李 惠，鄒立華，曾慶祥，陳小丹，黃偉強

·中醫(yī)·中西醫(yī)結(jié)合·

高壓氧聯(lián)合活血填精補腎湯治療血管性癡呆的臨床療效及其對乙酰膽堿酯酶活性的影響研究

李 惠，鄒立華，曾慶祥，陳小丹，黃偉強

目的 觀察高壓氧聯(lián)合活血填精補腎湯治療血管性癡呆(VD)的臨床療效及其對乙酰膽堿酯酶(AChE)活性的影響 。方法 選取深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院2013年8月—2014年10月收治的VD患者100例，采用統(tǒng)計軟件將患者隨機分為治療組和對照組，各50例。治療組患者給予高壓氧聯(lián)合活血填精補腎湯治療，對照組患者給予高壓氧聯(lián)合尼莫地平片治療。治療前、治療3個月后分別采用簡易智能狀態(tài)檢查量表(MMSE)及日常生活活動能力量表(ADL)評定患者認知能力和生活能力，并測定治療前及治療3個月后兩組患者AChE活性。結(jié)果 治療前兩組患者MMSE評分、ADL評分及AChE活性比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后治療組患者MMSE評分、ADL評分高于對照組，AChE活性低于對照組(P<0.05)。 治療組患者認知能力改善效果和生活能力改善效果均優(yōu)于對照組(P<0.05)。結(jié)論 高壓氧聯(lián)合活血填精補腎湯能有效改善VD患者的認知能力及生活能力，其機制可能與抑制AChE活性、改善膽堿能神經(jīng)功能有關(guān)。

高壓氧；活血填精補腎湯；癡呆，血管性；乙酰膽堿酯酶

血管性癡呆(vascular dementia，VD)是明顯腦血管疾病(腦出血、腦梗死等) 、不明顯腦血管疾病 (慢性腦缺血、白質(zhì)疏松癥等)及其他各種腦血管疾病危險因素(糖尿病、高血壓、高脂血癥等)引起的一類獲得性智能損害綜合征，其多發(fā)于老年人群，給社會及家庭帶來極大的經(jīng)濟負擔[1-2]。隨著人口老齡化進程的加劇，VD的發(fā)病率越來越高。因此探索VD的有效治療方案，提高VD患者的認知能力及生活質(zhì)量成為國內(nèi)外學(xué)者研究的熱點之一。中醫(yī)藥對一些慢性疾病有獨特的治療效果，且有臨床研究顯示，中西醫(yī)結(jié)合治療VD有更多優(yōu)勢[3-4]。本研究觀察了高壓氧聯(lián)合活血填精補腎湯治療VD的臨床療效及其對乙酰膽堿酯酶(acetylcholine esterase，AChE)活性的影響，并初步探討其作用機制，旨在為中西醫(yī)結(jié)合治療VD提供更多理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 診斷標準、納入及排除標準

1.1.1 診斷標準 西醫(yī)診斷標準：符合美國國立神經(jīng)系統(tǒng)疾病與卒中研究所(National Institute of Neurological Disease and Stroke，NINDS)和瑞士神經(jīng)科學(xué)研究國際協(xié)會(Association Internationale pour la Recherche er I′Enseignement en Neurosciences，AIREN)標準，即NINDS-AIREN標準[5]。中醫(yī)診斷標準：符合中國中醫(yī)藥學(xué)會內(nèi)科延緩衰老專業(yè)委員會制定的“血管性癡呆診斷、辨證及療效評定標準(研究用)”[6]中腎精虧虛證診斷標準。

1.1.2 納入及排除標準 納入標準：(1)符合西醫(yī)NINDS-AIREN標準及中醫(yī)診斷標準；(2)腦血管病發(fā)病時間明確，影像學(xué)檢查結(jié)果支持腦梗死或腦出血診斷，在發(fā)病3個月內(nèi)出現(xiàn)癡呆，并持續(xù)6個月以上。排除標準：(1)路易體癡呆、額顳葉癡呆、阿爾茨海默病及其他原因(如中毒、創(chuàng)傷等)引起的癡呆患者；(2)全身性疾病引起的癡呆患者；(3)存在表達能力或意識障礙、失認等嚴重神經(jīng)系統(tǒng)功能缺損患者；(4) 合并嚴重的心、肝、腎、造血系統(tǒng)疾病及重癥糖尿病患者；(5)精神疾病(抑郁癥等)患者；(6)合并活動性肺結(jié)核或嚴重肺氣腫、肺大泡患者；(7)依從性差，不能按規(guī)定用藥，無法判斷或影響療效及安全性判斷患者。

