王良晶，陳龍，徐岷

(江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，鎮(zhèn)江 212000)

·用藥指南·

氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合其他藥物治療非糜爛性胃食管反流病療效的薈萃分析

王良晶，陳龍，徐岷

(江蘇大學(xué)附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，鎮(zhèn)江 212000)

目的 了解氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合常規(guī)藥物與單用常規(guī)藥物治療非糜爛性胃食管反流病(NERD)療效的差異。方法 檢索中國學(xué)術(shù)文獻(xiàn)總庫、萬方數(shù)據(jù)庫及學(xué)位論文數(shù)據(jù)庫、中國維普全文數(shù)據(jù)庫、PubMed外文期刊數(shù)據(jù)庫并輔以人工檢索和其他檢索，檢出氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合其他常規(guī)藥物與單用常規(guī)藥物治療NERD的研究進(jìn)行比較分析，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)和合并效應(yīng)量的估計(jì)。結(jié)果 共檢出23項(xiàng)氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合其他常規(guī)藥物治療NERD的臨床試驗(yàn)，異質(zhì)性檢驗(yàn)χ2=63.32，自由度(df)=22，P<0.000 01，I2=65%，隨機(jī)效應(yīng)模型的相對危險(xiǎn)度(RR)=1.33，95%CI(1.23～1.43)，提示聯(lián)合用藥優(yōu)于單藥治療；敏感性分析和亞組分析均證實(shí)了此結(jié)果。結(jié)論 與單用常規(guī)藥物比較，氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合常規(guī)藥物可提高NERD患者的總有效率。

氟哌噻噸；美利曲辛；胃食管反流病，非糜爛性；薈萃分析

非糜爛性胃食管反流病(non-erosive gastro-esophageal reflux disease，NERD)是指具有典型的胃食管反流癥狀但胃鏡下食管黏膜正常者。NERD患者多伴有不同程度的焦慮、抑郁等精神神經(jīng)癥狀。研究證實(shí)精神心理因素、生活方式等與該病的發(fā)生、發(fā)展有一定關(guān)系[1]。近年關(guān)于抗抑郁藥物治療NERD的研究逐漸增多，為了解該類藥物的療效和可靠性，筆者以臨床常用的氟哌噻噸美利曲辛為研究對象，對其聯(lián)合其他常規(guī)治療藥物及單用其他常規(guī)藥物治療NERD的文獻(xiàn)進(jìn)行薈萃分析。

1 資料與方法

1.1 檢索方法 檢索中國學(xué)術(shù)文獻(xiàn)總庫、萬方數(shù)據(jù)庫及學(xué)位論文數(shù)據(jù)庫、中國維普全文數(shù)據(jù)庫、PubMed外文期刊數(shù)據(jù)庫并輔以人工檢索和其他檢索，以“氟哌噻噸美利曲辛” “黛力新” “非糜爛性胃食管反流病”或“flupentixol and melitracen” “deanxit”等為關(guān)鍵詞，發(fā)表年限為2005—2013年。

1.2 文獻(xiàn)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn) ①氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合常規(guī)藥物治療NERD的隨機(jī)對照試驗(yàn)，治療組使用氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合其他常規(guī)藥物，對照組單用其他常規(guī)藥物；②研究對象符合NERD的診斷標(biāo)準(zhǔn)；③對患者用藥后的療效應(yīng)有明確的判定標(biāo)準(zhǔn)；④將治療的總有效率作為療效評估的依據(jù)。

1.2.2 文獻(xiàn)的排除標(biāo)準(zhǔn) ①只有摘要而缺乏全文的文獻(xiàn)資料；②聯(lián)合除氟哌噻噸美利曲辛以外其他抗抑郁焦慮藥物治療NERD的文獻(xiàn)；③無對照組的文獻(xiàn)；④缺乏具體總有效率數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)；⑤重復(fù)性文獻(xiàn)；⑥局限于部分年齡人群的文獻(xiàn)。

1.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價(jià) 由2名分析人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)檢索，并將檢索結(jié)果進(jìn)行比對。納入文獻(xiàn)用Jadad量表[2]進(jìn)行質(zhì)量評分。

