jīng)鞘管內(nèi)注入肝素5000U，硝酸甘油注射液100μg，PCI術(shù)前加注肝素3000～4000U，術(shù)中每延長(zhǎng)1h即向鞘管內(nèi)追加肝素1000U。以Judkins法行冠狀動(dòng)脈造影，常規(guī)多體位投照，明確冠狀動(dòng)脈病變支數(shù)和梗死相關(guān)血管(IRA)。所有患者冠狀動(dòng)脈造影圖像使用25幀/s記錄，PCI操作方法按照標(biāo)準(zhǔn)PCI術(shù)實(shí)施，導(dǎo)引導(dǎo)管、導(dǎo)絲、球囊的選擇根據(jù)冠狀動(dòng)脈解剖確定，支架直徑按照靶血管正常節(jié)段直徑1:1，支架長(zhǎng)度按照病變血管長(zhǎng)度選擇。尿激酶組于發(fā)現(xiàn)血管血栓負(fù)荷重、出現(xiàn)無(wú)復(fù)流現(xiàn)象(TIMI血流分級(jí)<2級(jí))后，即刻將血栓抽吸導(dǎo)管放入血栓內(nèi)部單次或反復(fù)多次給予小劑量尿激酶，即后伴或不伴單次或反復(fù)多次血栓抽吸，根據(jù)造影TIMI血流情況決定尿激酶用量，每次(5～10)萬(wàn)U，總量不超過(guò)50萬(wàn)U。術(shù)后口服阿司匹林300mg/d(4周后改為100mg/d)和氯吡格75mg/d(≥12個(gè)月)，皮下注射低分子肝素1周。

1.2.2 心肌灌注評(píng)價(jià) PCI術(shù)后即刻進(jìn)行心肌灌注評(píng)價(jià)，采用的主要指標(biāo)包括：①TIMI血流分級(jí)。0級(jí)：不存在任何超過(guò)閉塞處前向血流；l級(jí)：存在微弱的超過(guò)閉塞處前向血流，但不能完全充盈遠(yuǎn)端血管床；2級(jí)：延遲或緩慢前向血流，能完全充盈遠(yuǎn)端血管床；3級(jí)：正常前向血流，完全充盈遠(yuǎn)端血管床。②校正TIMI幀數(shù)。記錄第一幀和最末幀之間的幀數(shù)。造影劑完全進(jìn)入血管的第一幀定義為首幀，造影劑開(kāi)始進(jìn)入靶血管末端分支(界標(biāo))的第一幀為末幀。前降支的平均幀數(shù)比左回旋支、右冠狀動(dòng)脈更長(zhǎng)，將左前降支的幀數(shù)除以1.7，即為校正的TIMI幀數(shù)計(jì)數(shù)(corrected TIMI frame count，CTFC)。③術(shù)后90min ST段回落程度>70%。

1.2.3 觀察指標(biāo) 所有入選患者均在門診進(jìn)行30d隨訪，隨訪內(nèi)容包括血常規(guī)、肝功能、腎功能、血脂等化驗(yàn)指標(biāo)，檢查包括心臟超聲、心電圖等。30d隨訪期間記錄各種主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACEs)，包括心肌梗死、死亡、心絞痛、再次血運(yùn)重建等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)量資料若符合正態(tài)分布，以表示，兩組之間比較采用t檢驗(yàn)；不符合正態(tài)分布的數(shù)據(jù)采用中位數(shù)表示，兩組之間比較采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料用絕對(duì)數(shù)和百分率表示，兩組之間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 兩組一般臨床基線資料比較Tab.1 Comparison of clinical features between the two groups

表2 兩組冠狀動(dòng)脈造影及介入治療基線資料比較Tab.2 Baseline data in coronary angiography and interventional therapy

2 結(jié) 果

2.1 患者基線資料 根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)，共納入183例患者，其中尿激酶組91例，對(duì)照組92例。兩組患者臨床基線資料比較見(jiàn)表1，造影及介入基線數(shù)據(jù)見(jiàn)表2，其中尿激酶組患者梗死罪犯血管共植入支架146枚，對(duì)照組共植入148枚，均為藥物洗脫支架。兩組各基線指標(biāo)比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2 兩組治療效果比較 術(shù)后即刻TIMI血流比較發(fā)現(xiàn)，尿激酶組TIMI Ⅲ級(jí)血流患者倒數(shù)明顯高于對(duì)照組，而校正的TIMI幀數(shù)則明顯低于對(duì)照組(21.2±10.7vs29.6±15.3，P=0.000)，術(shù)后90min ST段回落明顯優(yōu)于對(duì)照組(ST段回落>70%患者百分比，93.4%vs82.6%，P=0.025)，7d復(fù)查心臟超聲時(shí)左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)改善不明顯(53.5%±9.4%vs51.6%±8.7%，P=0.158)，僅尿激酶組左室舒張末容積明顯小于對(duì)照組(98.2±25.7mlvs109.9±29.5ml，P=0.005)，但30d隨訪心臟超聲顯示尿激酶組LVEF明顯高于對(duì)照組(56.3%±9.8%vs53.5%±8.1%，P=0.036)，且尿激酶組30d MACEs發(fā)生率明顯低于對(duì)照組(4.4%vs13.0%，P=0.038)，尤其是心絞痛及心衰的發(fā)生率明顯下降(表3)。