1.2 一般資料 選取深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院2013年8月—2014年10月收治的VD患者100例，采用統(tǒng)計軟件將患者隨機分為治療組和對照組，各50例。治療組中男20例，女30例；年齡57～79歲，平均年齡(66.4±5.1)歲；病程1～19個月，平均病程(8.5±3.3)個月；基礎(chǔ)疾病：糖尿病20例，高血壓28例，高脂血癥31例。對照組中男22例，女28例；年齡56～77歲，平均年齡(68.0±4.4)歲；病程2～18個月，平均病程(9.2±3.6)個月；基礎(chǔ)疾?。禾悄虿?9例，高血壓28例，高脂血癥30例。兩組患者性別(χ2=0.164)、年齡(t=1.680)、病程(t=1.013)及基礎(chǔ)疾病(χ2值分別為0.042、0.000、0.000)比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會討論通過，患者及其家屬均知情并簽署知情同意書。

1.3 治療方法 兩組患者治療前2周開始停服阿米三嗪蘿巴新片(都可喜)、鹽酸多奈哌齊片(安理申)、鹽酸美金剛片(易倍申)等促智藥物及其他治療本病的藥物直至研究結(jié)束，并常規(guī)治療基礎(chǔ)疾病。

1.3.1 對照組 給予尼莫地平片(德國拜爾公司生產(chǎn)，30 mg/片，批準文號：國藥準字H20003010)治療，30 mg/d，3次/d，口服，持續(xù)治療1個月。同時聯(lián)合高壓氧治療，采用杭州新穎公司生產(chǎn)的單人純氧艙，治療壓力0.20 MPa，升壓20 min，穩(wěn)壓50 min，減壓20 min，總治療時間為90 min/次，1次/d，10 d為1個療程，第1個療程結(jié)束后休息1周，繼續(xù)第2個療程，共治療2個療程。

1.3.2 治療組 給予活血填精補腎湯治療：淫羊藿10 g、何首烏20 g、枸杞15 g、熟地黃20 g、鹿角膠10 g、山藥20 g、川芎12 g、當歸10 g、紅花10 g、丹參20 g、益智仁12 g、酸棗仁20 g、遠志10 g；用法：1劑/d，水煎成200～300 ml，共煎煮兩次，早晚各服1次，4周為1個療程，第1個療程結(jié)束后停藥2周，再服第2個療程，共服用2個療程。同時聯(lián)合高壓氧治療，高壓氧治療方法同對照組。

1.4 療效評定標準 治療3個月后評定患者認知能力及生活能力，測評固定由同一位醫(yī)師完成。(1)認知能力及生活能力：采用簡易智能狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination，MMSE) 評定認知能力，內(nèi)容包括定向力、記憶力、注意力及計算力等7個方面共30個項目，正確回答或完成1項計1分，30項得分相加即為總積分，滿分為30分，分值越高表示認知能力越好。采用日常生活活動能力量表(activity of daily living scale，ADL)評定生活能力，內(nèi)容包括進餐、洗澡、穿衣、用廁、行走等10個方面，滿分100分，分值越高表示生活能力越好[7]。(2)認知能力及生活能力改善效果判定：采用尼莫地平法計算公式：〔(治療后積分-治療前積分)÷治療前積分〕×100%，結(jié)果以百分數(shù)表示，其中顯效為≥20%、有效為≥12%、無效為<12%、惡化為<-12%[6]。

1.5 AChE活性測定 治療前后抽取患者空腹靜脈血3 ml置于不含抗凝劑的干燥試管，4 000 r/min離心5 min，分離血清保存于-70 ℃冰箱中，同批檢測，并參照王凡等[8]所用比色分析法檢測AChE活性。

1.6 觀察指標 比較兩組患者治療前后MMSE評分和ADL評分及AChE活性，判定治療3個月后認知能力及生活能力改善效果。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后MMSE評分、ADL評分及AChE活性比較 治療前兩組患者MMSE評分、ADL評分及AChE活性比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療后治療組患者MMSE評分、ADL評分高于對照組，AChE活性低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

Table 1 Comparison of MMSE score，ADL score and AChE activity between the two groups before and after treatment

組別例數(shù)MMSE評分(分)治療前 治療后ADL評分(分)治療前 治療后AChE活性(U/ml)治療前 治療后對照組5020.11±3.2723.69±3.4650.71±9.6867.54±11.0361.52±9.0858.79±7.63治療組5020.06±3.2525.15±3.5250.46±9.5682.36±13.2562.89±9.1255.34±7.84t值0.0772.0910.1306.0780.7532.230P值>0.05<0.01>0.05<0.01>0.05<0.05

注：MMSE=簡易智能狀態(tài)檢查量表，ADL=日常生活活動能力量表，AChE=乙酰膽堿酯酶

2.2 兩組患者認知能力及生活能力改善效果比較 治療組患者認知能力改善效果和生活能力改善效果均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

表2 兩組患者認知能力及生活能力改善效果比較(例)

Table 2 Comparison of improvement effect of cognitive ability and life ability between the two groups

組別例數(shù)認知能力改善效果顯效 有效 無效 惡化生活能力改善效果顯效 有效 無效 惡化對照組50152681152870治療組50252140925151u值2.0292.006P值<0.05<0.05

