賀葵邦，盧海儒

(青海省人民醫(yī)院藥學(xué)部，西寧 810000)

·藥物不良反應(yīng)與不良事件·

42例舒血寧注射液不良反應(yīng)/不良事件的文獻(xiàn)分析

賀葵邦，盧海儒

(青海省人民醫(yī)院藥學(xué)部，西寧 810000)

目的 通過(guò)對(duì)文獻(xiàn)報(bào)道的舒血寧注射液致不良反應(yīng)/不良事件(ADR/ADE)進(jìn)行分析和歸納，為臨床安全合理用藥提供參考。方法 檢索中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)文獻(xiàn)，收集2000—2013年舒血寧注射液ADR/ADE的個(gè)案報(bào)告，并進(jìn)行統(tǒng)計(jì)與分析。結(jié)果 共檢索到42例舒血寧注射液引起的ADR/ADE報(bào)告，男女比例為1：1.47，69.05%ADR/ADE發(fā)生在30 min之內(nèi)。舒血寧注射液引起的ADR/ADE以呼吸系統(tǒng)損傷和皮膚及其附件損傷為主，占全部不良反應(yīng)例次總數(shù)的50.00%以上。結(jié)論 舒血寧注射液ADR/ADE比較常見。建議通過(guò)生產(chǎn)企業(yè)提高藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)療機(jī)構(gòu)加強(qiáng)臨床合理用藥和提高藥物監(jiān)測(cè)水平，藥品監(jiān)管部門應(yīng)注重ADR/ADE資料收集、報(bào)告與評(píng)估、警示等措施，確?；颊吲R床用藥安全。

舒血寧注射液；藥品不良反應(yīng)；藥品不良事件；合理用藥

舒血寧注射液是銀杏葉提取物制成的中藥制劑，主要成分為銀杏黃酮苷和銀杏內(nèi)酯，能擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)，臨床用于缺血性心腦血管疾病，如冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)、心絞痛、腦栓塞、腦血管痙攣等。2013年，中國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)研究會(huì)發(fā)布的一份《2009—2011年全國(guó)城鎮(zhèn)基本醫(yī)療保險(xiǎn)參保住院患者中藥利用情況分析》報(bào)告顯示，舒血寧注射液屬于內(nèi)科用藥排位第一，使用費(fèi)用24.93億元，人均藥品費(fèi)用為1 001元。然而，隨著舒血寧注射液臨床應(yīng)用的逐漸廣泛，其藥品不良反應(yīng)/不良事件(adverse drug reaction/adverse drug event，ADR/ADE)報(bào)道也越來(lái)越多[1]。筆者通過(guò)對(duì)舒血寧注射液所致ADR/ADE病例的相關(guān)數(shù)據(jù)進(jìn)行歸納分析，探討ADR/ADE的發(fā)生規(guī)律和應(yīng)對(duì)措施，以降低ADR/ADE發(fā)生率，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料來(lái)源 在中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)以“舒血寧注射液”為主題詞進(jìn)行檢索，收集到2000—2013年公開發(fā)表的文獻(xiàn)中有關(guān)舒血寧注射液ADR/ADE的文獻(xiàn)共計(jì)29篇，包含42例。

1.2 文獻(xiàn)納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：舒血寧注射液的ADR/ADE個(gè)案報(bào)道，內(nèi)容應(yīng)包括患者基本信息、用藥信息和臨床表現(xiàn)等。文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)：舒血寧注射液的ADR/ADE匯總分析及文獻(xiàn)綜述、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究文獻(xiàn)、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)。

1.3 方法 采用流行病學(xué)和文獻(xiàn)計(jì)量學(xué)方法對(duì)文獻(xiàn)所載42例患者進(jìn)行分析，按照世界衛(wèi)生組織藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心的規(guī)定，統(tǒng)計(jì)發(fā)生ADR/ADE患者的性別、年齡、用藥原因及藥物過(guò)敏史、用藥劑量、給藥途徑及溶媒、ADR/ADE的臨床表現(xiàn)及發(fā)生時(shí)間、聯(lián)合用藥、預(yù)后處理及轉(zhuǎn)歸等信息，然后加以匯總分析。

2 結(jié)果

2.1 患者性別與年齡 42例ADR/ADE患者中，男17例，女25例，男女患者比例為1：1.47；患者年齡31～85歲，>50歲的患者占69.00%以上。

2.2 用藥原因及藥物過(guò)敏史 42例用藥原因分析見表1。多數(shù)患者應(yīng)用舒血寧注射液時(shí)遵循藥品說(shuō)明書中規(guī)定的適應(yīng)證，但也有19.05%(“其他”項(xiàng)下8例)的患者存在超適應(yīng)證用藥的情況。42例患者中，有藥物過(guò)敏史4例，無(wú)藥物過(guò)敏史的18例，其余20例情況不詳。

