駱高江，季寧寧，倪市毛

(浙江省義烏市中心醫(yī)院心內(nèi)科，義烏 322000)

馬來(lái)酸依那普利葉酸治療H型高血壓93例

駱高江，季寧寧，倪市毛

(浙江省義烏市中心醫(yī)院心內(nèi)科，義烏 322000)

目的 觀察馬來(lái)酸依那普利葉酸治療伴有同型半胱氨酸(Hcy)升高高血壓(H型高血壓)的臨床療效。方法 H型高血壓患者185例，隨機(jī)分為治療組93例和對(duì)照組92例，治療組給予馬來(lái)酸依那普利葉酸片(10 mg+0.8 mg·d-1，qd)，對(duì)照組給予馬來(lái)酸依那普利片(10 mg·d-1，qd)，治療24周。觀察服藥前及服藥后24周末血壓、血壓變異性(BPV)、血漿Hcy、頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度(IMT)變化。 結(jié)果 治療24周后，兩組血壓均顯著下降(P<0.05)；治療組治療24周末24 h平均收縮壓(24 hSBP)、24 h平均舒張壓(24 hDBP)、白晝收縮壓(dSBP)較對(duì)照組降低(P<0.05)。兩組治療24周末24 hSBPV、dSBPV、nSBPV、24 hDBPV、dDBPV、nDBPV均較治療前顯著降低(P<0.05)；治療組治療24周末24 hSBPV、dSBPV 、24 hDBPV、dDBPV低于同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組(P<0.05)。治療組血漿Hcy水平顯著降低，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。治療組IMT水平較對(duì)照組明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。結(jié)論 馬來(lái)酸依那普利葉酸片能有效改善H型高血壓患者血壓、血壓變異性、血漿Hcy、IMT水平，延緩動(dòng)脈硬化進(jìn)程。

馬來(lái)酸依那普利葉酸片；高血壓，H型；血壓變異性；血漿Hcy；內(nèi)膜厚度，頸動(dòng)脈

高血壓是最常見(jiàn)的心血管疾病。人體血中的同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)超過(guò)10 μmol·L-1稱(chēng)為高Hcy血癥[1]。近來(lái)多項(xiàng)研究提示，高Hcy成為高血壓新的危險(xiǎn)因素[2]。H型高血壓是指伴有高Hcy血癥的原發(fā)性高血壓[3]。有研究表明，高Hcy和高血壓可能是患者死亡的最重要危險(xiǎn)因素[4]。我國(guó)人群血漿Hcy水平較西方人群偏高，因此，對(duì)于我國(guó)高血壓人群，同時(shí)降低血壓和血漿Hcy水平具有重要意義。馬來(lái)酸依那普利可降低血壓，葉酸可降低血漿Hcy水平，馬來(lái)酸依那普利葉酸片于2008年3月被國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局(SFDA)批準(zhǔn)上市，是全球第一個(gè)批準(zhǔn)用于治療Hcy升高和伴有Hcy升高高血壓的藥物。馬來(lái)酸依那普利葉酸片作為最新的降Hcy藥物，是干預(yù)控制H型高血壓的有效措施，其作用已經(jīng)得到肯定。2013年1—12月，筆者通過(guò)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，觀察馬來(lái)酸依那普利葉酸片對(duì)H型高血壓患者血壓、血壓變異性、血漿Hcy水平、頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度(intima media thickness,IMT)水平及動(dòng)脈粥樣硬化的干預(yù)效果。

1 資料與方法

1.2 治療方法 兩組患者均停用所有影響血壓的藥物1周，行首次動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)(ambulatory blood pressure monitor，ABPM)后，治療組早晨口服馬來(lái)酸依那普利葉酸片(深圳奧薩制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字H20103723,規(guī)格：馬來(lái)酸依那普利10 mg+葉酸0.8 mg)10.8 mg·d-1；對(duì)照組早晨口服馬來(lái)酸依那普利片(杭州默沙東制藥有限公司生產(chǎn)，批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字J20040008，規(guī)格：10 mg)，10 mg·d-1。療程均為24周。

組別例數(shù)年齡/歲性別男/例女/例BMI/[kg·(m2)-1]24hSBP24hDBPmmHgHcy/(μmol·L-1)IMT/mm對(duì)照組9264．3±8．3494325．9±2．7152．3±9．195．2±7．418．8±6．91．3±0．7治療組9363．1±7．4504326．7±2．6153．5±9．694．4±6．919．7±6．31．4±0．6P>0．05>0．05>0．05>0．05>0．05>0．05>0．05

1.3 觀察指標(biāo) 治療前及治療24周末分別監(jiān)測(cè)動(dòng)態(tài)血壓(美國(guó)太空實(shí)驗(yàn)室公司217型動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)儀)，其中白晝(8：00—20：00)每30 min、夜間(20：00—8：00)每60 min自動(dòng)測(cè)壓并記錄以下數(shù)據(jù)：24 hSBP、24 hDBP、dSBP、dDBP、nSBP、nDBP。血壓變異性(blood pressure variability,BPV)計(jì)算：相應(yīng)時(shí)段的動(dòng)態(tài)血壓標(biāo)準(zhǔn)差除以動(dòng)態(tài)血壓平均值所得的變異分?jǐn)?shù)表示，例如24 hDBPV=24 hDBPSD/24 hDBP。