表3 術(shù)后相關(guān)檢查及30d隨訪比較Tab.3 Comparison of echocardiographic and 30 days followup features

3 討 論

本研究采用隨機(jī)對(duì)照方法，觀察PCI術(shù)中于血栓內(nèi)部單次或反復(fù)多次給予小劑量尿激酶處理對(duì)急性心肌梗死患者短期預(yù)后及心臟功能的影響。結(jié)果顯示，在PCI術(shù)中單次或反復(fù)多次給予小劑量尿激酶可明顯改善患者PCI術(shù)后的心肌灌注，包括即刻TIMI血流、校正TIMI幀數(shù)及術(shù)后90min ST段回落情況；在改善心肌灌注的基礎(chǔ)上，尿激酶組術(shù)后30d心臟功能也較對(duì)照組明顯改善。本組患者均成功開(kāi)通罪犯血管，尿激酶組患者給予尿激酶后均能在PCI術(shù)后6～8h正常解除止血扣，無(wú)一例發(fā)生穿刺部位或其他部位血腫、明顯出血等，隨訪30d仍然無(wú)一例發(fā)生明顯出血，且尿激酶組30d隨訪的MACEs明顯少于對(duì)照組。

急性心肌梗死往往是由于不穩(wěn)定斑塊破裂、血栓形成堵塞血管所致，急診PCI術(shù)可以快速開(kāi)通罪犯血管、恢復(fù)前向血流[10]。然而，部分患者在PCI術(shù)后不能有效恢復(fù)心肌灌注，其中有些患者不能即刻恢復(fù)罪犯血管前向血流，表現(xiàn)為0－1級(jí)TIMI血流；部分患者前向血流恢復(fù)不充分，表現(xiàn)為TIMI血流2級(jí)；還有部分患者雖然前向血流恢復(fù)，但從核素或核磁檢查來(lái)看，心肌的微循環(huán)灌注并不能完全有效恢復(fù)，仍有一部分心肌處于休眠狀態(tài)。心肌灌注不良是急性心肌梗死PCI術(shù)后預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[11]。此外，研究者還認(rèn)為，急性心肌梗死患者PCI術(shù)后心肌灌注不良的原因很多，但主要原因是球囊擴(kuò)張及支架植入造成原位血栓碎裂，形成大量微栓子堵塞遠(yuǎn)端微循環(huán)血管[11]。既往國(guó)外有研究顯示，PCI術(shù)后在冠脈內(nèi)給予小劑量鏈激酶，可以改善心肌微循環(huán)，但在6個(gè)月的隨訪中，并未顯示出對(duì)左室結(jié)構(gòu)及功能的益處[12]，但其后更大樣本的進(jìn)一步研究證實(shí)，該方法可以縮小梗死面積、改善左室功能，作者認(rèn)為這與減少微血管中的纖維蛋白(原)有關(guān)[13]。與該研究不同，本研究的給藥時(shí)間點(diǎn)是PCI術(shù)前，效果不佳時(shí)在PCI術(shù)中再反復(fù)多次給藥；其次，相對(duì)于尿激酶，鏈激酶的抗原性更強(qiáng)，潛在的藥物過(guò)敏風(fēng)險(xiǎn)更高[14]。筆者發(fā)現(xiàn)，在PCI術(shù)中單次或反復(fù)多次給予小劑量尿激酶，同樣可明顯改善患者心肌灌注，30d隨訪期間未發(fā)現(xiàn)明顯的尿激酶相關(guān)副作用，安全性好，且不良事件發(fā)生率明顯少于對(duì)照組。本研究在PCI術(shù)前即給予冠脈內(nèi)尿激酶治療的理由包括：①PCI術(shù)前給藥可能增加藥物與血栓接觸的時(shí)間，當(dāng)罪犯血管血栓內(nèi)有尿激酶時(shí)，隨著介入操作對(duì)血栓的破壞，藥物可隨時(shí)與血栓接觸從而起到溶栓作用，并且隨著反復(fù)多次不斷溶栓，會(huì)達(dá)到更好的溶栓效果；②當(dāng)球囊擴(kuò)張和支架植入后，藥物可隨大量微栓塞一起流向遠(yuǎn)端從而繼續(xù)發(fā)揮作用；③PCI術(shù)前單次給藥效果欠佳時(shí)在術(shù)中繼續(xù)反復(fù)多次給藥，可使罪犯血管血栓遠(yuǎn)端維持在溶栓狀態(tài)，減少微血管堵塞后血栓的繼續(xù)形成。本研究結(jié)果證實(shí)這種給藥方法對(duì)于改善PCI術(shù)后的心肌灌注效果明顯。

