劉 勇

·短篇論著·

霧化吸入布地奈德聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸治療特發(fā)性肺纖維化的臨床療效研究

劉 勇

目的 探究霧化吸入布地奈德聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸(NAC)治療特發(fā)性肺纖維化(IPF)的臨床療效。方法 選取2008年5月—2013年10月恩施土家族苗族自治州民族醫(yī)院收治的IPF患者80例，隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組40例。對(duì)照組患者采用常規(guī)治療聯(lián)合布地奈德霧化吸入治療，治療組患者在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合NAC口服治療，兩組患者均治療3個(gè)月。觀察兩組患者臨床療效、胸部CT改善情況及不良反應(yīng)發(fā)生情況，治療前后呼吸困難評(píng)分、血?dú)夥治鲋笜?biāo){動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、血氧飽和度(SaO2)以及肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差〔P(A-a)O2〕}及肺功能指標(biāo)〔肺總量(TLC)、用力肺活量(FVC)、第一秒用力呼氣容積(FEV1)/FVC、最大自主通氣量(MVV)、肺一氧化碳彌散量(DLCO)〕。結(jié)果 治療組患者有效28例、無效12例；對(duì)照組患者有效21例、無效19例；治療組臨床有效率(70.0%)高于對(duì)照組(52.5%)(P<0.05)。兩組患者治療前呼吸困難評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后治療組患者呼吸困難評(píng)分低于對(duì)照組(P<0.05)。兩組患者治療前PaO2、PaCO2、SaO2、P(A-a)O2、TLC、FVC、FEV1/FVC、MVV、DLCO比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者PaCO2、SaO2比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后治療組患者PaO2、P(A-a)O2、TLC、FVC、FEV1/FVC、MVV、DLCO均高于對(duì)照組(P<0.05)。治療后治療組患者胸部CT改善情況優(yōu)于對(duì)照組(u=2.355,P=0.009)。對(duì)照組患者不良反應(yīng)發(fā)生率為10%，治療組為20%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 霧化吸入布地奈德聯(lián)合NAC能明顯改善IPF患者臨床癥狀、血?dú)夥治鲋笜?biāo)、肺功能等，臨床療效確切且不良反應(yīng)輕。

特發(fā)性肺纖維化；布地奈德；乙酰半胱氨酸；治療結(jié)果

特發(fā)性肺纖維化(idiopathic pulmonary fibrosis,IPF)在特發(fā)性間質(zhì)性肺炎(idiopathic interstitial pneumonia,IIP)中最常見，占47%～71%[1]。IPF的病變部位局限于肺部，易引起彌漫性肺纖維化，常導(dǎo)致肺功能損傷和呼吸困難。IPF起病迅速、預(yù)后極差，臨床病死率高，確診后平均存活期為2～4年，5年生存率為30%～50%[2]，目前尚無治療IPF的特效藥。糖皮質(zhì)激素為臨床上治療IPF的常用藥物，以口服為主，療程一般為6個(gè)月，且不良反應(yīng)較大，患者治療依從性差。霧化吸入布地奈德能在局部發(fā)揮較強(qiáng)的抗炎作用，且t1/2短、體內(nèi)代謝快、無蓄積、不良反應(yīng)少。有研究表明，體內(nèi)氧化/抗氧化失衡會(huì)損傷肺泡，N-乙酰半胱氨酸(NAC)是谷胱甘肽前體，能在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為還原型谷胱甘肽(GSH)，NAC和GSH都具有較強(qiáng)的抗氧化能力，能有效抑制成纖維細(xì)胞增殖[3]。本研究旨在探究霧化吸入布地奈德聯(lián)合NAC治療IPF的臨床療效，以期為臨床治療IPF提供更多選擇，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2008年5月—2013年10月恩施土家族苗族自治州民族醫(yī)院收治的IPF患者80例，其中男64例，女16例；年齡39～74歲，平均年齡(52.8±11.3)歲。IPF診斷標(biāo)準(zhǔn)參考文獻(xiàn)[4]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)結(jié)締組織病、職業(yè)病、藥物等原因引起的肺纖維化；(2)伴肺結(jié)核、支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張及其他呼吸系統(tǒng)疾??；(3)合并心血管、肝、腎和造血系統(tǒng)等嚴(yán)重疾病。將所有患者隨機(jī)分為對(duì)照組和治療組，每組40例。對(duì)照組中男33例，女7例；年齡39～72歲，平均年齡(51.4±10.8)歲。治療組中男31例，女9例；年齡44～74歲，平均年齡(54.2±12.5)歲。兩組患者性別(χ2=0.313)、年齡(t=1.072)比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 對(duì)照組患者給予氧療、支氣管擴(kuò)張劑、化痰、抗感染等常規(guī)治療,聯(lián)合布地奈德(魯南貝特制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20030987)霧化吸入治療，1 mg/次，3次/d，連用4周后減量為2次/d，再連用8周，共治療3個(gè)月。治療組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合NAC(海南贊邦制藥有限公司,國藥準(zhǔn)字H20080326)口服治療，600 mg/次，3次/d，治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) (1)臨床療效；(2)治療前后呼吸困難評(píng)分，呼吸困難評(píng)分參考Hugh-Jones標(biāo)準(zhǔn)[5]；(3)治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)，包括動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)、血氧飽和度(SaO2)以及肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差〔P(A-a)O2〕；(4)治療前后肺功能指標(biāo)，包括肺總量(total lung capacity,TLC)、用力肺活量(forced vital capacity,FVC)、第一秒用力呼氣容積(forced expiratory volume at the first second,FEV1)/FVC、最大自主通氣量(maximal voluntary ventilation,MVV)、肺一氧化碳彌散量(diffusion capacity for carbon monoxide of the lung,DLCO)；(5)治療后胸部CT改善情況，分為完全吸收、部分吸收、未吸收、惡化，檢查儀器為Philips 64排螺旋CT。

