張文云，齊景瑞，李恒寧，王 霞

(天津百特醫(yī)療用品有限公司 天津300402)

淺談藥品生產(chǎn)的變更控制流程

張文云，齊景瑞，李恒寧，王 霞

(天津百特醫(yī)療用品有限公司 天津300402)

新版《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》要求制藥企業(yè)必須建立完善的質(zhì)量管理體系，在質(zhì)量管理中變更管理是保證藥品質(zhì)量的重要組成部分，強調(diào)在實施 GMP時要求企業(yè)建立完善的變更控制流程，以保證產(chǎn)品質(zhì)量。從發(fā)起、分析、規(guī)劃和審批、執(zhí)行、實施等方面介紹了變更流程。指出制藥企業(yè)的任何變更都應遵守國家藥監(jiān)局新版 GMP變更控制的要求，確保制藥標準的權威性，防止隨意變換，便于質(zhì)量追溯及產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤，為質(zhì)量信息系統(tǒng)提供基礎信息。

《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》 GMP 變更控制管理

變更控制是藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理系統(tǒng)中的重要組成部分，2011年3月1日正式施行的《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》，即新版GMP對變更控制做出了明確的法規(guī)規(guī)定。其目的是為了確保藥品質(zhì)量，在執(zhí)行和實施擬定變更之前，對變更進行審核、評估。變更實施過程中認真記錄和審批，從而避免對制造的藥品造成不良影響，保證藥品的安全性、有效性和質(zhì)量可控性。

變更控制范圍應包含產(chǎn)品設計、產(chǎn)品要求、用戶需求、擬定用途、產(chǎn)品相關流程、設施，以及生產(chǎn)該藥品的所屬關鍵設備和該藥品質(zhì)量管理體系范圍內(nèi)的供應商。

變更控制管理主要分為以下階段：首先是決定是否對產(chǎn)品或與產(chǎn)品相關的工藝流程、設備或供應商發(fā)起擬定變更。如果需要，則要對擬定變更進行評估或估算，以確定其在技術上是否合理，以及是否會對產(chǎn)品質(zhì)量產(chǎn)生潛在影響。在進入變更執(zhí)行階段前，該擬定變更制定的計劃應獲得審批。接下來要完成必要的變更任務，以確保變更按照經(jīng)審批的變更計劃執(zhí)行，并符合相關要求的質(zhì)量驗證和審批。最后是實施階段，該階段需完成必要的變更任務以確保根據(jù)經(jīng)審批的變更計劃高效地實施變更，以及確保變更按照經(jīng)審批的變更計劃執(zhí)行并符合相關要求和預期結果的質(zhì)量驗證和最終審批。應特別注意每項變更均須使用唯一的變更編號或變更識別號。變更管理流程如圖1所示。

圖1 變更管理流程圖Fig.1 Flow chart of change management

1 發(fā) 起

發(fā)起階段包括識別擬定變更，其中包含變更描述、變更原因、變更之可接受性的理由以及變更類別/分類。

1.1 變更描述

必須標明的信息包括：觸發(fā)變更的原因、變更的范圍、當前狀態(tài)、擬達到的狀態(tài)、變更影響的對象、實施變更的時間和包括任何強制的時間表。

1.2 變更原因

必須提供為何需要進行變更的說明性摘要。當所提供的理由含義模糊時，須另行解釋相關變更屬適當或可接受的理由或原因。對于變更的初期步驟在發(fā)起擬定變更前可對其可行性進行評估或調(diào)查，適當確定變更分類。