3 討論

VD在中醫(yī)學(xué)中屬于“呆病”范疇?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論》云：“腎生骨髓”，腎為先天之本，腎中精氣是腦活動得以正常發(fā)揮的重要物質(zhì)基礎(chǔ)，因此中醫(yī)認為腎虛精虧為VD發(fā)病之本。腎主藏精，精生髓，髓屬液，至清至純，髓通于腦。腦為髓之海，腦髓有賴于腎精的不斷生化，腎中精氣充足，腦髓生化有源，府精神明。腦髓失充，神機失控，陰陽失司致迷惑愚鈍、動作笨拙。另一方面，氣血是大腦活動的物質(zhì)基礎(chǔ)，腦為元神之府，腦必須在氣血的濡養(yǎng)下才能使神機活動正常，血行瘀滯，清竅受阻，元神失養(yǎng)，神明失用則出現(xiàn)反應(yīng)遲鈍、善忘等癡呆之證。活血填精補腎法是中醫(yī)治療VD的基本法則之一[9-11]。本研究所用中藥方劑為經(jīng)驗方活血填精補腎湯，其中丹參、當歸具有活血補血功效；川芎具有活血行氣功效；紅花具有活血化瘀通絡(luò)功效；鹿角膠為血肉有情之物，具有填精補腎、生髓健腦功效；何首烏、熟地黃、山藥、枸杞具有補益肝腎、滋陰養(yǎng)血、強筋壯骨功效；遠志具有化痰、醒神、開竅功效；酸棗仁、益智仁具有安神、益智、寧心功效。以上諸藥共用，通補結(jié)合，共奏活血化瘀、補腎填精通竅之功效，患者因髓海充足、腦竅得養(yǎng)、脈絡(luò)通暢、竅開神醒而使病情好轉(zhuǎn)?，F(xiàn)代藥理研究證實，丹參的主要成分丹參酮對VD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力具有一定的改善作用；丹參酮還能使VD大鼠定位航行試驗的逃避潛伏期及空間探索試驗的逃避潛伏期明顯縮短，而其安全逃避頻率明顯提高[12]。川芎的主要成分阿魏酸能明顯改善VD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力，川芎嗪還能明顯改善大腦局部缺血小鼠的空間感知能力[13]。高壓氧是現(xiàn)代經(jīng)典的治療VD的方法，可增加患者腦組織及血液氧含量，改善腦細胞能量代謝，明顯改善腦缺血缺氧狀態(tài)[14]，促進病灶內(nèi)毛細血管再生，建立缺血部位的側(cè)支循環(huán)，從而有效恢復(fù)腦神經(jīng)元功能。動物實驗表明，高壓氧能夠明顯刺激VD大鼠海馬區(qū)、梨狀皮質(zhì)神經(jīng)再生，從而改善VD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力。

中樞膽堿能通路是構(gòu)成學(xué)習(xí)記憶的主要通路，乙酰膽堿(acetylcholine，Ach)是其重要神經(jīng)遞質(zhì)，乙酰膽堿轉(zhuǎn)移酶(choline acetyl transferase，ChAT)和AChE分別是合成和分解Ach的關(guān)鍵酶，二者共同調(diào)節(jié)Ach的動態(tài)平衡[15]。多項研究證實，在腦血管損傷動物模型和VD患者腦內(nèi)均存在膽堿能神經(jīng)功能障礙[16]。某些中藥或中藥提取物可通過降低海馬AChE活性、提高ChAT活性和Ach含量而發(fā)揮改善VD大鼠海馬膽堿能神經(jīng)的作用，從而改善VD大鼠的學(xué)習(xí)記憶能力[17-18]。

本研究采用高壓氧聯(lián)合活血填精補腎湯治療VD，結(jié)果顯示，治療后治療組患者MMSE評分、ADL評分高于對照組，認知能力改善效果和生活能力改善效果均優(yōu)于對照組，提示高壓氧聯(lián)合活血填精補腎湯能有效改善VD患者的認知能力及生活能力。進一步對其作用機制進行探討發(fā)現(xiàn)，治療后治療組患者AChE活性低于對照組，考慮高壓氧聯(lián)合活血填精補腎湯治療VD的作用機制可能與其抑制AChE活性、改善膽堿能神經(jīng)功能有關(guān)。

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(本文編輯：謝武英)

深圳市科技研發(fā)資金知識創(chuàng)新計劃項目(JCYJ20130402094040544)；深圳市龍崗區(qū)科技計劃扶持項目(PT2014075)

518172廣東省深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院高壓氧科(李惠，陳小丹)，中西醫(yī)結(jié)合科(鄒立華，曾慶祥)；深圳市坪山新區(qū)婦幼保健院中西醫(yī)結(jié)合科(黃偉強)

鄒立華，518172廣東省深圳市龍崗區(qū)人民醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科；E-mail：zjgzzlh@126.com

R 749.16

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.08.036

2015-06-12；

2015-08-16)

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