1.4 判定標(biāo)準(zhǔn)

1.4.1 臨床療效 臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)制定的“特發(fā)性肺(間質(zhì))纖維化診斷和治療指南(草案)”[6]，有效：(1)氣急、咳嗽、肺部velcro啰音等改善，活動(dòng)能力增強(qiáng)。(2)胸部X線或CT示肺間質(zhì)病變較用藥前減輕。(3)TLC、FVC、DLCO、PaO2、SaO2等指標(biāo)改善明顯，TLC或FVC增加≥10%或增加≥200 ml；DLCO增加≥15%或增加≥3 ml·min-1·mm Hg-1(1 mm Hg=0.133 kPa)；SaO2增加>4%；心肺運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中P(A-a)O2增加≥4 mm Hg；符合以上2項(xiàng)或2項(xiàng)以上。無效：(1)氣促、呼吸困難、咳嗽等更加嚴(yán)重。(2)胸部X線或CT示肺間質(zhì)病變加重，出現(xiàn)蜂窩肺或肺動(dòng)脈高壓跡象。(3)肺功能惡化，TLC或FVC下降≥10%或下降≥200 ml；DLCO下降≥15%或下降≥3 ml·min-1·mm Hg-1；SaO2下降≥4%；或運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)中P(A-a)O2增加≥4 mm Hg；符合以上2項(xiàng)或2項(xiàng)以上。

1.4.2 呼吸困難評(píng)分 0分：各種體力活動(dòng)與同齡健康人無差異；1分：平地步行與健康人相似，但上下樓、爬坡有困難；2分：平路不能快速行走，但用自己的速度能行走1 km；3分：如不邊走邊歇，則不能行走50 m以上；4分：說話、穿衣時(shí)亦感到氣促。呼吸困難評(píng)分越高表明呼吸困難程度越嚴(yán)重。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較 治療組患者有效28例、無效12例；對(duì)照組患者有效21例、無效19例；治療組臨床有效率(70.0%)高于對(duì)照組(52.5%)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.381，P<0.05)。

2.2 兩組患者治療前后呼吸困難評(píng)分比較 兩組患者治療前呼吸困難評(píng)分比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后治療組患者呼吸困難評(píng)分低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表1)。

2.3 兩組患者治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較 兩組患者治療前PaO2、PaCO2、SaO2、P(A-a)O2比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后兩組患者PaCO2、SaO2比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后治療組患者PaO2、P(A-a)O2高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表2)。

2.4 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較 治療前兩組患者TLC、FVC、FEV1/FVC、MVV、DLCO比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后治療組患者TLC、FVC、FEV1/FVC、MVV、DLCO均高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，見表3)。

Table 1 Comparison of dyspnea score between the two groups before and after treatment

