萬鵬，余旻，童華生，蘇磊

·臨床研究·

即時凝血功能監(jiān)測在彌散性血管內(nèi)凝血患者治療中的應用

萬鵬，余旻，童華生，蘇磊

目的探討即時凝血功能監(jiān)測(Sonoclot分析儀)在彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)個體化治療中的價值。方法將符合納入標準的237例顯性DIC患者隨機分為對照組(n=121，采用傳統(tǒng)凝血指標指導替代和抗凝治療)和Sonoclot組(n=116，采用Sonoclot分析儀指導替代和抗凝治療)。觀察兩組患者抗凝、替代治療以及預后之間的差異。結(jié)果治療前兩組患者一般臨床資料比較無明顯差異(P>0.05)。與對照組相比，Sonoclot組中使用肝素比例增加，抗凝時間縮短，肝素用量減少，局部出血比例下降，血漿、血小板及冷沉淀用量減少(P＜0.05)，且ICU住院時間縮短，30d生存率顯著改善(P＜0.05)。結(jié)論即時凝血功能監(jiān)測可對血液制品成分進行合理的選擇和數(shù)量控制，同時還可有效指導抗凝治療，降低抗凝治療致的出血風險，降低DIC患者死亡率。

彌漫性血管內(nèi)凝血；即時凝血功能監(jiān)測；輸血

彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation，DIC)是由不同病理原因引起的、無明確定位的全身性血管內(nèi)凝血系統(tǒng)激活，臨床上出血和血栓并存，以多器官功能衰竭(MODS)為特征[1-2]。目前強調(diào)支持治療尤其是糾正凝血功能紊亂是緩解DIC的重要措施[3-7]。如何在治療過程中對患者的凝血功能做出及時的客觀評價，并對需要替代、抗凝治療的患者進行動態(tài)監(jiān)測，一直是臨床上的難點。傳統(tǒng)凝血指標能提供有價值的信息，但操作復雜、耗時長，且單個檢測項目只涉及離體血漿凝血級聯(lián)反應中的部分步驟，其結(jié)果是使傳統(tǒng)的凝血功能指標失去了動態(tài)監(jiān)測的作用。Sonoclot凝血和血小板功能分析儀作為即時凝血功能監(jiān)測的儀器可以更加敏感地監(jiān)測凝血因子、纖維蛋白形成、血小板聚集及纖維溶解的全過程，準確判斷DIC所處的凝血功能障礙階段[8-9]，在DIC診斷中具有重要價值[10-11]。Sonoclot分析儀是否可以指導DIC的臨床治療，目前尚未見報道。本研究探討了Sonoclot分析儀在指導DIC患者個體化治療中的價值，旨在為Sonoclot分析儀應用于DIC的臨床防治提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 研究對象 2010年6月－2013年6月入住廣州軍區(qū)總醫(yī)院重癥醫(yī)學科的患者498例。

1.2 納入標準 根據(jù)ISTH治療指南[3]，將需要行替代治療或抗凝治療的DIC患者納入研究。本研究項目經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審查批準，所有入選患者家屬均了解實驗方案并簽署知情同意書。

1.2.1 DIC的臨床表現(xiàn) 包括嚴重或多發(fā)性出血傾向，不能用原發(fā)病解釋的微循環(huán)障礙或休克，廣泛的皮膚、黏膜栓塞，灶性缺血性壞死、脫落及潰瘍形成，不明原因的肺、腎、腦等臟器功能衰竭[12]。

1.2.2 疑診DIC的實驗室標準 凝血酶原時間(PT)、活化部分凝血酶原時間(APTT)延長(PT>14.8s，APTT>48s)，或血小板計數(shù)減少(<150×109/L)，或24h內(nèi)血小板計數(shù)下降>50×109/L[12]。

1.2.3 DIC診斷標準 參照2001年國際血栓與止血學會(ISTH)/科學標準化學會(SSC)制定的顯性DIC診斷標準[12]。

1.3 排除標準 存在已知的先天性凝血功能障礙；慢性肝功能不全患者Child Pugh C級以上；血液系統(tǒng)惡性腫瘤；引起血小板變化的其他疾病如血小板減少性紫癜、脾功能亢進或服用引起凝血功能異?；蛑卵“鍦p少的藥物；年齡小于18歲；拒絕入組和隨訪者[13-15]。