清晨空腹采血，循環(huán)酶法測(cè)定血漿Hcy濃度(采用美國(guó)雅培公司C8000全自動(dòng)生化分析儀)。

IMT檢查，所有超聲檢查均由我院超聲科同一名醫(yī)師完成(美國(guó)菲利普公司PHILIPS IE-33彩色超聲診斷儀)。

2 結(jié)果

2.1 血壓 經(jīng)過(guò)24周治療，兩組患者血壓均顯著下降(P<0.05)；治療24周末治療組24 hSBP、24 hDBP、dSBP較對(duì)照組低(P<0.05)，見(jiàn)表2。

2.2 BPV 治療后兩組24 hSBPV、dSBPV、nSBPV、24 hDBPV、dDBPV、nDBPV均較治療前顯著降低(P<0.05)；治療24周末，治療組24 hSBPV、dSBPV、24 hDBPV、dDBPV低于對(duì)照組(P<0.05)，見(jiàn)表3。

2.3 血漿Hcy水平 治療組血漿Hcy水平顯著降低，與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療組IMT水平明顯較對(duì)照組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表4。

3 討論

當(dāng)前，心腦血管疾病是我國(guó)人群死亡的重要原因之一。高血壓是我國(guó)腦卒中、冠心病的主要危險(xiǎn)因素。 據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前全國(guó)有2億多高血壓患者，而其中伴有Hcy升高的高血壓患者高達(dá)75%。GAHAM等[5]研究發(fā)現(xiàn)，高血壓與高Hcy這兩個(gè)危險(xiǎn)因素在導(dǎo)致心腦血管事件上存在明顯的協(xié)同作用，H型高血壓患者心腦血管事件發(fā)生率約為單純高血壓患者5倍，為正常人的25～30倍。因此，在我國(guó)做好H型高血壓患者的二級(jí)預(yù)防，可以在很大程度上降低心腦血管事件發(fā)生率。

BPV可描述血壓在一段時(shí)間內(nèi)波動(dòng)程度，是體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌動(dòng)態(tài)調(diào)節(jié)綜合平衡的結(jié)果。24 h無(wú)創(chuàng)動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)，家庭自測(cè)血壓和長(zhǎng)期診室隨訪血壓測(cè)定是常用的方法。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，BPV是心腦血管事件風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)因素，其與頸動(dòng)脈粥樣硬化、左室肥厚、腔隙性腦梗死等靶器官損害密切相關(guān)，而降低BPV成為高血壓治療的新靶點(diǎn)。BPV降低的獲益等于甚至大于高血壓患者平均血壓控制良好對(duì)靶器官的保護(hù)作用及預(yù)后[6]。ASCOT-BPLA研究表明，BPV與腦卒中、冠心病事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)，BPV增高的高血壓患者心腦血管事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)顯著升高， BPV較平均血壓更能預(yù)測(cè)心血管事件的發(fā)生，因此改善BPV顯得尤為重要[7]。而不同降壓藥對(duì)高血壓患者的BPV有不同的影響[8]。

組別與時(shí)間例數(shù)24hSBP24hDBPdSBPdDBPnSBPnDBP對(duì)照組92 治療前152．3±9．195．2±7．4155．6±7．097．3±4．9140．6±6．391．4±4．2 治療24周末136．9±6．2?187．8±4．4?1138．8±6．9?183．5±4．3?1131．2±6．1?180．1±3．7?1治療組93 治療前153．5±9．694．4±6．9157．2±7．196．7±4．6141．3±6．290．2±4．6 治療24周末131．4±5．5?1?280．8±4．7?1?2132．7±6．8?1?282．0±3．8?1129．7±5．8?178．9±3．6?1

與本組治療前比較，*1P<0.05；與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較，*2P<0.05

組別與時(shí)間例數(shù)24hSBPV24hDBPVdSBPVdDBPVnSBPVnDBPV對(duì)照組92 治療前13．7±2．616．0±3．513．5±2．915．7±3．59．4±2．812．2±3．8 治療24周末10．8±2．3?113．4±3．3?110．3±2．1?112．9±3．2?18．8±3．1?110．4±3．6?1治療組93 治療前13．6±2．515．1±3．213．3±2．815．4±3．39．3±2．911．8±3．6 治療24周末9．0±2．2?1?211．9±2．8?1?218．5±1．9?1?210．8±2．7?1?28．7±2．4?110．3±3．3?1

與本組治療前比較，*1P<0.05；與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較，*2P<0.05

組別與時(shí)間例數(shù)Hcy/(μmol·L-1)IMT/mm對(duì)照組92 治療前18．8±6．91．3±0．7 治療24周末17．9±6．71．2±0．5治療組93 治療前19．7±6．31．4±0．6 治療24周末8．4±4．8?1?21．0±0．4?2?3