組別例數(shù)治療前治療后t值P值對(duì)照組403.52±0.192.24±0.1536.8160.000治療組403.47±0.212.09±0.1133.4420.000t值1.1175.100P值>0.05<0.05

2.5 兩組患者治療后胸部CT改善情況比較 兩組患者治療前胸部CT結(jié)果顯示：兩肺下葉、基底部、胸膜下均可見網(wǎng)狀陰影，肺紋理增多、紊亂，雙肺野透亮度降低，呈磨玻璃樣、云霧狀、蜂窩肺等表現(xiàn)，部分患者還伴有肺氣腫、雙側(cè)胸膜增厚以及少量胸腔積液；治療后，治療組患者肺部CT改善情況優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(u=2.355,P=0.009，見表4)。

表4 兩組患者治療后胸部CT改善情況比較(例)

Table 4 Comparison of improvement of chest CT between the two groups after treatment

組別例數(shù)完全吸收部分吸收未吸收惡化對(duì)照組401014133治療組401913 7 1

2.6 不良反應(yīng) 對(duì)照組患者出現(xiàn)2例水腫、1例血壓升高、1例血糖升高，不良反應(yīng)發(fā)生率為10%；治療組患者出現(xiàn)3例水腫、2例消化道不適癥狀、1例血壓升高、1例口腔感染，不良反應(yīng)發(fā)生率為20%。兩組患者不良反應(yīng)經(jīng)對(duì)癥治療后均緩解，未影響后續(xù)治療；兩組患者均未出現(xiàn)骨質(zhì)疏松性骨折、電解質(zhì)紊亂、全身性嚴(yán)重感染及肝腎功能損傷等嚴(yán)重不良反應(yīng)；兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.569，P=0.210)。

3 討論

IPF是一種以細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)過度合成和沉積為主要特征的嚴(yán)重破壞性肺部疾病，主要病理改變?yōu)榉闻輷p傷、炎性反應(yīng)、免疫炎性反應(yīng)異常和肺纖維化，其發(fā)病機(jī)制目前尚未明確。IPF可分為肺間質(zhì)炎性改變及隨后的肺纖維化兩個(gè)階段，早期炎性反應(yīng)能夠促進(jìn)間質(zhì)細(xì)胞的活化和浸潤細(xì)胞釋放細(xì)胞因子(腫瘤壞死因子、趨化細(xì)胞因子和細(xì)胞黏附因子等)而導(dǎo)致炎性單核細(xì)胞進(jìn)一步聚集；纖維化階段的炎性細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞(成纖維細(xì)胞與成肌纖維細(xì)胞)分泌的生長因子、白介素與基質(zhì)金屬蛋白酶具有協(xié)同作用，參與肺組織及血管的修復(fù)、重構(gòu)，最終可導(dǎo)致肺纖維化的發(fā)生[7]。有研究表明，肺泡內(nèi)皮和上皮細(xì)胞損傷、免疫功能異常、大量細(xì)胞因子分泌、Th1/Th2/Treg細(xì)胞失衡、成纖維細(xì)胞活化和增殖、成肌纖維細(xì)胞分化、ECM調(diào)節(jié)失衡、細(xì)胞信號(hào)通路等均參與肺纖維化的發(fā)生和發(fā)展[8-9]。另外，氧化應(yīng)激反應(yīng)直接影響細(xì)胞內(nèi)氧化還原平衡及細(xì)胞結(jié)構(gòu)，可干預(yù)細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，激活轉(zhuǎn)錄因子κB(NF-κB)、活化激活蛋白1(AP-1)等前炎性核轉(zhuǎn)錄因子，誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長因子β(TGF-β)、血小板衍生生長因子(PDGF)、胰島素樣生長因子1(IGF-1)等促炎因子的產(chǎn)生，繼而改變細(xì)胞因子微環(huán)境平衡，導(dǎo)致肺泡氧化負(fù)荷過重，肺泡上皮細(xì)胞損傷、活化甚至凋亡；成纖維細(xì)胞活化、分化、增殖和凋亡與IPF患者體內(nèi)的氧自由基代謝失衡有關(guān)，氧化應(yīng)激反應(yīng)在肺纖維化過程中作用明顯[7,10-11]。因此，調(diào)節(jié)細(xì)胞氧化還原平衡的藥物是治療IPF的方法之一[12]。治療IPF的有效方法在于控制肺泡炎癥、抑制免疫炎性反應(yīng)、降低氧化應(yīng)激反應(yīng)、盡可能減少肺泡上皮損傷，以此減緩疾病的進(jìn)一步發(fā)展。

