顏英，湯紹輝，黃秋燕，湯慧君

二甲雙胍與2型糖尿病患者大腸癌發(fā)病風(fēng)險關(guān)系的Meta分析

顏英，湯紹輝，黃秋燕，湯慧君

目的系統(tǒng)評價二甲雙胍與2型糖尿病患者大腸癌發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)系。方法檢索建庫至2014年11月PubMed、Embase、Medline、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫及維普數(shù)據(jù)庫(VIP)中關(guān)于2型糖尿病患者使用二甲雙胍治療與大腸癌發(fā)病風(fēng)險之間關(guān)系的隊(duì)列研究或病例對照研究，采用RevMan 5.2統(tǒng)計軟件進(jìn)行Meta分析。采用Newcastle-Ottaua Scale (NOS)評分標(biāo)準(zhǔn)對納入文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評估。結(jié)果共11篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn)，其中8篇為隊(duì)列研究，共包括12個研究，納入447 234例患者，另3篇為病例對照研究，納入24 032例患者。Meta分析結(jié)果如下：隊(duì)列研究合并結(jié)果顯示，與其他降糖藥物相比，二甲雙胍治療可使2型糖尿病患者大腸癌發(fā)病風(fēng)險降低30%(RR=0.70，95%CI 0.58～0.85，P=0.0002)；病例對照研究合并結(jié)果顯示，2型糖尿病患者使用二甲雙胍治療可降低大腸癌發(fā)病風(fēng)險(OR=0.78，95%CI 0.71～0.86，P<0.00001)。結(jié)論二甲雙胍治療可降低2型糖尿病患者罹患大腸癌的風(fēng)險。

結(jié)直腸腫瘤；二甲雙胍；糖尿病，2型；Meta分析

大腸癌是一種常見的嚴(yán)重威脅人類生命健康的惡性腫瘤。全球大腸癌的發(fā)病率在男性位居惡性腫瘤的第4位，女性居第3位[1]。大腸癌發(fā)生的危險因素有高脂飲食、食物纖維攝入不足、遺傳因素、便秘史、其他癌癥家族史等。越來越多的研究表明，糖尿病可能是大腸癌發(fā)病的危險因素之一[2-3]。近年一些學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可降低2型糖尿病患者大腸腫瘤的發(fā)病率[4-6]，但另一些研究對此持不同的意見，認(rèn)為2型糖尿病患者使用二甲雙胍治療不能降低大腸癌的發(fā)病風(fēng)險[7]。本研究對二甲雙胍與2型糖尿病患者大腸癌發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)系進(jìn)行系統(tǒng)評價，以期為臨床大腸癌的防治提供較可靠的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 采用計算機(jī)檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫及維普數(shù)據(jù)庫。檢索語種為英文或中文。英文檢索詞：①“metformin” or “biguanides”or “antidiabetic” or “glucose-lowering” or “diabetes”；②“cancer” or “neoplasm”or “adenoma” or “polyp” or “tumor” or “malignancies”；③ “colorectal” or “colon” or “rectal” or “bowel”；④“risk” or “incidence”or “prevalence”。中文檢索詞：二甲雙胍、降糖藥、糖尿病、大腸癌、大腸腫瘤、結(jié)腸癌、直腸癌、風(fēng)險。對綜述性文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)進(jìn)行二次檢索。檢索時間為建庫至2014年11月。