1.4 方法 采用Review Manager 5版軟件對資料進(jìn)行薈萃分析，利用各研究中的原始數(shù)據(jù)計(jì)算相對危險(xiǎn)度(relative risk，RR)，以95%的可信區(qū)間(95%CI)表示。應(yīng)用統(tǒng)計(jì)量I2對各研究間的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)，如果I2≤50%，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析；如果I2>50%，則采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。潛在的發(fā)表偏倚采用漏斗圖形及偏倚線性回歸方法進(jìn)行分析，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)的一般情況 初檢出相關(guān)文獻(xiàn)745篇，剔除重復(fù)發(fā)表和交叉的文獻(xiàn)及不符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)，經(jīng)閱讀摘要，排除研究設(shè)計(jì)不符合要求的文獻(xiàn)，最終納入臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)文獻(xiàn)23篇，其基本特征及Jadad評分見表1。

2.2 發(fā)表偏倚、異質(zhì)性檢驗(yàn)及薈萃分析匯總結(jié)果 經(jīng)過繪制漏斗圖(圖1)及進(jìn)行漏斗圖的不對稱檢驗(yàn)(Begg秩相關(guān)檢驗(yàn)，P=0.529，Egger=0.226)均提示23篇文獻(xiàn)無明顯發(fā)表偏倚，異質(zhì)性檢驗(yàn)I2=65%，因此，合并效應(yīng)量RR采用隨機(jī)效應(yīng)模型(RR=1.33，95%CI=1.23～1.43，χ2=63.32，P<0.000 01)，可認(rèn)為在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛可提高NERD患者治療的總有效率(圖2)。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

PPI：質(zhì)子泵抑制藥(proton pump inhibitors)

2.3 敏感性分析 納入文獻(xiàn)的樣本量大小、效應(yīng)模型的選擇會對研究結(jié)果產(chǎn)生影響或偏倚，因此，為保證結(jié)論的穩(wěn)定性，對薈萃分析的結(jié)果進(jìn)行敏感性分析后可知薈萃分析結(jié)果穩(wěn)定性較好(表2)。

2.4 亞組分析

2.4.1 根據(jù)治療周期進(jìn)行亞組分析 23篇文獻(xiàn)中治療周期分為4周(RR=1.35，95%CI=1.20～1.52，P<0.000 01)、6周(RR=1.23，95%CI=1.12～1.35，P<0.000 1)、8周(RR=1.43，95%CI=1.24～1.66，P<0.000 01)、12周(RR=1.11，95%CI=1.01～1.22，P=0.04)，經(jīng)亞組分析后治療組與對照組所得效應(yīng)量結(jié)果和總體薈萃分析結(jié)果一致(圖3)。

圖1 聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛治療NERD患者療效的漏斗圖分析

2.4.2 根據(jù)治療對象進(jìn)行亞組分析 根據(jù)治療對象分為NERD患者(RR=1.24，95%CI=1.15～1.33，P<0.000 01)、伴抑郁焦慮癥狀NERD患者(RR=1.37，95%CI=1.20～1.55，P<0.000 01)、經(jīng)PPI治療無效的NERD患者(RR=1.68，95%CI=1.21～2.32，P=0.002)。根據(jù)治療對象的不同進(jìn)行亞組分析所得結(jié)果和總體薈萃分析結(jié)果一致(圖4)。

圖2 兩組患者臨床療效的薈萃分析

表2 聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛治療NERD患者療效薈萃分析結(jié)果的敏感性分析

項(xiàng)目樣本量/個(gè)Q值RR值95%CI隨機(jī)效應(yīng)模型2363.321.331.23～1.43固定效應(yīng)模型2363.321.341.28～1.40剔除小樣本2155.801.311.22～1.41

2.4.3 根據(jù)不同基礎(chǔ)用藥進(jìn)行亞組分析 23篇文獻(xiàn)中根據(jù)不同基礎(chǔ)用藥分為抑酸藥物聯(lián)合促胃動力藥物組(RR=1.28，95%CI=1.15～1.43，P<0.000 1)和抑酸藥物組(RR=1.36，95%CI=1.23～1.50，P<0.000 01)，根據(jù)不同基礎(chǔ)用藥所做亞組分析同樣得出和總體薈萃分析一致的結(jié)果(圖5)。