1.4 分組 共237例患者納入研究。按照分層隨機抽樣原則分為對照組(采用傳統(tǒng)凝血指標指導替代和抗凝治療)121例和Sonoclot組(采用Sonoclot分析儀指導替代和抗凝治療)116例。

1.5 方法

1.5.1 一般臨床資料的收集 收集患者年齡、性別、APACHE Ⅱ評分、ISTH評分、多發(fā)性出血情況、ICU住院時間、總住院時間等。

1.5.2 凝血相關(guān)指標的檢測 入科后采集外周血液標本進行凝血指標檢測。常規(guī)凝血指標包括血小板計數(shù)(PLT)、纖維蛋白原(FBG)、PT、APTT和D-二聚體。Sonoclot分析儀指標測定：通過體外激活內(nèi)源性凝血途徑模擬凝血全過程。分析儀管型探針在全血樣本中移動，通過電子信號轉(zhuǎn)換器，依據(jù)血液標本結(jié)束液態(tài)階段(纖維蛋白多聚體形成)后凝血收縮的強度及速度(凝血收縮過程中曲線各點的微積分值)，將位移阻抗變化經(jīng)由與分析儀相連的Signature viewer電腦軟件計算相對值，記錄Sonoclot各量化指標，包括激發(fā)凝血時間(ACT)、纖維蛋白凝結(jié)速率(CR)、血小板功能(PF)。Sonoclot各參數(shù)的正常范圍分別是：ACT 119～195s，CR 7～23sig/min，PF≥1.5。

1.5.3 治療方法 根據(jù)ISTH DIC的治療指南以及DIC診斷與治療中國專家共識進行治療[3,16]。

1.5.3.1 對照組 根據(jù)基礎疾病，分別采取控制感染、治療腫瘤、積極處理病理產(chǎn)科及外傷等治療措施?？鼓委煟河枰?0U/(kg.h)普通肝素持續(xù)靜脈滴注，根據(jù)病情決定療程，一般連用3～5d。每6h連續(xù)監(jiān)測APTT，肝素治療使其延長為正常值的1.5～2.0倍，當肝素過量時可用魚精蛋白中和(魚精蛋白1mg可中和肝素100U)。根據(jù)病情決定抗凝治療的療程。替代治療：血小板輸注的初始劑量為1U(含血小板>240×109/L)。在PT、APTT延長并伴出血或接受侵入性治療的DIC患者，輸入新鮮冰凍血漿(FFP)初始劑量為15ml/kg。對嚴重的低纖維蛋白血癥，補充冷沉淀50mg/kg。每6h動態(tài)監(jiān)測凝血功能，根據(jù)臨床表現(xiàn)及實驗室輔助檢查結(jié)果決定是否再次行替代治療。其他治療：抗休克，糾正缺氧、酸堿失衡及電解質(zhì)紊亂，維護臟器功能穩(wěn)定等對癥支持治療。若患者出現(xiàn)明顯纖溶亢進的臨床及實驗證據(jù)，予以氨甲環(huán)酸(1g/8h)治療，否則不需要進行抗纖溶治療。

1.5.3.2 Sonoclot組 以ISTH DIC的治療指南以及DIC診斷與治療中國專家共識為基礎，根據(jù)Sonoclot指標調(diào)整治療方案。治療基礎疾病及去除誘因同對照組?？鼓委煟喝鬝onoclot分析儀器檢測結(jié)果顯示ACT縮短，CR＞正常值，提示嚴重的高凝傾向或DIC早期，給予10U/(kg.h)肝素持續(xù)靜脈滴注，每6h進行Sonoclot儀檢測。若ACT延長，CR＞正常值，提示抗凝不足或肝素抵抗，調(diào)整肝素劑量；若ACT延長，CR＜正常值，提示為殘余肝素作用，停止肝素治療，并動態(tài)監(jiān)測Sonoclot儀指標，決定是否重新進行規(guī)律的抗凝治療。直至ACT延長至1～1.5倍，CR正常，提示抗凝治療有效。根據(jù)病情決定抗凝治療的療程。替代治療：Sonoclot分析儀檢測結(jié)果顯示，ACT延長，CR≤正常，提示凝血因子缺乏，輸注血漿初始劑量為15ml/kg，冷沉淀50mg/kg；ACT正常，CR＜正常值，提示低(無)纖維蛋白血癥，繼續(xù)輸注冷沉淀。血小板計數(shù)下降(<50×109/L)且伴有PF下降時，可考慮輸注血小板，血小板輸注的初始劑量為1U(含血小板>240×109/L)。每6h動態(tài)監(jiān)測凝血功能，根據(jù)臨床表現(xiàn)及Sonoclot分析儀檢測結(jié)果決定是否再次行替代治療。其他治療同對照組。