表2 兩組患者治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較

注：與治療前比較，aP<0.05；PaO2=動(dòng)脈血氧分壓，PaCO2=動(dòng)脈血二氧化碳分壓，SaO2=血氧飽和度，P(A-a)O2=肺泡-動(dòng)脈血氧分壓差

表3 兩組患者治療前后肺功能指標(biāo)比較

注：與治療前比較，aP<0.05；TLC=肺總量，F(xiàn)VC=用力肺活量，F(xiàn)EV1/FVC=第一秒用力呼氣容積/用力肺活量，MVV=最大自主通氣量，DLCO=肺一氧化碳彌散量

腎上腺糖皮質(zhì)激素是治療IPF的首選藥物，其通過抑制活化的巨噬細(xì)胞和淋巴細(xì)胞，抑制中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞浸潤以及白介素1(IL-1)、白介素6(IL-6)、腫瘤壞死因子(TNF-α)、TGF-β等細(xì)胞因子的生成和炎性遞質(zhì)的釋放，抑制炎性反應(yīng)和免疫反應(yīng)，減輕肺泡炎癥，修復(fù)斷裂的基底膜，抑制成纖維細(xì)胞分化增殖，延緩肺纖維化進(jìn)程[2,13]。但腎上腺糖皮質(zhì)激素長期應(yīng)用會(huì)產(chǎn)生較大的不良反應(yīng)，如毛發(fā)增多、易感染、肌肉疾病、向心性肥胖、糖代謝紊亂、庫欣綜合征、高血壓、骨質(zhì)疏松性骨折甚至腎上腺皮質(zhì)功能減退等，患者用藥依從性差。且霧化吸入糖皮質(zhì)激素具有用藥劑量小、耐受性好、作用直接、迅速、全身不良反應(yīng)少等優(yōu)點(diǎn)[14-15]。

布地奈德是非鹵化新型糖皮質(zhì)激素，脂溶性強(qiáng)，具有較強(qiáng)的非特異性抗炎及抑制變態(tài)反應(yīng)作用[16]。布地奈德霧化吸入后以氣霧形式沉積在氣道黏膜，可直接作用于肺病變部位，與激素受體親和力高，沉積率高，能在肺局部形成較高的藥物濃度，作用直接，起效迅速，抗炎活性較強(qiáng)，可有效抑制炎性細(xì)胞的遷移和活化；而且其在肺部停留時(shí)間長，t1/2短，體內(nèi)滅活快，血漿濃度低且無蓄積，劑量較小，還可避免對(duì)非病變部位的影響，具有局部抗炎作用強(qiáng)、療效好、不良反應(yīng)小等優(yōu)點(diǎn)，患者用藥依從性好[17]。有研究表明，短期大劑量(≥1.6 mg/d)應(yīng)用布地奈德的療效優(yōu)于低、中劑量，病程短者較病程長者效果更明顯[18]。

NAC是一種強(qiáng)還原劑和細(xì)胞解毒劑，可在體內(nèi)蛋白酶的作用下失去乙?；D(zhuǎn)化為半胱氨酸，半胱氨酸是GSH的前體，能提高細(xì)胞內(nèi)GSH的濃度，增強(qiáng)抗氧化能力，可清除體內(nèi)活性氧自由基，保護(hù)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)以及細(xì)胞內(nèi)的生物活性大分子(酶、蛋白、核酸等)，且能有效抑制肺成纖維細(xì)胞的分化和增殖；NAC可阻斷NF-κB通路的激活，有效抑制炎性遞質(zhì)的釋放而抑制炎性反應(yīng)，減輕肺上皮細(xì)胞的損傷，還可通過逆轉(zhuǎn)由TGF-β1誘導(dǎo)的纖溶酶原激活物及其抑制劑mRNA表達(dá)上調(diào)，減少成纖維細(xì)胞增殖和ECM沉積[19-21]，維持細(xì)胞內(nèi)高GSH濃度以穩(wěn)定細(xì)胞內(nèi)環(huán)境，減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)損傷。