2.3 用藥劑量 按照舒血寧注射液說(shuō)明書規(guī)定，舒血寧注射液的用法用量為：肌內(nèi)注射，一次2～4 mL。靜脈滴注，每日20 mL。42例用藥情況見表2，用藥劑量與說(shuō)明書完全相符的病例占64.29%。

2.4 給藥途徑及溶媒 舒血寧注射液說(shuō)明書規(guī)定的給藥途徑有肌內(nèi)注射和靜脈滴注兩種，其中靜脈滴注用法為將舒血寧注射液用5%葡萄糖注射液稀釋后使用。42例給藥途徑及給藥溶媒情況見表3。

2.5 ADR/ADE的臨床表現(xiàn) 42例中，舒血寧注射液引起的不良反應(yīng)以呼吸系統(tǒng)損傷和皮膚及其附件損傷為主，占全部不良反應(yīng)例次總數(shù)50.00%以上，見表4。

表1 患者用藥原因

表2 患者用藥劑量情況

表3 給藥途徑及給藥溶媒情況

表4 不良反應(yīng)的主要臨床表現(xiàn)

由于有些ADR/ADE累計(jì)多個(gè)系統(tǒng)/器官，故ADR/ADE例次大于病例數(shù)。

2.6 不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間 42例中，不良反應(yīng)最早出現(xiàn)于輸液2 min，最晚出現(xiàn)在連續(xù)輸液11 d后，既有速發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，也有遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。ADR/ADE反應(yīng)發(fā)生的具體時(shí)間分布見表5，69.05%的ADR/ADE發(fā)生時(shí)間在30 min之內(nèi)。

表5 不良反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間

2.7 聯(lián)合用藥分析 42例中，明確標(biāo)注聯(lián)合用藥的有6例，明確標(biāo)注無(wú)聯(lián)合用藥的僅2例，其余34例均未標(biāo)注。6例聯(lián)合用藥的患者在滴注舒血寧注射液期間，均未混合用藥；聯(lián)合用藥為缺血性心腦血管疾病的常見藥以及抗菌藥物。

2.8 處理與轉(zhuǎn)歸 42例發(fā)生ADR/ADE之后都立即停止輸液，嚴(yán)重者進(jìn)行抗過(guò)敏、抗休克等對(duì)癥治療，不良反應(yīng)均得到控制，無(wú)死亡病例。

3 討論

3.1 ADR/ADE發(fā)生情況分析

3.1.1 患者年齡 >50歲的患者占69.00%以上，這一方面是因?yàn)槭嫜獙幾⑸湟撼Ｓ糜诶夏昊颊咭装l(fā)的缺血性心腦血管疾病，如冠心病、腦栓塞等；另一方面是因?yàn)槔夏耆烁文I功能減退，對(duì)藥物的代謝能力減弱，靶器官對(duì)某些藥物作用的敏感性增高，且老年人存在的原患疾病多、用藥復(fù)雜和營(yíng)養(yǎng)欠佳等因素均能誘發(fā)ADR/ADE[2]。因此老年人應(yīng)謹(jǐn)慎使用舒血寧注射液。

3.1.2 用藥原因 舒血寧注射液對(duì)缺血心肌、受損肝臟再灌注以及缺血區(qū)腦組織有保護(hù)作用，可改善血管內(nèi)皮損傷、增加腦血流量、清除自由基、抑制血栓形成、降低血小板黏附率和增強(qiáng)機(jī)體細(xì)胞免疫活性等[3]。由表1可知，大多數(shù)患者的原患疾病均符合舒血寧注射液的用藥指征，19.05%患者存在超適應(yīng)證用藥的情況，說(shuō)明醫(yī)務(wù)人員并未嚴(yán)格遵照說(shuō)明書要求使用或?qū)颊卟∏閺?fù)雜性的重視度不夠，應(yīng)引起臨床醫(yī)務(wù)人員的注意。

