馮 爽，徐 勝，王 昊，喻 偉，陸 艷，孟 巖

·臨床醫(yī)學(xué)··論著·

放射治療前血紅蛋白水平對(duì)原發(fā)性肝癌療效的影響

馮 爽，徐 勝，王 昊，喻 偉，陸 艷，孟 巖

目的 探討原發(fā)性肝癌放射治療前血紅蛋白濃度對(duì)放射治療效果的影響。方法 收集2012年12月至2014年10月東方肝膽外科醫(yī)院放療科收治的90例接受放射治療的原發(fā)性肝癌患者的臨床、隨訪資料,根據(jù)放射治療前患者血紅蛋白濃度分為高血紅蛋白組(≥120 g/L)和低血紅蛋白組(＜120 g/L),全部病例均接受根治性放療,比較2組間腫瘤有效緩解率、1年生存率、總體生存時(shí)間等的差異。結(jié)果 近期療效評(píng)價(jià):高血紅蛋白組有效緩解率為51.4%,低血紅蛋白組有效緩解率為22.6%,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。遠(yuǎn)期療效評(píng)價(jià):高血紅蛋白組1年生存率(40.5%)顯著高于低血紅蛋白組(20.8%) (P＜0.05)；2組患者總體生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)。多因素Cox分析提示:放療前血紅蛋白低于正常值、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(AST)及凝血酶原時(shí)間(PT)高于正常值、可檢測(cè)到乙肝病毒DNA復(fù)制以及直徑大于5 cm腫瘤,均提示患者總體生存時(shí)間更短。結(jié)論 放射治療前血紅蛋白的水平是影響接受放射治療的原發(fā)性肝癌患者總體生存期的重要獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

血紅蛋白；放射治療；原發(fā)性肝癌

原發(fā)性肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是我國常見的惡性腫瘤,年病死率位居惡性腫瘤病死率的第2位［1］。放射治療(簡(jiǎn)稱放療)是針對(duì)不可切除腫瘤的主要治療手段之一,但療效并不理想,最終多會(huì)發(fā)生肝內(nèi)轉(zhuǎn)移或/和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移,究其原因是腫瘤微環(huán)境中存在著對(duì)放療不敏感的乏氧細(xì)胞群,而乏氧細(xì)胞對(duì)放射線的抗拒被認(rèn)為是放射治療局部療效不佳或放療后復(fù)發(fā)的主要原因之一。

近年來,血紅蛋白(hemoglobin,HGB)水平與原發(fā)性肝癌放射治療療效的關(guān)系被廣泛關(guān)注。多數(shù)學(xué)者認(rèn)為血液中HGB水平的高低與腫瘤細(xì)胞微環(huán)境中血氧水平有直接聯(lián)系,因?yàn)檠褐醒鹾螲GB的濃度決定著微環(huán)境中血氧的水平,如果細(xì)胞微環(huán)境中血氧水平過低,就會(huì)導(dǎo)致組織缺氧,增加腫瘤組織內(nèi)乏氧細(xì)胞的百分比,使腫瘤對(duì)射線的抗拒性增加,對(duì)放療的敏感性就會(huì)下降,從而導(dǎo)致療效下降。研究原發(fā)性肝癌放射治療效果的影響因素,提高原發(fā)性肝癌的放射敏感性,對(duì)減少肝內(nèi)轉(zhuǎn)移和改善預(yù)后有重要作用。為探討HGB對(duì)原發(fā)性肝癌放射治療療效的影響,筆者對(duì)2012年12月至2014年10月接受根治性放療的90例原發(fā)性肝癌患者進(jìn)行回顧性分析,報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 患者均有完整的治療前后資料。其中男性81例(90.0%),女性9例(10.0%)；年齡25～69歲,平均(49.4±9.5)歲。

1.2 分組 依照放療前HGB情況分組:放療前7 d內(nèi)和放療結(jié)束5 d內(nèi)分別測(cè)定HGB。放療前HGB (119.7±20.1)g/L。根據(jù)放療前HGB是否低于正常值下限分為2組:低血紅蛋白組(HGB＜120 g/L) 53例(58.9%),HGB平均(102.1±17.5)g/L；高血紅蛋白組(HGB≥120 g/L)37例(41.1%),HGB (131.6±11.9)g/L。放療中患者均未輸血。根據(jù)放療前后HGB變化情況,低血紅蛋白組中HGB下降者27例(50.9%),未下降者26例(49.1%)；高血紅蛋白組中HGB下降者25例(67.6%),未下降者12例(32.4%)。2組基本情況比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。見表1。

1.3 治療方法 90例均患者采用放射治療:CT定位后,放療應(yīng)用醫(yī)科達(dá)公司5880直線加速器立體定向同步擋塊法(多葉光柵)適形放療,劑量率為1.0 Gy/min。單次劑量為200～220 cGy/d,每周5次,瘤栓總劑量為40～55 Gy,DT40Gy時(shí)用CT測(cè)量腫瘤體積變化情況。全部患者連同體部固定架經(jīng)螺旋CT定位機(jī)以3～5 mm層厚靶區(qū)連續(xù)掃描。根據(jù)計(jì)算機(jī)工作站重建的圖像勾畫腫瘤體積、向外擴(kuò)5～ 10 mm勾畫計(jì)劃靶體積,重建三維圖像,根據(jù)腫瘤體積,每個(gè)腫瘤設(shè)1個(gè)靶點(diǎn),精確描畫靶區(qū),選擇射線入射方向,優(yōu)化劑量分布,使90%等劑量線包繞90%以上的病灶體積。

