何勝蘭，蘇曉丹

(廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院藥劑科，武漢 430070)

聯(lián)合用藥的藥學(xué)服務(wù)實(shí)踐分析

何勝蘭，蘇曉丹

(廣州軍區(qū)武漢總醫(yī)院藥劑科，武漢 430070)

目的 減少臨床聯(lián)合用藥患者不良反應(yīng)的發(fā)生率，促進(jìn)合理用藥。方法 結(jié)合藥師在臨床5例藥學(xué)服務(wù)實(shí)例，以合理用藥為出發(fā)點(diǎn)，對臨床聯(lián)合用藥存在的問題進(jìn)行分析。結(jié)果 聯(lián)合用藥后，患者雖不同程度發(fā)生不良反應(yīng)，但經(jīng)藥師與臨床醫(yī)護(hù)人員及時(shí)溝通，藥物不良反應(yīng)得到有效控制，且患者病情得到有效緩解，取得了較滿意的臨床效果。結(jié)論 藥師必須熟練掌握藥物相互作用機(jī)制及代謝途徑。深入臨床，切實(shí)了解臨床用藥情況，充分考慮患者年齡、病史、用藥史，及時(shí)調(diào)整給藥時(shí)間及給藥劑量。與臨床醫(yī)護(hù)人員形成優(yōu)勢互補(bǔ)，才能避免臨床聯(lián)合用藥不良反應(yīng)的發(fā)生，促進(jìn)藥物使用更加合理。

聯(lián)合用藥；不良反應(yīng)；藥學(xué)服務(wù)

聯(lián)合用藥的初衷是增強(qiáng)藥物的臨床治療效果。但調(diào)查結(jié)果顯示，聯(lián)合用藥品種越多，藥物相互作用所引起的不良反應(yīng)發(fā)生率越高[1]。因此，如何合理聯(lián)合用藥，將不良反應(yīng)降到最低，是藥師工作關(guān)注的重點(diǎn)。現(xiàn)將我院聯(lián)合用藥的藥學(xué)服務(wù)實(shí)例分析列舉如下。

1 實(shí)例分析

1.1 多種基礎(chǔ)疾病共存患者的聯(lián)合用藥 患者，男，79歲，患有高血壓、糖尿病多年，因心房顫動(dòng)(房顫)入住我院老年一科，治療房顫服用地高辛(0.25 g·d-1)近5年，血藥濃度監(jiān)測顯示，血地高辛濃度約為1.2 ng·mL-1。該患者長期以來聯(lián)合應(yīng)用的藥物有地高辛、苯磺酸氨氯地平、阿卡波糖，且無明顯不適。患者住院期間肺部感染，醫(yī)師給予口服克拉霉素(1 000 mg·d-1)治療。治療第9天，患者出現(xiàn)腹痛、惡心、嘔吐、食欲不振等癥狀。經(jīng)測定血藥濃度，血地高辛濃度3.5 ng·mL-1，心電圖顯示竇性心律過緩。鑒于患者體內(nèi)血地高辛濃度過高，且上述不良反應(yīng)是在使用克拉霉素后發(fā)生，暫停用地高辛和克拉霉素。36 h后，患者不適癥狀有所改善，且體內(nèi)血地高辛濃度降為2.0 ng·mL-1。

可以判定，該患者是使用克拉霉素后引發(fā)一系列不良反應(yīng)。據(jù)文獻(xiàn)[2]報(bào)道，人體內(nèi)部分地高辛通過腸道細(xì)菌遲緩真桿菌代謝失活。而克拉霉素對該菌的殺滅作用很強(qiáng)，可抑制地高辛在腸道失活，增加地高辛在腸道的吸收，導(dǎo)致血地高辛濃度升高。研究表明，地高辛為P-糖蛋白底物，而克拉霉素為P-糖蛋白抑制藥，抑制P-糖蛋白介導(dǎo)的地高辛跨細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)，增加其在小腸的吸收，減少其在腎臟的排泄，導(dǎo)致地高辛血藥濃度升高50%[3]?；谝陨蟽煞N因素，地高辛聯(lián)用克拉霉素，使地高辛的血藥濃度升高，發(fā)生地高辛中毒。