3.1.3 給藥溶媒 中藥注射劑的稀釋溶媒應(yīng)嚴(yán)格按照藥品說(shuō)明書選用。本品說(shuō)明書未提及是否可以選用0.9%氯化鈉注射液作為本品的稀釋溶媒，但由于部分患者的需要，臨床上也將0.9%氯化鈉注射液作為本品的稀釋溶媒。研究表明[4]，舒血寧注射液與0.9%氯化鈉注射液、復(fù)方氯化鈉注射液、葡萄糖氯化鈉注射液配伍后，混合液微粒數(shù)較高，推測(cè)可能是其中鹽類的影響所致。因此建議舒血寧注射液在臨床使用時(shí)最好與5%葡萄糖注射液配伍，且應(yīng)臨用現(xiàn)配，在2 h內(nèi)使用并且輸注時(shí)間不宜過(guò)長(zhǎng)，以保證臨床用藥安全。也有研究表明采用精密輸液器輸注中藥注射劑可截留大量不溶性微粒，可以減少不溶性微粒進(jìn)入血液，進(jìn)而降低靜脈炎、變態(tài)反應(yīng)等ADR/ADE的發(fā)生，建議靜脈滴注時(shí)使用精密輸液器，可以有效降低其ADR/ADE的發(fā)生率[5]。

3.1.4 發(fā)生時(shí)間 由表5可知，舒血寧注射液引起的不良反應(yīng)多為速發(fā)型，提示用藥的初始30 min為重點(diǎn)監(jiān)測(cè)時(shí)間，發(fā)現(xiàn)異常應(yīng)立即停藥并采取相應(yīng)措施[6]，以最大限度地降低用藥風(fēng)險(xiǎn)。

3.1.5 聯(lián)合用藥 《中藥注射液臨床使用指導(dǎo)原則》中指出：兩種以上中藥注射劑聯(lián)合使用，應(yīng)遵循主治功效互補(bǔ)及增效減毒原則，符合中醫(yī)傳統(tǒng)配伍理論的要求，無(wú)配伍禁忌；謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，如確需聯(lián)合使用時(shí)，應(yīng)謹(jǐn)慎考慮中藥注射劑的間隔時(shí)間以及藥物相互作用等問(wèn)題；需同時(shí)使用兩種或兩種以上中藥注射劑，嚴(yán)禁混合配伍，應(yīng)分開使用，除有特殊說(shuō)明，中藥注射劑不宜兩種或兩種以上品種同時(shí)共用一條通道。

3.2 ADR/ADE發(fā)生機(jī)制

3.2.1 藥物成分與制劑工藝 銀杏葉的化學(xué)成分較為復(fù)雜，銀杏葉提取物中含有160多種成分，主要活性成分為黃酮苷、二萜內(nèi)酯及有機(jī)酸。目前國(guó)際上標(biāo)準(zhǔn)銀杏葉提取物是按德國(guó)Schwabe專利工藝生產(chǎn)的EGb761，其成分包括黃酮(24%)、萜內(nèi)酯(6%)、原花青素類(7%)、羧酸類成分(13%)等11大類，可控成分比例>37%，特別是規(guī)定了有害成分白果酸應(yīng)控制在0.000 5%以內(nèi)[7]。我國(guó)舒血寧注射液(2 mL)的國(guó)家藥品標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定銀杏葉提取物為7.0 mg，其中僅規(guī)定含總黃酮醇苷1.68 mg(24%)、銀杏內(nèi)酯0.28 mg(4%)，與德國(guó)生產(chǎn)的EGb761相比，不僅萜內(nèi)酯含量較低，而且可控成分比例僅占28%，特別是對(duì)有害成分白果酸并未進(jìn)行限量要求[8]。因此，舒血寧注射液ADR/ADE的發(fā)生可能與其可控成分偏少以及對(duì)有害成分白果酸未做限量控制等因素有關(guān)。

舒血寧注射液制劑工藝較為復(fù)雜，在其提取純化過(guò)程中，無(wú)法完全除去蛋白質(zhì)、多肽、揮發(fā)油等致敏成分，而滅菌、貯藏過(guò)程中的溫度、濕度等條件的改變以及制備工藝中穩(wěn)定劑、增溶劑等輔料的加入也可導(dǎo)致藥物成分發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，產(chǎn)生致敏物質(zhì)，這些致敏物質(zhì)可能作為半抗原與血漿蛋白結(jié)合誘發(fā)過(guò)敏[9-10]。因此，中藥注射劑制劑工藝中易致敏成分難以徹底去除是導(dǎo)致ADR/ADE發(fā)生的一個(gè)重要原因。

3.2.2 藥理作用 舒血寧注射液通過(guò)刺激內(nèi)皮細(xì)胞釋放內(nèi)源性松弛因子，拮抗腎上腺素引起的動(dòng)脈收縮，能抑制血管緊張肽轉(zhuǎn)換酶的活性而具有擴(kuò)張血管的作用。因此在用藥過(guò)程中可能會(huì)引起循環(huán)系統(tǒng)反應(yīng)，如靜脈炎、心悸等，以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)，如頭暈、頭痛等[11]。