1.2 文獻(xiàn)的納入和排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：①國內(nèi)外已公開發(fā)表的關(guān)于2型糖尿病患者使用二甲雙胍與大腸癌或大腸腺瘤(因?yàn)榇竽c腺瘤為大腸癌前期病變)關(guān)系的原始文獻(xiàn)，研究文獻(xiàn)為全文，語種為中文或英文；②各研究的目的、統(tǒng)計學(xué)方法相似，文獻(xiàn)數(shù)據(jù)齊全；③研究類型包括隊(duì)列研究和病例對照研究，隊(duì)列研究中觀察組為使用二甲雙胍治療者，對照組為使用其他降糖藥物(包括磺脲類、噻唑烷二酮類、胰島素或者其他藥物聯(lián)合)治療者，病例對照研究中病例組為2型糖尿病合并大腸癌患者，對照組為2型糖尿病患者，暴露因素為使用二甲雙胍治療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究設(shè)計缺陷，提供數(shù)據(jù)不全；②暴露因素為其他降糖藥物，未評價二甲雙胍與大腸癌的關(guān)系；③摘要、綜述、重復(fù)報告。

1.3 數(shù)據(jù)提取及文獻(xiàn)質(zhì)量評價 由兩名評價員根據(jù)納入及排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行計算機(jī)檢索、閱讀篩選文獻(xiàn)，然后進(jìn)行交叉核對，如有分歧則向第三方咨詢并討論取得最終一致。非隨機(jī)對照研究采用Newcastle-Ottawa Scale(NOS)評分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行質(zhì)量評估[8]。主要從研究對象的選擇、可比性、結(jié)果或暴露三個方面評價文獻(xiàn)質(zhì)量。由2位評價員獨(dú)立進(jìn)行，一般至少5分方可被納入進(jìn)行Meta分析，最高分為9分，≥7分為高質(zhì)量文獻(xiàn)。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理 采用RevMan 5.2軟件進(jìn)行薈萃分析。在效應(yīng)量分析時，所有結(jié)局指標(biāo)均為二分類變量，隊(duì)列研究采用RR值及95%CI表示，病例對照研究采用OR值和95%CI表示。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。Mate分析前，先對納入的各研究效應(yīng)量進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性分析，采用χ2檢驗(yàn)判定，若P>0.05，表示各研究結(jié)果間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；若P<0.05表示各研究間有顯著異質(zhì)性，則盡量尋找異質(zhì)性原因，并嘗試用亞組分析解釋異質(zhì)性，若仍無法解釋，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。對每一個結(jié)局匯總指標(biāo)均進(jìn)行敏感性分析。采用漏斗圖檢測是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)篩選過程 通過制定的檢索策略初篩共獲得1851篇文獻(xiàn)，經(jīng)閱讀題目和摘要后排除1824篇，進(jìn)一步閱讀全文后排除16篇，最后符合標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)為11篇。

2.2 納入文獻(xiàn)特征及質(zhì)量評分 納入的11篇文獻(xiàn)共15個研究，其中隊(duì)列研究12個，病例對照研究3個，文獻(xiàn)特征見表1、2。11篇研究的NOS評分均為8～9分(表3)。

表1 納入隊(duì)列研究的基本情況Tab.1 Basic data of the included cohort studies

2.3 Meta分析結(jié)果 根據(jù)納入研究的類型，分為隊(duì)列研究組及病例對照研究組。8篇隊(duì)列研究論文共包括12個研究，共447 234例患者，各研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，與其他降糖藥物相比，二甲雙胍治療可使2型糖尿病患者大腸癌的發(fā)病風(fēng)險降低30%(RR=0.70，95%CI 0.58～0.85，P=0.0002，圖1)。3篇病例對照研究中，共24 032例患者，各研究間無異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析，結(jié)果顯示，大腸癌組服用二甲雙胍治療的比例明顯低于對照組(OR=0.78，95%CI 0.71～0.86，P<0.00001，圖2)。

2.4 敏感性分析和發(fā)表偏倚的評估 針對每一結(jié)局指標(biāo)分別用固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析，結(jié)果基本一致；對納入文獻(xiàn)超過2篇的結(jié)局指標(biāo)，去除最大值或最小值后匯總結(jié)局基本一致，提示本研究結(jié)果可靠。對納入的隊(duì)列研究及病例對照研究分別進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示圖形基本對稱，表明無明顯發(fā)表偏倚(圖3、4)。