1.6 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 19.0軟件包建立數(shù)據(jù)庫并進行統(tǒng)計分析。遵循正態(tài)分布的計量資料以描述，組間比較采用t檢驗。偏態(tài)分布的計量資料以中位數(shù)表示其集中趨勢，以最大值、最小值表示其離散趨勢，組間比較采用秩和檢驗。對計數(shù)資料采用頻數(shù)及率表示，組間比較采用χ2檢驗或確切概率法。采用Kaplan-Meier生存曲線分析兩組患者預后情況。P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié) 果

2.1 治療前兩組間一般資料比較 對照組和Sonoclot組患者年齡、性別、體重、治療前APACHE Ⅱ評分以及ISTH評分均無顯著差異(P>0.05)，治療前傳統(tǒng)凝血及相關(guān)指標(APTT、PT、INR、血小板計數(shù)、D-二聚體、纖維蛋白原)，Sonoclot分析儀指標(ACT、CR、PF)，臨床表現(xiàn)為出血、紫癜或肢端出血的患者比例無顯著性差異(P>0.05，表1)。

2.2 兩組抗凝治療比較 Sonoclot組使用肝素的比例為32.76%(38/116)，明顯高于對照組[19.01% (23/121，P=0.018)]。對照組和Sonoclot組肝素使用時間分別為11.0±7.2d、5.2±3.4d，肝素用量分別為65 739.1±43 322.5U、31 263.2±20 222.7U，兩組相比差異均有統(tǒng)計學意義(P=0.001)。對照組中有10 例(43.4%)患者出現(xiàn)局部出血，與Sonoclot組(5例，13.1%)相比差異有統(tǒng)計學意義(P=0.003，表2)。兩組患者均未使用魚精蛋白。

2.3 兩組替代治療的比較 與對照組相比，Sonoclot組患者血漿、血小板及冷沉淀的用量顯著減少(P＜0.05)，紅細胞懸液用量兩組間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.054)；兩組替代治療的時間差異無統(tǒng)計學意義(P=0.206，表3)。

2.4 兩組患者預后比較 與對照組相比，Sonoclot組ICU內(nèi)治療時間明顯縮短[10(1，29)dvs9(1，30)d，P=0.009)，ICU內(nèi)死亡率明顯下降[22.4%(26/116)vs12.4%(15/121)，P=0.027)]。Kaplan-Meier生存分析顯示，與對照組比較，Sonoclot分析儀指導的替代和抗凝治療顯著縮短了患者ICU住院時間(P=0.027)并提高了30d生存率(P=0.001，圖1)。

表1 兩組治療前臨床資料比較Tab.1 Comparison of clinical data before treatment between the two groups

表2 兩組抗凝治療療效比較Tab.2 Comparison of anticoagulant therapy between the two groups

表3 兩組患者替代治療療效比較Tab.3 Comparison of replacement therapy between the two groups

圖1 兩組患者30d生存分析比較Fig.1 Kaplan-Meier curves for 30d survival in patients of the two groups

3 討 論

DIC發(fā)展迅速，往往是MODS患者中一個極為重要甚至是公認的致死原因，其28d死亡率高達31%～86%[17-18]。因此，早期正確診斷、及時有效治療是成功救治DIC患者的關(guān)鍵。但臨床實踐證明，不恰當?shù)奶娲翱鼓委熆赡軐е轮匾K器血管微血栓形成、器官功能衰竭甚至死亡。由于傳統(tǒng)的凝血功能檢測耗時長，且只能體現(xiàn)凝血機制的某一方面，不能反映凝血級聯(lián)及凝血系統(tǒng)全過程的內(nèi)部情況，無法有效地指導抗凝治療，甚至導致抗凝不足或出血[19-20]。隨著即時凝血功能分析技術(shù)廣泛用于臨床，DIC藥物治療尤其是抗凝藥物的應用時機和劑量調(diào)整逐步精確化和可控化。