有文獻(xiàn)報(bào)道[4]，血地高辛濃度增加與克拉霉素呈劑量依賴性，故地高辛聯(lián)用克拉霉素時(shí)，應(yīng)當(dāng)調(diào)整給藥方案，地高辛改為0.125 g·d-1，克拉霉素改為500 mg·d-1，并隨時(shí)監(jiān)測血地高辛濃度，可有效避免地高辛毒性反應(yīng)。 阿卡波糖應(yīng)在每餐第一口飯時(shí)服用，而地高辛則應(yīng)在每天約21：00服用，同時(shí)注意監(jiān)測血藥濃度，并及時(shí)調(diào)整給藥方案[5]。苯磺酸氨氯地平每天9：00服用，避免藥物相互作用引發(fā)的不良反應(yīng)。調(diào)整治療方案后，該患者不良反應(yīng)得到明顯改善，肺部感染有效地控制。

1.2 需長期用藥維持治療的患者聯(lián)合用藥

1.2.1 苯磺酸氨氯地平聯(lián)合應(yīng)用他克莫司 患者，女，46歲，因腎移植手術(shù)入住我院泌尿外科，有3年高血壓史。出院時(shí)醫(yī)囑給予他克莫司、苯磺酸氨氯地平治療方案。3個(gè)月后該患者來院復(fù)診，主訴雙側(cè)乳房觸痛感和沉重感，乳頭溢液，來院當(dāng)天急性腹瀉。

經(jīng)檢查，該患者卵泡刺激素(follicle-stimulating hormone，F(xiàn)SH) 和雌二醇濃度正常，但血催乳素濃度輕度升高；血他克莫司谷濃度32.8 ng·mL-1，他克莫司在成人腎移植患者中治療濃度范圍為8～15 ng·mL-1[6]，檢測結(jié)果遠(yuǎn)遠(yuǎn)超出了正常范圍，極易引起腎毒性。

苯磺酸氨氯地平屬二氫吡啶類鈣離子拮抗藥，是治療高血壓的常用藥物，該類藥物是CYP450同工酶的強(qiáng)抑制藥。他克莫司主要通過肝臟細(xì)胞色素P4503A酶系統(tǒng)廣泛代謝，進(jìn)行脫甲基作用或羥化作用，故苯磺酸氨氯地平可以抑制他克莫司在肝臟的代謝,減慢其消除，導(dǎo)致他克莫司濃度明顯增加，繼而出現(xiàn)相關(guān)毒性。有資料顯示[7]，鈣離子(Ca2+)拮抗藥通過抑制Ca2+介導(dǎo)的淋巴細(xì)胞增殖，減少器官移植后急性排斥反應(yīng)。權(quán)衡利弊后醫(yī)生采用他克莫司聯(lián)用氨氯地平。

苯磺酸氨氯地平主要由CYP3A代謝，是P-糖蛋白底物[8]，他克莫司也是P-糖蛋白底物。P-糖蛋白存在于腸上皮細(xì)胞、膽汁微管細(xì)胞、血腦屏障、淋巴細(xì)胞和管腔表面的腎近曲小管細(xì)胞，可影響藥物在腸道的吸收及其在體內(nèi)的分布、代謝和排泄，這些可能是他克莫司與其他藥物發(fā)生藥動(dòng)學(xué)相互作用的原因[9]。該患者急性腹瀉，腹瀉腸道炎癥后，腸上皮細(xì)胞受損，有關(guān)報(bào)道[10]表明，這些癥狀會影響CYP3A和P-糖蛋白活性，導(dǎo)致苯磺酸氨氯地平競爭性抑制他克莫司代謝，從而降低他克莫司清除率，導(dǎo)致他克莫司濃度異常增加。