3 討論

NERD患者約40%存在輕中度抑郁和(或)焦慮，明顯高于一般人群，提示心理應(yīng)激在NERD患者癥狀發(fā)生中起到重要作用。其發(fā)病因素較多，發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，主要相關(guān)因素有：食管括約肌功能失調(diào)、食管清除能力下降、食管黏膜屏障功能受損及食管內(nèi)臟高敏感性。研究發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺(5-hydroxy-tryptamine，5-HT)受體在食管括約肌功能調(diào)節(jié)及食管對酸、電刺激敏感性方面起重要作用[26]。

PPI及促胃動力藥能夠有效治療酸反流，H2受體抑制藥能抑制夜間酸突破而改善夜間燒心癥狀，但上述藥物不能解決內(nèi)臟高敏感性和潛在的精神異常，在上述方案基礎(chǔ)上加用一種能改善內(nèi)臟感覺異常的藥物治療不失為一種更全面有效的治療方法。氟哌噻噸美利曲辛是一種治療精神疾病方面的復(fù)方制劑，小劑量氟哌噻噸主要作用于突觸前膜多巴胺自身調(diào)節(jié)受體，促進(jìn)多巴胺的合成和釋放，使突觸間隙多巴胺含量增加，發(fā)揮抗抑郁、抗焦慮作用。美利曲辛可抑制突觸前膜對去甲腎上腺素和5-HT的再攝取，提高突觸間隙中去甲腎上腺素及5-HT的含量，具有抗抑郁作用，它們療效相加，而不良反應(yīng)相互拮抗，減少錐體外系癥狀和抗膽堿能不良反應(yīng)的發(fā)生，所以能快速有效改善焦慮、抑郁情緒，降低內(nèi)臟的高敏感性，消除身體不適。

目前對NERD患者采用PPI與促胃動力藥聯(lián)合治療已成為國內(nèi)外大多數(shù)臨床工作者的共識，但有時(shí)候效果并不十分滿意。近年來有學(xué)者對NERD患者在常規(guī)治療基礎(chǔ)上進(jìn)行聯(lián)合抗抑郁焦慮藥物的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)。本研究結(jié)果顯示：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合氟哌噻噸美利曲辛與對照組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR=1.33，95%CI=1.23～1.43，P<0.000 01)，表明氟哌噻噸美利曲辛對NERD患者的輔助療效值得肯定。

圖3 根據(jù)不同治療周期的亞組分析

本系統(tǒng)評價(jià)納入研究存在以下局限性：①方法學(xué)質(zhì)量低：所有試驗(yàn)按Jadad評分表評估后發(fā)現(xiàn)低質(zhì)量文獻(xiàn)所占比例較多；②所納入的研究在藥物的使用量、種類及用藥時(shí)間上不一致；③所納入文獻(xiàn)樣本量較小。對納入的23篇文獻(xiàn)進(jìn)行敏感性分析和亞組分析，均證實(shí)此次研究的結(jié)果比較穩(wěn)定和可靠，有一定論證強(qiáng)度。

總之，有關(guān)氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合常規(guī)藥物治療NERD的文獻(xiàn)的薈萃分析表明，氟哌噻噸美利曲辛聯(lián)合常規(guī)治療藥物可提高NERD患者的總有效率。

圖4 根據(jù)不同治療對象的亞組分析

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圖5 根據(jù)不同基礎(chǔ)用藥的亞組分析

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DOI 10.3870/yydb.2015.05.029

2014-02-25

2014-05-19

王良晶(1987-)，男，山東德州人，在讀碩士，主要研究方向：胃食管反流病。電話：(0)18362881150，E-mail：912906769@qq.com。

徐岷(1974-)，男，江蘇鎮(zhèn)江人，副主任醫(yī)師，博士，主要研究方向：胃食管反流病。電話：0511-85026370，E-mail：peterxu1974@163.com。

R971.4；R573.3

B

1004-0781(2015)05-0670-07