3.2.3 輸液操作 舒血寧注射液說(shuō)明書中明確指出“本品應(yīng)單獨(dú)使用，禁忌與其他藥品配伍使用”，“靜脈滴注時(shí)，必須稀釋后使用，且應(yīng)嚴(yán)格控制滴注速度和用藥劑量”，“應(yīng)現(xiàn)配現(xiàn)用，長(zhǎng)期靜注時(shí)應(yīng)改變注射部位以減少靜脈炎發(fā)生”。中藥注射液臨床輸液時(shí)應(yīng)嚴(yán)格遵循《中藥注射液臨床使用指導(dǎo)原則》，注意溶媒的選擇、給藥劑量和滴注速度的確定，謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥，應(yīng)現(xiàn)配現(xiàn)用，不可與其他藥品同瓶輸注，兩組不同輸液之間應(yīng)“沖管”，從而減少因?yàn)檩斠哼^(guò)程操作不當(dāng)或應(yīng)用不合理引起的不良反應(yīng)。

3.2.4 個(gè)體差異 中藥注射劑致不良反應(yīng)與個(gè)體差異有一定的關(guān)聯(lián)性。有些患者對(duì)舒血寧注射液中某些物質(zhì)耐受性較差或過(guò)于敏感，則容易出現(xiàn)變態(tài)反應(yīng)。中藥注射劑的使用同樣要遵循辨證施治的原則，根據(jù)患者個(gè)人體質(zhì)及差異科學(xué)用藥，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。有藥物過(guò)敏史的患者，應(yīng)謹(jǐn)慎使用中藥注射劑[12-13]。

3.3 ADR/ADE防范措施

3.3.1 生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)嚴(yán)格控制并提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，積極開展藥品上市后安全性再評(píng)價(jià)研究 舒血寧注射液是治療心腦血管疾病的有效中藥制劑，在國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局網(wǎng)站數(shù)據(jù)庫(kù)查詢到目前有8個(gè)企業(yè)生產(chǎn)，規(guī)格為2和5 mL。中藥注射劑的質(zhì)量與其安全性有著密切的關(guān)系，各生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)進(jìn)一步研究舒血寧注射液的制劑工藝；進(jìn)一步明確舒血寧注射劑的物質(zhì)基礎(chǔ)，提高質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)，如控制有害成分白果酸的限量標(biāo)準(zhǔn)等，盡可能提高產(chǎn)品純度，優(yōu)化穩(wěn)定生產(chǎn)工藝，提高產(chǎn)品安全性、穩(wěn)定性。另外，生產(chǎn)企業(yè)還要積極開展舒血寧注射液的上市后安全性再評(píng)價(jià)研究，揭示臨床的安全性風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)管理，提高風(fēng)險(xiǎn)可控性，切實(shí)保證上市藥品療效確切、質(zhì)量可控。

3.3.2 臨床醫(yī)務(wù)工作者應(yīng)提高合理用藥水平 臨床醫(yī)生在應(yīng)用舒血寧注射劑時(shí)首先應(yīng)詢問(wèn)患者藥物過(guò)敏史、家族過(guò)敏史等，避免ADR/ADE重復(fù)發(fā)生。其次應(yīng)遵循藥品說(shuō)明書規(guī)定的適應(yīng)證、用法用量、禁忌、注意事項(xiàng)等，嚴(yán)格掌握用藥指征，避免超范圍用藥引起ADR/ADE發(fā)生。第三，中藥注射劑宜單獨(dú)應(yīng)用，不宜與其他中、西藥注射劑配伍使用；另外，已有研究報(bào)道舒血寧注射液與呋塞米、阿昔洛韋、注射用奧美拉唑鈉、前列地爾注射液、阿莫西林/克拉維酸鉀等存在配伍禁忌，特別是與頭孢曲松聯(lián)用可加重其致凝血障礙，臨床應(yīng)用時(shí)應(yīng)注意防范。第四，醫(yī)護(hù)人員要加強(qiáng)用藥過(guò)程的監(jiān)護(hù)，出現(xiàn)任何不良反應(yīng)及時(shí)停藥并采取措施[2]。第五，臨床藥師應(yīng)逐漸實(shí)施以患者為中心的藥學(xué)監(jiān)護(hù)模式，深入臨床參與查房，向醫(yī)生和患者提供藥學(xué)信息或合理用藥建議，降低ADR發(fā)生率，確?；颊咧委煱踩行?。