該患者復(fù)查時(shí)血他克莫司濃度偏高。結(jié)合KHAIRA等[11]報(bào)道得知，該患者溢乳、乳腺痛等不良反應(yīng)與他克莫司聯(lián)用苯磺酸氨氯地平有關(guān)。報(bào)道顯示，患者移植前單用氨氯地平和移植后單用他克莫司都并未出現(xiàn)上述癥狀，所以推斷他克莫司和氨氯地平的相互作用導(dǎo)致溢乳和乳腺痛。腎移植患者聯(lián)合用藥時(shí)如意識到該潛在相互作用，可避免不良反應(yīng)[12]。為減少腎移植后排斥反應(yīng)及藥物不良反應(yīng)，并有效控制高血壓，患者需長時(shí)間服用他克莫司及降壓藥。張治國等[13]認(rèn)為，維拉帕米是Ca2+拮抗藥物中最適合作為腎移植患者的降壓藥。維拉帕米是重要的CYP3A抑制藥，與經(jīng)P450 3A途徑代謝的藥物聯(lián)合使用時(shí)，可能會發(fā)生相互作用。該藥可以抑制他克莫司代謝，對腎移植患者體內(nèi)血他克莫司濃度的影響在最初呈漸進(jìn)性，穩(wěn)定后又與其劑量有關(guān)，及時(shí)調(diào)整他克莫司劑量，肝腎毒性作用并未增加，反而有所改善。故可以減少他克莫司使用劑量，通過影響細(xì)胞內(nèi)外鈣的轉(zhuǎn)運(yùn)從而減少肝、腎細(xì)胞P450酶產(chǎn)生，減少對肝腎細(xì)胞毒性，具有重要的臨床應(yīng)用價(jià)值及社會經(jīng)濟(jì)效益。因此，醫(yī)生將苯磺酸氨氯地平改為維拉帕米。治療7 d后，患者訴不適癥狀逐漸消失，復(fù)查血他克莫司濃度為14.05 ng·mL-1，已在安全治療濃度范圍，有效避免了腎毒性不良反應(yīng)。

1.2.2 奧美拉唑聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷 患者，男，65歲，1年前在醫(yī)院實(shí)施冠狀動(dòng)脈內(nèi)支架置入術(shù)，術(shù)后長期服用阿司匹林腸溶片(商品名：拜阿司匹林，100 mg·d-1)，氯吡格雷75 mg·d-1、阿托伐他汀鈣(每晚20 mg)、奧美拉唑(20 mg·d-1)等藥物預(yù)防冠狀動(dòng)脈再狹窄。近期患者主訴時(shí)常心絞痛，胃灼燒感，再次入住我院心內(nèi)科。經(jīng)冠狀動(dòng)脈造影檢查，該患者冠狀動(dòng)脈術(shù)后再次狹窄。胃有灼燒感，可能與長期使用阿司匹林腸溶片引起的胃腸道不良反應(yīng)有關(guān)?；颊唛L期堅(jiān)持治療，并且術(shù)后用藥效果不佳，醫(yī)生建議進(jìn)一步檢查，在調(diào)整藥物治療方案上非常謹(jǐn)慎。經(jīng)查閱大量文獻(xiàn)得知，氯吡格雷與阿托伐他汀鈣聯(lián)合用藥不存在負(fù)面影響[14]。但從JUURLINK等[15]病例對照研究得知，奧美拉唑可以使心肌梗死復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加40%，而泮托拉唑與再次心肌梗死無相關(guān)性。質(zhì)子泵抑制藥與氯吡格雷聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，可能因競爭CYP450 同工酶相同位點(diǎn)而發(fā)生藥物相互作用，其程度取決于藥物與CYP450 同工酶相對親合力[16]。常用質(zhì)子泵抑制藥中，泮托拉唑與該酶親和力最小[17]，故泮托拉唑聯(lián)合氯吡格雷能更好地避免心肌梗死事件再次發(fā)生。并且泮托拉唑是臨床緩解非甾體抗炎藥致消化道反應(yīng)的推薦藥物[18]。氯吡格雷是一種二磷酸腺苷受體(P2Y12) 拮抗藥，通過抑制二磷酸腺苷(adenonisine disphosphate，ADP)誘導(dǎo)的血小板聚集而發(fā)揮其抗血小板作用，但可延緩潰瘍面愈合，從而增加消化道損傷風(fēng)險(xiǎn)[19]。權(quán)衡利弊后，醫(yī)生將藥物治療方案調(diào)整為阿司匹林腸溶片、氯吡格雷、阿托伐他汀鈣、泮托拉唑。治療一周，患者感覺胃部不適有所改善。但還必須告知患者定期來院復(fù)查，以便及時(shí)調(diào)整藥物治療方案。