作為即時凝血功能監(jiān)測手段之一，Sonoclot分析儀通過探知纖維蛋白形成、纖維蛋白單體聚合、血小板的相互作用、血凝塊回縮和溶解而使我們充分了解凝血全過程[21]。動物實驗及臨床研究均證實，Sonoclot分析儀可以幫助評估凝血功能情況，指導肝素抗凝治療[22-25]。Ferraris等[26]研究證實Sonoclot分析儀可為心臟手術(shù)提供即時準確的凝血功能評價，為肝素抗凝、魚精蛋白中和、術(shù)后止血治療提供指導，并指導臨床合理使用血制品，減少盲目性應用、節(jié)約血液資源、降低住院費用。其他研究還發(fā)現(xiàn)，Sonoclot分析儀適用于在肝移植術(shù)中監(jiān)測血小板及凝血因子變化，進一步指導凝血底物補充[27-28]。由于Sonoclot分析儀對DIC患者凝血過程的變化和瞬時凝血功能狀態(tài)有較好的即時分析和解釋功能，故而可用于指導DIC患者的臨床治療。

抗凝治療是DIC治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，肝素劑量調(diào)整往往取決于患者的臨床表現(xiàn)和醫(yī)生的經(jīng)驗判斷。目前臨床常用于監(jiān)測肝素的指標是APTT，但其僅僅反映了內(nèi)源性凝血異常的單一階段，并未反映整個凝血過程的變化，無法判斷凝血異常的原因，對于指導肝素的劑量調(diào)整存在明顯不足[29-30]。本研究利用Sonoclot分析儀指導肝素的抗凝治療，通過相關(guān)參數(shù)快速準確判斷患者凝血激活、纖維蛋白原形成、纖溶狀況及凝血因子和血小板消耗程度，分析DIC的臨床進程，準確解讀多種凝血異常的原因，從而使DIC的抗凝從試探性治療走向了目標性治療，在劑量的調(diào)整上也有了相應的依據(jù)。在DIC高凝期，Sonoclot分析儀檢測結(jié)果表現(xiàn)為ACT明顯縮短，CR上升，可立即給予肝素進行抗凝治療而無須等待DIC確診的實驗室結(jié)果，從而贏得了寶貴的搶救時間。本研究結(jié)果顯示，在整個抗凝過程中，Sonoclot組肝素抗凝治療所致的出血風險顯著降低，肝素劑量及使用時間明顯減少。

既往替代治療主要根據(jù)患者臨床狀況來決定[31-32]。替代治療是否有效主要依靠觀察出血癥狀的改善情況，并反復監(jiān)測血小板計數(shù)和凝血相關(guān)實驗。大多數(shù)指南認為，僅應對出血或有高危出血的患者給予血漿輸注，而且不應只根據(jù)實驗室指標異常來進行判斷，以免造成盲目性應用，浪費血液資源，甚至在治療過程中出現(xiàn)補充過量，導致器官微血栓的可能，增加了住院時間及住院費用[3, 33-34]。

本研究發(fā)現(xiàn)，根據(jù)Sonoclot分析結(jié)果可判斷冷沉淀、纖維蛋白原、凝血酶原復合物等凝血因子補充是否到位。如果ACT延長、CR還比較低，表明還缺乏凝血因子，需繼續(xù)補充，如果ACT低于正常值的低限、CR接近或超出正常值高限，則表明補充過量，應立即停止凝血因子的補充。本研究中，我們通過Sonoclot分析儀指導冷沉淀、纖維蛋白原、凝血酶原復合物等凝血因子的補充，與對照組相比，Sonoclot組替代治療數(shù)量及時間均顯著降低。

DIC患者常伴血小板數(shù)量減少，反映了凝血物質(zhì)的消耗。由于反復輸注異體血小板會導致輸注無效，因此應嚴格控制血小板輸注的指征，盡可能減少輸注次數(shù)以預防血小板無效或延遲其產(chǎn)生。目前血小板輸注的參考標準只涉及了血小板的數(shù)量，并沒有考慮血小板質(zhì)量。因此，根據(jù)傳統(tǒng)的凝血檢測結(jié)果及臨床表現(xiàn)控制輸血指征，確定患者是否需要輸注血小板存在一定的局限性[35]。與傳統(tǒng)的凝血檢查項目相比，Sonoclot分析儀的PF值主要反映血小板的質(zhì)量，是目前唯一能對血小板功能進行準確定量的檢測，與血小板計數(shù)相比能更好地反映血小板功能。本研究中，我們聯(lián)合Sonoclot分析儀指標指導血小板輸注。對于DIC患者，除了已經(jīng)有明顯出血者積極輸注血小板外，對低凝狀態(tài)患者在血小板計數(shù)<50×109/L且PF≤1.5時也進行血小板輸注治療。與對照組相比，Sonoclot組血小板輸注量下降。Sonoclot分析儀能檢測患者的血小板凝血活性，結(jié)合Sonoclot分析儀的其他指標可綜合評價患者出凝血狀態(tài)，能夠準確指導治療。這種精確定點、定位治療是常規(guī)實驗室檢查和憑臨床經(jīng)驗無法辦到的。