3.3.3 注重ADR/ADE相關(guān)信息的收集、記錄以及資料上報(bào)、公布工作 引起藥品不良事件的因素較多，有時(shí)并不一定是藥品的問(wèn)題，而應(yīng)該考慮是否規(guī)范用藥。因此，全面、及時(shí)、詳細(xì)記錄ADR/ADE的相關(guān)信息，有利于準(zhǔn)確評(píng)判ADR/ADE，找出主要影響因素。本文收集的42例均存在ADR/ADE信息不完整的情況，很多重要信息的缺失或遺漏使得ADR/ADE分析很難得出規(guī)律性的結(jié)果。建議醫(yī)療機(jī)構(gòu)要嚴(yán)格執(zhí)行《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》的有關(guān)規(guī)定，臨床醫(yī)護(hù)人員在發(fā)現(xiàn)ADR/ADE時(shí)，應(yīng)及時(shí)和臨床藥師溝通，及時(shí)、準(zhǔn)確、詳細(xì)地記錄各項(xiàng)相關(guān)信息。各級(jí)藥品監(jiān)管部門應(yīng)該依法對(duì)已確認(rèn)的ADR/ADE采取相關(guān)措施，并及時(shí)公布ADR/ADE相關(guān)信息，指導(dǎo)臨床醫(yī)務(wù)工作者合理、安全用藥。

[1] 楊德平.154例舒血寧注射液的嚴(yán)重不良反應(yīng)分析[J].中國(guó)藥物警戒，2010，7(10)：620-622.

[2] 于倩，李忻，金鋒.30例舒血寧注射液不良反應(yīng)文獻(xiàn)分析[J].中國(guó)藥物警戒，2011，8(8)：506-508.

[3] 史勇，王雷.舒血寧注射液藥理作用研究新進(jìn)展[J].醫(yī)學(xué)綜述，2012，18(10)：1555-1557.

[4] 張蓬華，肖淼生，張靜，等.舒血寧注射液與五種注射液配伍后的穩(wěn)定性考察[J].中國(guó)藥師，2009，12(2)：259-260.

[5] 艾青華，魏戌，謝雁鳴，等.舒血寧注射液ADR個(gè)案報(bào)道文獻(xiàn)計(jì)量分析[J].中國(guó)中藥雜志，2013，38(18)：3190-3194.

[6] 陳云艷，柯秀芬.舒血寧注射液不良反應(yīng)287例文獻(xiàn)分析[J].環(huán)球中醫(yī)藥，2013，6(12)：916-918.

[7] 田季雨，劉澎濤，李斌.銀杏葉提取物化學(xué)成分及藥理活性研究進(jìn)展[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)(中醫(yī)中藥分冊(cè))，2004，26(3)：142-145.

[8] 朱蓓，張齊，郭桂明.15例舒血寧注射液不良反應(yīng)/事件分析[J].中國(guó)藥物警戒，2009，6(6)：339-342.

[9] 尚叢笑.24例中藥注射劑不良反應(yīng)報(bào)告分析[J].藥物流行病學(xué)雜志，2010，19(5)：267-268.

[10] 王紅艷，陳有法.中藥制劑致過(guò)敏性休克85例分析[J].江西中醫(yī)藥，2006，37(10) ：33-34.

[11] 紀(jì)立偉，李曉翠，李可欣.26例舒血寧注射液不良反應(yīng)報(bào)告分析[J].中國(guó)藥物應(yīng)用與監(jiān)測(cè)，2011，8(4)：228-230.

[12] 呂英琦，李彩霞，刁景麗.舒血寧致17例不良反應(yīng)分析[J].疾病監(jiān)測(cè)與控制雜志，2010，4(6)：370-371.

[13] 梁廷燕，劉蘭茹，朱虹，等.基于2010～2011年文獻(xiàn)中的中藥注射劑不良反應(yīng)/事件分析[J].醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2013，32(6)：815-818.

DOI 10.3870/yydb.2015.05.034

2014-03-17

2014-05-18

賀葵邦(1989-)，女，青?；ブ耍帋?，碩士，研究方向：醫(yī)院藥學(xué)研究，電話：0971-8066280，E-mail：hkb0723@126.com。

盧海儒(1968-)，男，青海湟中人，主任藥師，研究方向：臨床藥學(xué)與藥事管理。電話：0971-8066280，E-mail：315504306@139.com。

R286；R969.3

B

1004-0781(2015)05-0689-04