1.3 多器官功能衰竭患者的聯(lián)合用藥 患者，女，81歲，2013年12月10日因慢性阻塞性肺疾病并發(fā)慢性左心衰竭入住我院，住院后體檢：患者雙肺可聞及濕性啰音，呼吸困難，嗜睡，少尿，雙下肢水腫，發(fā)紺，腹脹腹痛，初步診斷是重癥肺炎合并心、肺、腎功能衰竭。治療方案：吸氧，血液透析，口服氨茶堿片，每次100 mg，tid；呋塞米片，100 mg·d-1；地高辛片，0.125 mg·d-1；復(fù)方甲氧那明膠囊(商品名：阿斯美，鹽酸甲氧那明12.5 mg，那可丁7 mg，氨茶堿25 mg，馬來酸氯苯那敏2 mg)，每次2粒，tid，注射西地蘭(0.2 g·d-1)，鹽酸莫西沙星(400 mg·d-1)、頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉(每次1.25 g，bid)，鹽酸溴己新及腸外營養(yǎng)液。入院3 d，該患者體征無明顯改善，夜間咳嗽加重，咳黃濃痰，嘔吐，渾身無力。醫(yī)生將頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉改為美羅培南(每次1 g，tid)，入院第6天，患者精神有所好轉(zhuǎn)，偶咳黃濃痰，檢查肝功能異常，腎功能異常加重，且患者左手臂、右下肢及后背出現(xiàn)不規(guī)則透亮水皰，考慮患者既往有頭孢菌素類藥物過敏史，不排除是藥疹，故停用美羅培南，次日醫(yī)生查房，該患者水皰加重，遍及胸前、右手臂、左下肢等部位。

經(jīng)醫(yī)生和藥師查閱患者用藥情況，并查閱相關(guān)文獻(xiàn)[20]得知，莫西沙星多致光敏性皮膚損傷，但也可以引起大皰性皮膚損傷，也有報(bào)道美羅培南致皮膚出現(xiàn)大皰的病例[21-22]。初步認(rèn)定可能是莫西沙星和美羅培南聯(lián)合使用導(dǎo)致皮膚嚴(yán)重不良反應(yīng)。臨床藥師建議醫(yī)生停用鹽酸莫西沙星，密切觀察患者情況，進(jìn)一步按皮膚科會診給予口服氯雷他定、維生素B，外擦爐甘石搽劑?；颊咂つw水皰未再進(jìn)展，繼而出現(xiàn)水皰干涸、大面積脫皮。鑒于該患者肺部感染，醫(yī)生繼續(xù)使用美羅培南，將莫西沙星更換為左氧氟沙星(500 mg·d-1)。在院期間體檢，患者肝功能異常，血壓下降。文獻(xiàn)[23]報(bào)道美羅培南可致肝、腎損傷，故臨床藥師建議醫(yī)生繼續(xù)停用美羅培南，并使用予多烯磷脂酰膽堿注射液保肝治療。將美羅培南再次更換為頭孢哌酮鈉/舒巴坦鈉[24]，左氧氟沙星經(jīng)腎排泄，故將劑量改為250 mg·d-1，血壓下降，應(yīng)慎用氨茶堿[25]，故將氨茶堿劑量調(diào)整為100 mg·d-1，至入院第24 天(2014年1月3日)該患者全身換為完好新生皮膚，無感染，且肺部感染得到有效控制，呼吸較前流暢，血壓、肝功能均恢復(fù)正常，腎功能好轉(zhuǎn)。