1.3 變更分類

必須根據(jù)變更的主要驅(qū)動因素(變更類別，如產(chǎn)品、流程、設施、供應商)進行分類，然后再將其細分至指明變更主要內(nèi)容的詳細級別(變更類型)，如 I 類變更、II 類變更。I類變更是對監(jiān)管文檔沒有潛在影響，且不需要開展監(jiān)管評估的變更，被預先界定為對產(chǎn)品性能、設計成果、制造方法、認證狀態(tài)、效用、純度、強度/質(zhì)量不造成風險(或風險較小)，以及被預先評估為不附有監(jiān)管影響/報告義務的變更類型。該類變更需要開展與風險等級相符的影響分析。II類變更，是可能對監(jiān)管文檔產(chǎn)生潛在影響，并需要開展監(jiān)管評估的變更，被界定可能改變產(chǎn)品性能、設計成果、制造方法、制造材料或流程、測試方法、認證狀態(tài)、效用、純度、強度/質(zhì)量的變更類型。應對這些變更展開與風險等級相符的影響分析，同時需要在執(zhí)行變更后以及實施之前對這些變更進行驗證和認證，以確保產(chǎn)品滿足要求。

日常生產(chǎn)維修也可歸類于變更管理系統(tǒng)，它可分為 3類，即預防性維護、糾正性維護和類似部件交換。我們應提倡預防性維護，盡量減少糾正性維護以確保藥品質(zhì)量。預防性維護是指相關人員通過在初期故障發(fā)生前執(zhí)行系統(tǒng)性檢查、檢測和糾正的方式開展護理和維修，以保持設備和設施處于良好的運作狀態(tài)。維護包括測試、測量、調(diào)整和類似部件更換，其目的為防止故障發(fā)生。糾正性維護是指當部件出現(xiàn)故障或磨損時使其恢復工作狀態(tài)的必要維護。檢測出現(xiàn)故障后實施的維護，以及旨在將資源恢復到能夠執(zhí)行其既定功能的維護。另外，類似部件交換是指用一個部件交換另一個部件。該部件必須在所有方面完全保持一致，包括描述、制造商和部件編號，或?qū)儆诮?jīng)審批物料清單中所列的同等/替代部件。

2 分 析

對發(fā)起的變更必須進行影響分析以確定擬定變更的影響。I類變更所需的最小分析為質(zhì)量影響分析，II類變更所需的最小分析為監(jiān)管影響分析、制造影響分析和質(zhì)量影響分析。對設備內(nèi)部變更而言，影響分析必須包括受變更影響的位置評估。如果擬定變更對任何現(xiàn)存的供應商質(zhì)量協(xié)議或供應商資格造成影響，則必須完成質(zhì)量分析并在變更計劃中顯示相關的可交付成果。

如果變更分類為產(chǎn)品變更類別和設計變更類型，且為II 類變更，則該變更必須由產(chǎn)品設計者或被指定人進行評估。在評估中，全部可交付成果和變更活動必須反映在變更計劃中并記錄未包括在內(nèi)的文件記錄的理由。在變更計劃獲得審批之前必須完成全部評估。

3 規(guī)劃和審批

該階段包括審核和審批擬變更的技術和業(yè)務影響要素；根據(jù)變更描述以及影響變更滿足要求并產(chǎn)生預期效果的變更分析結論來制定變更計劃；審批發(fā)起變更記錄和變更計劃；授權進入變更執(zhí)行階段。變更計劃審批上升至實施審批后的任何時間均可以開始對變更數(shù)據(jù)包進行修訂。

在變更計劃審批后出現(xiàn)的諸如錯字、拼寫錯誤和轉(zhuǎn)置數(shù)字的糾正不需要修訂。如記錄被鎖定，可以通過拒絕選項做出糾正。修訂必須經(jīng)由原始變更計劃審批人審批。無論修訂是否影響到已完成的評估，都必須做出決定。如對評估有影響，則應再次進行評估，并在修訂中增加適當?shù)目山桓冻晒紤]注冊要求，以確定對 II 類變更的修訂是否要求進行產(chǎn)品注冊方面的評估。獲得執(zhí)行階段任務的審批后，修訂只能用于取消變更，或用于修訂產(chǎn)品發(fā)布前有關實施活動的變更或更新。變更實施階段的修訂僅允許取消或添加變更計劃實施部分的任務。