本研究的局限性在于僅觀察了30d的隨訪結(jié)果，且某些血液指標(biāo)也未能納入具體分析，本方法對(duì)于急性心肌梗死患者的遠(yuǎn)期療效及安全性還需要進(jìn)一步長(zhǎng)期隨訪觀察；其次，本研究沒(méi)有與PCI術(shù)后立即冠脈內(nèi)給予尿激酶進(jìn)行對(duì)比，兩種給藥方法的優(yōu)劣目前還不能得出結(jié)論。

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Effects of intracoronary low-dose urokinase injection combined with stent implantation in acute STEMI patients on myocardial perfusion and its influence on short-term prognosis

ZHAO Bei, LIU Li-feng, LIU Ying-qi, PENG You-hua, LIU Li, ZHAO Jing-tao, WANG Shou-li*
Department of Cardiology, 306 Hospital of PLA, Beijing 100101, China
*< class="emphasis_italic">Corresponding author, E-mail: wangsl.63@126.com

, E-mail: wangsl.63@126.com

ObjectiveTo investigate the effects of primary percutaneous coronary intervention (PCI) combined with intracoronary low-dose urokinase therapy on myocardial perfusion and clinical outcome in acute STEMI patients.MethodsFrom Oct. 2011 to Jun. 2013, 183 patients suffering from myocardial infarction with acute ST segment elevation, (STEMI) who had undergone emergent PCI in 306 Hospital of PLA conforming to inclusion criteria were enrolled in the present study. They were randomly assigned to urokinase group (n=91) and control group (n=92). For urokinase group, besides routine interventional treatment, patients were given single or multiple intracoronary injection of 0.05-0.1 million U urokinase immediately before primary PCI, while for control group, patients

routine interventional treatment only. The main indices determined and compared between the two groups included the immediate blood flow grading of thrombolysis in myocardial infarction (TIMI), corrected TIMI frame count, falling degree of ST segment elevation in ECG after intervention, and left ventricular function on the 7th and 30th day after intervention, and also major adverse cardiac events (MACE) on the 30th day after intervention.ResultsThe TIMI Ⅲ blood flow and corrected TIMI frame count were obviously better in urokinase group than in control group (83vs71,P=0.034; 21.2±10.7vs29.6±15.3,P=0.012) immediately after PCI, ant the falling degree >70% of ST segment elevation at 90min after intervention was significantly more marked in urokinase group than that in control group (93.4%vs82.6%,P=0.025). When compared with urokinase group to control group, although no significant difference was found in left ventricular ejection fraction (LVEF) on the 7th day of follow-up (53.5±9.4vs51.6±8.7,P=0.158), the cardiac ultrasound revealed a better outcome of LVEF (56.3±9.8vs53.5±8.1,P=0.036) and a lower MACEs (including death, angina, target vessel revascularization, heart failure andstroke, etc.)(4.4%vs13.0%,P=0.038) on the 30th day of follow-up.ConclusionEmergency PCI combined with single or multiple intracoronary injection of low-dose urokinase before stent implantation may efficiently improve the myocardial perfusion and left ventricular function, and improve the short-term prognosis of acute myocardial infarction patients with due safety.

myocardial infarction; angioplasty, balloon, coronary; urokinase-type plasminogen activator; thrombolytic therapy

R542.22

A

0577-7402(2015)08-0661-05

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.08.12

2014-11-20；

2015-03-26)

(責(zé)任編輯：張小利)

趙蓓，醫(yī)學(xué)博士，主治醫(yī)師。主要從事冠心病病理機(jī)制及超聲影像學(xué)診斷方面的研究

100101 北京 解放軍306醫(yī)院心內(nèi)科(趙蓓、劉利峰、劉瑛琪、彭佑華、劉莉、趙京濤、王守力)

王守力，E-mail：wangsl.63@126.com