1.4 接受多個(gè)醫(yī)療單位或者多名醫(yī)生治療的患者 患者，女，68歲，長期服用尼非地平和阿替洛爾，血壓控制良好且未感身體不適?；颊咭蚰_氣復(fù)發(fā)，服用伊曲康唑(每次200 mg，bid)4 d后，下肢水腫。我院初步診斷為高血壓藥物和伊曲康唑聯(lián)用引起的不良反應(yīng)，故建議先暫停伊曲康唑。停藥后2～3 d，下肢水腫逐漸消失。

藥師查閱相關(guān)文獻(xiàn)得知，該患者不良反應(yīng)與張善堂等[26]報(bào)道相似，下肢水腫是二氫吡啶類鈣拮抗藥的特異性不良反應(yīng)，與劑量有關(guān)，故該患者下肢水腫可能是血尼非地平濃度升高所致不良反應(yīng)。

從細(xì)胞色素P450酶介導(dǎo)的相互作用來分析，尼非地平是CYP3A4底物，伊曲康唑是CYP3A4抑制藥，兩種藥物聯(lián)用后，后者抑制前者在體內(nèi)的代謝，故血尼非地平濃度升高。綜合以上兩種因素，建議患者減少尼非地平劑量或者口服次數(shù)，既不耽誤治療腳氣，又可避免藥物不良反應(yīng)。

2 結(jié)束語

臨床上聯(lián)合用藥日益常見，如何合理使用藥物，避免聯(lián)合用藥不良反應(yīng)，是臨床合理用藥的焦點(diǎn)。以上聯(lián)合用藥實(shí)例提示，藥師應(yīng)當(dāng)熟練掌握藥物作用機(jī)制及代謝途徑，聯(lián)合用藥時(shí)緊密結(jié)合臨床，充分考慮患者年齡、病史、用藥史，及時(shí)調(diào)整給藥時(shí)間及給藥劑量，根據(jù)病情適當(dāng)調(diào)整用藥品種，并與臨床醫(yī)務(wù)人員密切溝通，掌握患者用藥情況，指導(dǎo)臨床聯(lián)合用藥，減少患者用藥不良反應(yīng)，使聯(lián)合用藥更加合理，確?；颊哂盟幇踩?。

[1] 劉治軍，傅得興，孫春華.體內(nèi)藥物相互作用研究進(jìn)展[J].藥物不良反應(yīng)雜志，2006，8(1)：33-40.

[2] 王歐明，宋美芳，周權(quán).某院門診2003～2005年地高辛合并用藥分析[J].中國藥業(yè)，2006，15(18)：43-44.

[3] 任紅心，韓雷，趙寧民，等.影響地高辛血藥濃度的因素分析[J].中國醫(yī)藥科學(xué)，2012，2(19)：33-35.

[4] 李艷，劉欣.地高辛的藥物相互作用與合理用藥[J].藥學(xué)服務(wù)與研究，2008，8(6)：461-464.

[5] 韓詠霞.阿卡波糖與地高辛合用需謹(jǐn)慎[N].大眾衛(wèi)生報(bào)，2009-09-15(11).

[6] 任斌，黎曙霞，洪曉丹，等.80例腎移植患者他克莫司血藥濃度數(shù)據(jù)分析[J].中國藥房，2014，15(11)：682-683.

[7] 王志宏，劉蕾.他克莫司的藥物相互作用研究進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué)，2010，13(2A)：430-434.

[8] KUZUYA T，KOBAYASHI T，MORIYAMA N，et al.Amlodipine，but not MDR1 pymorphisms，alters the pharmacokinetics of cyclosporine A in Japanese kidney transplant recipients[J].Transplantation，2003，76(5)：865-868.