表1 2組原發(fā)肝癌患者基本情況比較(例)

1.4 觀察指標(biāo) 治療前和治療結(jié)束后查血常規(guī)、定期行肝臟B超及甲胎蛋白(AFP)檢查,觀察治療期間毒副反應(yīng)。所有患者治療結(jié)束后隨訪1～2年。每3個(gè)月復(fù)查肝臟CT,根據(jù)PVTT可測(cè)量病灶評(píng)價(jià)療效,治療結(jié)束后3個(gè)月評(píng)價(jià)近期客觀療效,隨訪期結(jié)束后評(píng)價(jià)遠(yuǎn)期客觀療效,并使用累積生存函數(shù)計(jì)算1年生存率。

1.5 臨床療效標(biāo)準(zhǔn) 按WHO《實(shí)體瘤測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)》分為:完全緩解,部分緩解,穩(wěn)定和進(jìn)展。有效緩解率為完全、部分緩解/總例數(shù)×100%。遠(yuǎn)期療效按生存率、總體生存時(shí)間評(píng)價(jià),治療生存期自患者治療開始之日起計(jì)算。

1.6 隨訪 全組患者以門診、信訪、電話的方式隨訪,隨訪時(shí)間截止到2015年5月。隨訪時(shí)間2～24個(gè)月,隨訪率為100%。

2 結(jié)果

2.1 近期客觀療效比較 高血紅蛋白組有效緩解率(51.4%)明顯高于低血紅蛋白組(22.6%),差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。見表2。

表2 高血紅蛋白組和低血紅蛋白組患者近期客觀療效比較(例)

2.2 遠(yuǎn)期客觀療效比較 2組患者均完成治療,高血紅蛋白組患者隨訪期內(nèi)20例死亡,低血紅蛋白組患者48例死亡。高血紅蛋白組1年生存率［40.5% (15/37)］顯著高于低血紅蛋白組［20.8%(11/ 53)］,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。2組患者總體生存期差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.001),見圖1。

圖1 2組患者總體生存期比較

2.3 多因素Cox分析 將原發(fā)性肝癌患者的年齡、性別、總膽紅素、白蛋白、放療前血紅蛋白、腫瘤數(shù)目、腫瘤直徑、甲胎蛋白(AFP)等可能的影響因素進(jìn)行多因素Cox分析。結(jié)果顯示,影響原發(fā)性肝癌生存率的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素有:放療前HGB、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(AST)、凝血酶原時(shí)間(PT),乙肝病毒(HBV)DNA復(fù)制以及腫瘤直徑。放療前HGB低于正常值、AST及PT高于正常值、可檢測(cè)到HBVDNA復(fù)制以及腫瘤直徑大于5 cm,都會(huì)提示患者的總體生存時(shí)間更短。放療前HGB低于120 g/L是影響預(yù)后的重要獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

3 討論

中國大陸及東南亞是原發(fā)性肝癌的高發(fā)區(qū),因其發(fā)現(xiàn)多較晚,患者往往失去手術(shù)機(jī)會(huì)［2］。非手術(shù)療法中放射治療是主要手段之一,但其療效并不理想。放射生物學(xué)研究表明:射線的生物學(xué)效應(yīng)受局部氧含量的影響,細(xì)胞在有氧情況下照射時(shí)敏感性為缺氧時(shí)3倍左右［3］。絕大多數(shù)正常組織處于氧合良好的狀態(tài),而在大多數(shù)實(shí)體瘤內(nèi)都有相當(dāng)一部分細(xì)胞處于乏氧狀態(tài),而腫瘤微環(huán)境中乏氧細(xì)胞群的存在是影響放射效應(yīng)的重要因素［4］。在放射治療中,射線對(duì)細(xì)胞的作用很大程度上決定于氧。氧是最強(qiáng)的放射增敏劑,氧的增敏作用主要依賴于氧的濃度。人體中HGB是主要的攜氧工具,HGB高低影響人體血氧含量及腫瘤供氧。HGB的下降引起血氧含量下降,致使腫瘤組織缺氧,乏氧細(xì)胞增多,直接影響放射治療的療效［5］。