4 執(zhí) 行

執(zhí)行階段由經(jīng)審批的變更計劃中確定的要求界定。這些要求能確保執(zhí)行并完成適當?shù)娜蝿眨簣?zhí)行變更；控制變更影響；將風險降低至可接受的水平；評估變更確保產(chǎn)品放行前變更滿足要求；在執(zhí)行活動完成前確保需要的法規(guī)報告要求。

5 實 施

實施階段由經(jīng)審批變更計劃中確定的要求界定。這些要求能保證執(zhí)行并完成適當?shù)娜蝿找源_保在產(chǎn)品發(fā)運前評估變更，確保符合相關要求；在某種情況下，由于批次放行的需求，在最終的一些不影響批次放行的行動關閉前變更可以階段性關閉。關閉的行動需由行動者在變更表格上簽字確認；變更溝通至所有受影響的相關方；變更的申請人要確保被批準的變更在執(zhí)行之前，其所有的準備工作都已經(jīng)完成。變更申請人需將變更的執(zhí)行內(nèi)容及預計變化時間通知受影響部門，同時在變更正式執(zhí)行前關閉變更。如果是復雜的計劃，可以運用項目管理的方法和工具。

6 變更的取消

在實施之前的變更流程中，可以在任何步驟取消變更。但必須記錄取消的原因。如果在變更計劃審批之前取消一項變更，則不需要任何審批。變更計劃審批后的取消必須由變更負責人和質(zhì)量審批人審批。如果在變更計劃審批后需要取消變更，則變更負責人必須決定是否完成任何變更計劃任務，然后變更負責人和質(zhì)量審批人必須評估要求返回至之前狀態(tài)的行動，必須在修訂中記錄有待返回至之前狀態(tài)的任務。

7 變更的回顧

質(zhì)量部門至少要在每年的產(chǎn)品年度回顧中回顧變更執(zhí)行后對產(chǎn)品的影響，以評估變更對過程性能、產(chǎn)品質(zhì)量或過程驗證狀態(tài)的影響。

總之，變更前首先應對法規(guī)、市場、供應、質(zhì)量風險、安全環(huán)境、健康、投資等因素進行風險評估，識別出變更對這些因素的影響。制藥企業(yè)的任何變更都應遵守國家藥監(jiān)局新版GMP對變更的控制要求，確保制藥標準的權威性，防止隨意變更，便于質(zhì)量追溯及產(chǎn)品質(zhì)量跟蹤，為質(zhì)量信息系統(tǒng)提供基礎信息。確保持續(xù)改進得到及時有效的執(zhí)行，并確保變更不會引發(fā)任何預期以外的后果?！?/p>

［1］ 藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范(2010年修訂)[S]. 2011.

［2］ ISO 14969：2004 醫(yī)學裝置-質(zhì)量管理系統(tǒng)-ISO 13485-2003的應用指南[S]. 2004.

［3］ ICH Q9 質(zhì)量風險管理[S]. 2009.

［4］ ICH Q10 制藥質(zhì)量體系[S]. 2008.

On Change Control Management for Pharmaceutical Production

ZHANG Wenyun，QI Jingrui，LI Hengning，WANG Xia
(Baxter Healthcare(Tianjin)Co.，Ltd.，Tianjin 300402，China)

According to the new edition GMP，pharmaceutical enterprises should establish a complete quality management system，in which a change control system is one of the major components. During the GMP implementation process，enterprises are also required to set up a complete control flow for changes to ensure product quality. This paper describes the changing process from the aspects of initiation，plan & approval，execution & following up. It points out that any qualityrelated change in the companies shall conform to the requirements on change control in the new edition GMP issued by the State Food and Drug Administration(SFDA)to maintain the authority of the standard and guard against any freely changing. This will help in the quality tracing and following-up of relative products and provide basic information to the quality information system.

Good Manufacture Practice；GMP；change control

R954

A

1006-8945(2015)06-0005-02

2015-05-04