[9] XU F，ZHAI S D，HU Y F.The molecular mechanism of the interaction of tacrolimus[J].Chin Pharm J，2007，42(13)：965-1038.

[10] LEROY S，ISAPOF A，F(xiàn)ARGUE S，et al.Tacrolimus nephrotoxicity：Beware of the association of diarrhea，drug interaction and pharmacogenetics[J].Pediatr Nephrol，2010，25(5)：965-969.

[11] KHAIRA A，RATHI O P，GUPTA A，et al.Galactorrhoea and mastalgia in a renal transplant recipient on tacrolimus and amlodipine[J].Asia Pac Soc Nephrol，2009，14(7)：700-701.

[12] 周亞蘭，楊夢，左從笑.鈣離子拮抗劑與他克莫司的相互作用[J].中國藥學(xué)雜志，2013，48(2)：81-83.

[13] 張治國，閆天中，彭萬嶺，等.鈣通道阻滯劑對他克莫司血濃度的影響及臨床意義[J].中華器官移植雜志，2002，23(2)：109-110.

[14] JACQUELINE S，DANIEWE M，STEVEN R，et al.Lack of evidence of a clopidogrel statin interaction in the CHAR ISMA trial[J].J Am Coll Cardiol，2007，50(4)：291-295.

[15] JUURLINK D N，GOMES T，KO D T.A populationbased study of the drug interaction between proton pump inhibitors and clopidogrel[J].CMAJ，2009，180(7)：713-718.

[16] 劉維太.奧美拉唑和泮托拉唑預(yù)防急性冠脈綜合征患者抗血小板治療致消化道出血355 例[J].中國新藥與臨床雜志，2010，29(12)：904-907.

[17] 楊帆，譚保平，賴沙毅，等.氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑的相互作用[J].中國新藥與臨床雜志，2009，28(10)：737-740.

[18] 抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識組.抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識[J].中華內(nèi)科雜志，2009，48(7)：607-611.

[19] 王平.分析氯吡格雷與質(zhì)子泵抑制劑的相互作用[J].首都醫(yī)藥，2013，7(14)：27-28.

[20] WEAVER C H，HUDDLESTON H M，KINGSLEY M M，et al.Moxifloxacin-induced drug hypersensitivity syndrome with features of toxic epidermal necrolysis[J].J Drugs Dermatol，2009，8(11)：1031-1033.

[21] 黃靜，李寶忠，嚴(yán)可.美羅培南致過敏性皮炎1例并文獻(xiàn)分析[J].中國藥房，2010，21(24)：2289-2290.

[22] PAPUET P，JACOB E，DAMAS P，et al.Recurrent fatal drug-indduced toxic epidermal necrolysis(Lyell’s syndrome) after putative beta-lactam cross-reactivity：case report and scrutiny of antibiotic imputability[J].Crit Care Med，2002，30(11)：2580-2583.

[23] 陳旭照.以循證藥學(xué)指導(dǎo)美羅培南治療重癥感染的臨床應(yīng)用[J].中國藥物警戒，2013，10(8)：505-507.

[24] 韓銳，賈立華，任文靜，等.臨床藥師參與重癥肺炎合并腎功能不全患者治療的病例分析[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2013，29(12)：953-954.

[25] 黎友倫，羅永艾.氨茶堿的藥理作用與臨床應(yīng)用[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2005，24(9)：807-809.

[26] 張善堂，錢啟輝，江國慶.伊曲康唑的藥物相互作用[J].中國醫(yī)院藥學(xué)雜志，1999，19(12)：739-742.

DOI 10.3870/yydb.2015.03.037

[本欄目由默沙東(中國)股份有限公司協(xié)辦]

2013-09-24

2013-10-25

何勝蘭(1983-)，女，湖北浠水人，主管藥師，學(xué)士，主要從事醫(yī)院藥學(xué)工作。 電話：027-50772875，E-mai：hslyzx@163.com。

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