表2 納入病例對照研究的基本情況Tab.2 Basic data of the included case-control studies

表3 納入文獻(xiàn)的NOS評分Tab.3 Quality assessment of referred literatures according to the Newcastle-Ottawa scale

3 討 論

糖尿病和大腸癌作為兩種常見的疾病有許多共同的危險因素。Lee等[12]通過前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者使用二甲雙胍可以降低結(jié)直腸癌、肝癌及胰腺癌等惡性腫瘤的發(fā)生率。二甲雙胍在惡性腫瘤中的作用引起了極大關(guān)注[17]，吸引了很多研究者對其作用機(jī)制進(jìn)行深入的研究和探討。

圖1 二甲雙胍與大腸癌發(fā)病關(guān)系的Meta分析森林圖Fig.1 Forest plot of cohort studies in evaluating the effect of metformin on colorectal cancer

圖2 二甲雙胍與大腸癌發(fā)病關(guān)系的Meta分析森林圖Fig.2 Forest plot of case-control studies in evaluating the effect of metformin on colorectal cancer

圖3 12個隊(duì)列研究發(fā)表偏倚的漏斗圖Fig.3 Funnel plot of publication bias by 12 cohort studies

圖4 3篇病例對照研究發(fā)表偏倚的漏斗圖Fig.4 Funnel plot of publication bias by 3 case-control studies

二甲雙胍是2型糖尿病的一線治療藥物，主要通過活化AMPK通路減少肝臟糖異生，同時促進(jìn)脂肪和肌肉組織對葡萄糖的攝取，從而達(dá)到降低血糖的作用。AMPK不僅是細(xì)胞代謝的關(guān)鍵分子，同時還可通過負(fù)調(diào)控mTOR信號途徑，起到抑制多種腫瘤細(xì)胞蛋白質(zhì)合成與增殖的作用[18]。二甲雙胍活化AMPK后，使p53磷酸化，導(dǎo)致p53蛋白積聚，增加細(xì)胞周期相關(guān)蛋白激酶抑制劑p21的表達(dá)，阻滯腫瘤細(xì)胞周期[19]。朱智峰等[20]研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能夠抑制人結(jié)腸癌細(xì)胞株SW480的增殖，使G0/G1期細(xì)胞周期阻滯，促進(jìn)細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與上調(diào)及下調(diào)某些細(xì)胞周期、凋亡相關(guān)基因的mRNA表達(dá)有關(guān)。2010年，Zhang等[21]通過對108 161例2型糖尿病患者的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍治療可以顯著降低結(jié)直腸癌的發(fā)病率。但是，二甲雙胍與大腸癌發(fā)生的關(guān)系仍存在爭議。2012年Bodmer等[7]的一項(xiàng)病例對照研究顯示，2型糖尿病患者口服二甲雙胍治療可能不影響大腸癌的發(fā)病風(fēng)險。我們詳細(xì)分析了Zhang等[21]的Meta分析，發(fā)現(xiàn)該研究存在一些缺陷：第一，納入的研究文獻(xiàn)偏少(2篇病例對照研究及3篇隊(duì)列研究)，并且將隊(duì)列研究和病例對照研究兩種完全不同類型的研究合并在一起進(jìn)行Meta分析，因此結(jié)果值得商榷；第二，對納入的文獻(xiàn)未進(jìn)行質(zhì)量評價；第三，該論文納入的Yang等[22]及Chung等[23]的2篇文獻(xiàn)為評價胰島素與2型糖尿病患者大腸癌發(fā)病風(fēng)險之間的關(guān)系，根本未提及二甲雙胍，故不能納入其Meta分析中進(jìn)行統(tǒng)計分析；第四，該文納入的Currie等[24]的研究中原文未給出可計算RR值的原始數(shù)據(jù)，而該Meta分析將其進(jìn)行合并，如何獲取原始數(shù)據(jù)得出結(jié)果不得而知，故該結(jié)果存在可疑之處。