對于DIC患者，抗纖溶治療由于可抑制微小血栓溶解的機體防御反應而被認為是禁忌[3,36]，除非患者伴有原發(fā)性或繼發(fā)性高纖溶活性時一般不予考慮。納入本研究的患者中，無一例使用抗纖溶治療，考慮是由于剔除了易導致高纖溶活性的疾病如急性早幼粒細胞白血病相關(guān)的凝血病及惡性腫瘤患者。更重要的是，無論是傳統(tǒng)的凝血功能檢測，還是Sonoclot分析儀檢測均未發(fā)現(xiàn)高纖溶患者存在。

此外，本研究比較了兩組患者的預后情況，結(jié)果顯示，Sonoclot組ICU住院時間較對照組明顯縮短，生存分析提示Sonoclot組遠期預后改善。但由于本研究為單中心研究，樣本資料具有一定的偏倚，且臨床干預治療對結(jié)果存在影響。因此，還有待于更大規(guī)模多中心臨床研究進一步證實。

綜上所述，即時凝血功能監(jiān)測能夠客觀準確地評估患者體內(nèi)的凝血狀況，因而可以對血液制品成分進行合理的選擇及數(shù)量控制，有利于節(jié)約血液資源，避免盲目輸注血液制品，防止血液資源浪費。同時，即時凝血功能監(jiān)測可以有效指導治療，減少治療過程中的不良反應，顯著改善預后。

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The significance of immediate coagulation monitoring during the treatment for DIC

WAN Peng1, YU Min1, TONG Hua-sheng2, SU Lei2*1Department of Critical Care Medicine, First People's Hospital of Yichang, First Hospital of Sanxia University, Yichang, Hubei 443002, China
2Department of Intensive Care Unit, Military Key Laboratory of Trauma Care in Hot Zone and Tissue Repair of PLA, Guangzhou General Hospital of Guangzhou Command, Guangzhou 510010, China
*< class="emphasis_italic">Corresponding author, E-mail: slei_icu@163.com

, E-mail: slei_icu@163.com
This work was supported by the National Natural Science Foundation of China (81471839)

ObjectiveTo explore the value of application of immediate coagulation monitor, with the use of Sonoclot analyzer in the treatment of disseminated intravascular coagulation (DIC).MethodsTwo hundred and thirty-seven DIC patients were randomly divided into Sonoclot group (n=116, guided by Sonoclot analyzer) and control group (n=121, guided by traditional coagulation indexes) according to the principle of random number. The type, dose and duration of replacement treatment, and the outcomes such as complication rate, ICU stay and 30-day survival rate were recorded and compared.ResultsThere were no difference in the demographic data between two groups (P>0.05). In Sonoclot group, the ratio of heparin used was much higher, though with shorter duration and lower dose than those in control group (P<0.05). The regional bleeding rate was significantly lower in Sonoclot group than that of control group (P<0.05). The replacement doses of the fresh frozen plasma, PLT, and cryoprecipitate were also much lower in the Sonoclot treatment group (P<0.05). A shorter ICU stay was found in the Sonoclot group (P<0.05). In sonoclot group the prognosis was significantly improved as shown by Kaplan-Meier analysis curve (P<0.05).ConclusionsSonoclot analysis is helpful in choosing rational blood products and necessary dosage. It is also useful for effectively guiding anticoagulant therapy in order to reduce the bleeding risk and mortality rate in DIC patients.

disseminated intravascular coagulation; immediate coagulation monitoring; blood transfusion

R554.8

A

0577-7402(2015)08-0632-06

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.08.06

2015-01-30；

2015-06-22)

(責任編輯：熊曉然)

國家自然科學基金面上項目(81471839)

443002 湖北宜昌 三峽大學人民醫(yī)院、宜昌市第一人民醫(yī)院重癥醫(yī)學科(萬鵬、余旻)；510010 廣州 廣州軍區(qū)總醫(yī)院重癥醫(yī)學科、全軍熱區(qū)創(chuàng)傷救治與組織修復重點實驗室(童華生、蘇磊)

蘇磊，E-mail: slei_icu@163.com