本研究結(jié)果表明，治療組患者臨床有效率高于對(duì)照組；治療3個(gè)月后，兩組患者呼吸困難改善情況、動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)以及肺功能指標(biāo)均較治療前改善，且治療組患者呼吸困難評(píng)分低于對(duì)照組，PaO2、P(A-a)O2、TLC、FVC、FEV1/FVC、MVV、DLCO均高于對(duì)照組，肺部CT改善情況優(yōu)于對(duì)照組，表明霧化吸入布地奈德聯(lián)合NAC治療IPF的臨床療效確切，呼吸困難、動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)及肺功能改善作用明顯。治療后部分患者出現(xiàn)輕微不良反應(yīng)，對(duì)癥治療后均緩解，未影響后續(xù)治療，患者均未出現(xiàn)骨質(zhì)疏松性骨折、全身性嚴(yán)重感染以及明顯的肝腎功能損害。

綜上所述，霧化吸入布地奈德聯(lián)合NAC能明顯改善IPF患者臨床癥狀、動(dòng)脈血?dú)夥治鲋笜?biāo)、肺功能等，臨床療效確切且不良反應(yīng)輕，值得臨床推廣應(yīng)用。

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(本文編輯：毛亞敏)

Clinical Effect of Budesonide Atomization Inhalation Combined with N-Acetyl-L-Cysteine on Idiopathic Pulmonary Fibrosis

LIUYong.

NationalHospitalofEnshiAutonomousPrefectureofTujiaandMiaoNationality，Enshi445000，China

Objective To investigate the clinical effect of budesonide atomization inhalation combined with N-acetyl-L-cysteine(NAC)on idiopathic pulmonary fibrosis(IPF).Methods A total of 80 patients with IPF were selected in the National Hospital of Enshi Autonomous Prefecture of Tujia and Miao Nationality from May 2008 to October 2013，and they were randomly divided into control group and treatment group，each of 40 cases.Patients of control group were given conventional treatment and budesonide atomization inhalation，while patients of treatment group were given extra oral administration of NAC based on the treatment of control group，both groups treated for 3 months.Clinical effect，improvement of chest CT，incidence of adverse reactions，dyspnea score，blood-gas analysis index〔including PaO2，PaCO2，SaO2and P(A-a)O2〕，lung function index〔TLC，F(xiàn)VC，F(xiàn)EV1/FVC，MVV and DLCO〕 before and after treatment were compared between the two groups.Results The clinical effective rate of treatment group was 70.0%，was statistically significantly higher than that of control group of 52.5%(P<0.05).No statistically significant differences of dyspnea score was found between the two groups before treatment(P>0.05)，while dyspnea score of treatment group was statistically significantly lower than that of control group after treatment(P<0.05).No statistically significant differences of PaO2，PaCO2，SaO2，P(A-a)O2，TLC，F(xiàn)VC，F(xiàn)EV1/FVC，MVV or DLCO was found between the two groups before treatment，nor was PaCO2or SaO2between the two groups after treatment(P>0.05)；while PaO2，P(A-a)O2，TLC，F(xiàn)VC，F(xiàn)EV1/FVC，MVV and DLCO of treatment group were statistically significantly higher than those of control group(P<0.05).The improvement of chest CT of treatment group was statistically significantly better than that of control group(u=2.355,P=0.009).The incidence of adverse reactions control group was 10%，that of treatment group was 20%，the difference was not statistically significantly different(P>0.05).Conclusion Budesonide atomization inhalation combined with NAC can effectively relieve the clinical symptoms，blood-gas analysis index，lung function of IPF patients，has certain clinical effect and mild adverse reactions.

Idiopathic pulmonary fibrosis；Budesonide；Acetylcysteine；Treatment outcome

445000湖北省恩施土家族苗族自治州民族醫(yī)院

劉勇.霧化吸入布地奈德聯(lián)合N-乙酰半胱氨酸治療特發(fā)性肺纖維化的臨床療效研究[J].實(shí)用心腦肺血管病雜志，2015，23(8)：74-77.[www.syxnf.net]

R 563.13

B

10.3969/j.issn.1008-5971.2015.08.023

2015-04-15；

2015-07-07)

Liu Y.Clinical effect of budesonide atomization inhalation combined with N-Acetyl-L-cysteine on idiopathic pulmonary fibrosis[J].Practical Journal of Cardiac Cerebral Pneumal and Vascular Disease，2015，23(8)：74-77.