本研究首先排除了Zhang等[21]Meta分析中不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的3篇文獻(xiàn)，最終共納入了11篇文獻(xiàn)，包括12個隊(duì)列研究和3個病例對照研究，NOS評分≥8分，均為高質(zhì)量研究。隊(duì)列研究合并結(jié)果顯示，口服二甲雙胍治療可使2型糖尿病患者大腸癌的發(fā)病風(fēng)險降低30%，敏感性分析顯示結(jié)果仍然保持穩(wěn)定；病例對照研究合并結(jié)果也顯示二甲雙胍治療可降低2型糖尿病患者大腸癌的發(fā)生風(fēng)險。這些結(jié)果提示，在2型糖尿病患者中選用二甲雙胍治療，一方面可以發(fā)揮其卓越的降血糖效果，另一方面有可能預(yù)防或降低這類患者患大腸癌的風(fēng)險，以改善其生存質(zhì)量。不過，本研究尚存在一些不足之處：一些研究未提供詳細(xì)的年齡、性別、二甲雙胍治療的劑量和持續(xù)時間等資料。盡管如此，本研究仍是一個納入文獻(xiàn)較多且文獻(xiàn)質(zhì)量較高的Meta分析，所得出的結(jié)論對于臨床上大腸癌的防治有較重要的指導(dǎo)意義。期待進(jìn)一步的基礎(chǔ)研究及大樣本、前瞻性的高質(zhì)量臨床試驗(yàn)，以更全面評價二甲雙胍的抗大腸癌作用。

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Metformin as a risk factor of pathogenesis of colorectal cancer in type 2 diabetes patients:a Metaanalysis

YAN Ying, TANG Shao-hui*, HUANG Qiu-yan, TANG Hui-jun
Department of Gastroenterology, First Affiliated Hospital of Jinan University, Guangzhou 510630, China
*< class="emphasis_italic">Corresponding author, E-mail: tangshaohui205@163.com

, E-mail: tangshaohui205@163.com

ObjectiveTo evaluate the association between metformin therapy and the risk of pathogenesis of colorectal cancer in patients with type 2 diabetes.MethodsPubMed, Embase, Medline, the Cochrane Library, China National Knowledge Infrastructure (CNKI), Wanfang Digital Journal Full-text Database, and database for Chinese Technical Periodicals (VIP) till Nov. 2014 were searched for the cohort studies and case-control studies in evaluating the effect of metformin on colorectal cancer. A meta-analysis was performed using Rev Man5.2 software. The quality assessment of included studies was evaluated according to the Newcastle-Ottawa scale (NOS).ResultsA total of 11 original articles met the inclusion criteria, 8 of them were articles with cohort studies including 12 subgroup studies with 447 234 subjects, and the other 3 case-control studies with 24 032 subjects. Metaanalysis of cohort studies showed that metformin therapy reduced the risk of pathogenesis of colorectal cancer by 30% in type 2 diabetes patients compared with those with other oral glucose-lowering drugs (RR=0.70, 95%CI:0.58-0.85,P=0.0002). The results from the case-control studies showed that metformin therapy may be associated with a reduced risk of colorectal cancer in patients with type 2 diabetes (OR=0.78, 95%CI:0.71-0.86,P<0.00001).ConclusionMetformin therapy can lower the risk of pathogenesis of colorectal cancer in patients with type 2 diabetes.

colorectal neoplasms; metformin; diabetes mellitus, type 2; meta-analysis

R587.1；R735.34

A

0577-7402(2015)07-0582-05

10.11855/j.issn.0577-7402.2015.07.14

2015-02-21；

2015-06-18)

(責(zé)任編輯：熊曉然)

顏英，碩士研究生。主要從事消化系統(tǒng)疾病的臨床工作

510630 廣州 暨南大學(xué)附屬第一醫(yī)院消化內(nèi)科(顏英、湯紹輝、黃秋燕、湯慧君)

湯紹輝，E-mail：tangshaohui205@163.com