與本組治療前比較，*1P<0.01，*3P<0.05；與對(duì)照組同時(shí)間點(diǎn)比較，*2P<0.05

血管內(nèi)皮損害是動(dòng)脈硬化的始動(dòng)因子，高Hcy不僅損傷血管內(nèi)皮，并且破壞血管壁彈力層和膠原纖維，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡和功能障礙。同時(shí)還可以直接誘導(dǎo)刺激血管平滑肌細(xì)胞增殖，通過(guò)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)方式干擾正常平滑肌細(xì)胞的功能。高Hcy還可激活單核細(xì)胞，使其表面黏附分子表達(dá)增加，促進(jìn)血管內(nèi)皮損傷。由于高Hcy也能增強(qiáng)外周血白細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，可以產(chǎn)生血管炎癥。此外，高Hcy可使內(nèi)皮素分泌和釋放失衡，從而使得血管平滑肌收縮、痙攣，血小板粘附、聚集，促進(jìn)血栓形成。無(wú)論血壓升高，還是Hcy升高均可損傷血管內(nèi)皮，誘導(dǎo)平滑肌增殖，促進(jìn)血栓形成，因而增加了動(dòng)脈僵硬度，促進(jìn)血管收縮與痙攣，加速了動(dòng)脈硬化的進(jìn)程[9]。

降壓藥物谷峰比值是評(píng)價(jià)兩次用藥間期中藥物降壓療效維持情況的指標(biāo)，此比值常用百分比來(lái)表示，理想的谷峰比值至少要達(dá)到50%，才能保持大部分的峰值效應(yīng)。因此，一種理想的降壓藥物應(yīng)具備良好的降低血壓、血壓變異性和Hcy療效，同時(shí)患者有較好的耐受性及滿意的谷峰比值(>50%)。達(dá)到平穩(wěn)降壓。

馬來(lái)酸依那普利屬于血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶抑制藥，主要通過(guò)抑制在血壓調(diào)節(jié)過(guò)程中起重要作用的腎素-血管緊張肽-醛甾酮系統(tǒng)而產(chǎn)生降壓作用。葉酸為機(jī)體細(xì)胞生長(zhǎng)和繁殖的必需物質(zhì)，葉酸經(jīng)二氫葉酸還原酶及維生素B12的作用，形成四氫葉酸(THFA)，后者與多種一碳單位結(jié)合成四氫葉酸類(lèi)輔酶，傳遞一碳單位，參與體內(nèi)很多重要反應(yīng)及核酸及氨基酸的合成。因此外源性補(bǔ)充葉酸能夠促進(jìn)Hcy甲基化過(guò)程，降低血漿中Hcy水平[10]。

本研究采用馬來(lái)酸依那普利葉酸片和馬來(lái)酸依那普利片進(jìn)行比較。結(jié)果顯示，兩組患者血壓均顯著下降，馬來(lái)酸依那普利葉酸組治療24周末24 hSBP、24 hDBP、dSBP較對(duì)照組降低。兩組治療24周末24 hSBPV、dSBPV、nSBPV、24hDBPV、dDBPV、nDBPV均較治療前顯著降低；馬來(lái)酸依那普利葉酸組治療24周末24 hSBPV、dSBPV 、24 hDBPV、dDBPV低于同時(shí)間點(diǎn)對(duì)照組；馬來(lái)酸依那普利葉酸和馬來(lái)酸依那普利均能有效降低血壓和血壓變異性，但前者對(duì)降低24 hSBP、24 hDBP、dSBP、24 hSBPV、dSBPV 、24 hDBPV、dDBPV的效果更佳。馬來(lái)酸依那普利葉酸組能顯著降低血漿Hcy水平，與對(duì)照組相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而對(duì)照組不能降低Hcy水平。馬來(lái)酸依那普利葉酸組IMT水平與對(duì)照組相比明顯降低,提示馬來(lái)酸依那普利葉酸能夠延緩動(dòng)脈硬化進(jìn)程。

與馬來(lái)酸依那普利比較，馬來(lái)酸依那普利葉酸對(duì)血壓、血壓變異性有更好的控制作用，并能降低Hcy和IMT水平。馬來(lái)酸依那普利葉酸在有效降壓同時(shí)，并不改變血壓的周期節(jié)律變化，并且對(duì)節(jié)律紊亂者有改善作用。根據(jù)本研究，可以發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)期服用馬來(lái)酸依那普利葉酸能夠控制高血壓疾病進(jìn)展、減少并發(fā)癥的發(fā)生，而且可預(yù)防或逆轉(zhuǎn)靶器官損害。因此采用馬來(lái)酸依那普利葉酸片控制H型高血壓，可以降低心腦血管病發(fā)生。

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DOI 10.3870/yydb.2015.03.014

2014-02-06

2014-03-10

駱高江(1977-)，男，浙江義烏人，副主任醫(yī)師，碩士，主要從事心血管內(nèi)科臨床及介入工作。E-mail: luogaojiang@sohu.com。

R972.4；R544

B

1004-0781(2015)03-0335-04