已有研究提示,貧血與食管癌、宮頸癌等腫瘤的局部放療療效不佳直接相關(guān)［6-7］。筆者的研究表明,原發(fā)性肝癌低血紅蛋白組患者的總體生存期明顯低于高血紅蛋白組,與文獻(xiàn)報(bào)道相一致。本研究根據(jù)放療前HGB是否低于正常值對(duì)患者進(jìn)行分組分析發(fā)現(xiàn):放療前HGB的水平直接影響放療后腫瘤控制率等近期客觀療效,同時(shí)HGB的水平還是影響患者總體生存期等遠(yuǎn)期療效的重要指標(biāo)。通過多因素Cox回歸,本研究還發(fā)現(xiàn):放療前HGB低于正常值、AST及PT高于正常值、可檢測(cè)到HBV DNA復(fù)制以及腫瘤直徑大于5 cm,都會(huì)預(yù)示患者的總體生存時(shí)間更短。放療前HGB的水平是影響總體生存時(shí)間的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。

綜上所述,對(duì)放射治療前存在HGB水平低于正常的原發(fā)性肝癌患者,應(yīng)及時(shí)予以糾正。除加強(qiáng)營養(yǎng)及支持治療外,可采用重組人紅細(xì)胞生成素提高患者HGB水平,改善組織乏氧狀態(tài),增加放射敏感性,提高局部控制率,延長(zhǎng)生存時(shí)間。由于肝硬化合并肝腫瘤的患者,其血管常表現(xiàn)為扭曲、管壁僵硬、排列紊亂,如HGB水平過高,可能增加食道胃底曲張血管破裂出血的風(fēng)險(xiǎn)。因此,提升貧血患者的HGB水平到什么程度來獲得對(duì)原發(fā)性肝癌的最佳治療效果,有待于進(jìn)一步研究。

［1］ Jemal A,Bray F,Center MM,et al.Global cancer statistics［J］. CA Cancer JClin,2011,61(2):69-90.

［2］ 周云龍,廖志軍,鄧國孫,等.血清甲胎蛋白異質(zhì)體3測(cè)定在原發(fā)性肝癌早期篩查中作用［J］.海軍醫(yī)學(xué)雜志,2014,35(2): 104-106.

［3］ 陳錦生,江遠(yuǎn)仕,曹錫標(biāo),等.貧血與鼻咽癌放療效果的相關(guān)性研究［J］.中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志,2003,23(4):265-267.

［4］ 賀蓓娃,章國芬,趙于天,等.血紅蛋白濃度與鼻咽癌放射治療效果分析［J］.中華放射腫瘤學(xué)雜志,2002,11(2):94-96.

［5］ 李豐彤,王欽南.腫瘤乏氧細(xì)胞與放射治療相關(guān)性研究進(jìn)展［J］.中華放射醫(yī)學(xué)與防護(hù)雜志,2006,26(4):416-419.

［6］ Zhang HQ,Wang RB,Yan HJ,et al.Prognostic significance of CYFRA21-1,CEA and hemoglobin?in patients with esophageal squamous cancer undergoing concurrent chemoradiotherapy［J］.A-sian Pac JCancer Prev,2012,13(1):199-203.

［7］ Valencia JJ,Alonso OV,EscóBR,etal.Influence of hemoglobin levels on survival after radical treatment of esophageal carcinoma with radiotherapy［J］.Clin Transl Oncol,2006,8(1):22-30.

Effect of hemoglobin level before radiation therapy on the patients w ith primary hepatocarcinoma

Feng Shuang,Xu Sheng,Wang Hao,Yu Wei,Lu Yan,Meng Yan

(Department of Radiotherapy,Eastern Hepatobiliary Surgery Hospital, Second Military Medical University,Shanghai200433,China)

Objective To investigate the effectof hemoglobin levelbefore radiation therapy on the patientswith primary hepatocarcinoma M ethods Clinical and medical follow-up data of 90 cases of hepatocarcinoma admitted into the hospital from December 2012 to October2014 for radiation therapy were collected for the study.In accordance with the hemoglobin levels,the patientswere divided into the high hemoglobin level group(≥120 g/L)and the low hemoglobin level group(＜120 g/L),and all the patients

radical radiotherapy.Then,data concerning remission rate,1 year survival rate and overall survival timewere compared between the 2 groups.Results With regard to the short-term therapeutic effectevaluation,the remission rate of the high hemoglobin level group was 51.4%,while that of the low hemoglobin level group was 22.6%,and statistical significance could be noticed,when comparisons weremade between the 2 groups(P＜0.05).With respect to the long-term therapeutic effectevaluation,1 year survival rate of the high hemoglobin levelgroup(40.5%)was significantly higher than thatof the low hemoglobin level group(20.8%)(P＜0.05).Statistical significance could be found in overall survival time,when comparisonsweremade between the2 groups(P＜0.01).Multiple-factor Cox analysis indicated that the patientswith low Hb level,and high AST and PT levels before radiotherapy could be detected to have HIV C DNA replication and the diameters of tumorswere larger than 5cm.All this indicated that overall survival time of these patientswas obviously shorter.Conclusion Hemoglobin level before radiation therapy was an important independent risk factor for the overall survival time of the radiation therapy patients with hepatocarcinoma.

Hemoglobin；Radiotherapy；Primary hepatocarcinoma

R73

A

10.3969/j.issn.1009-0754.2015.06.020

2015-06-28)

(本文編輯:甘輝亮)

200433 上海,第二軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽外科醫(yī)院放射治療科

孟巖,電子信箱:yanmeng1121@163.com