嚴 賓，吳玉祥

（精華制藥集團南通有限公司，江蘇南通226407）

保泰松鈣的合成及條件優(yōu)化

嚴 賓，吳玉祥

（精華制藥集團南通有限公司，江蘇南通226407）

目的研究保泰松鈣的合成方法，確定合成工藝中關(guān)鍵參數(shù)。方法以保泰松為原料，經(jīng)堿液溶解及成鈣鹽兩步合成保泰松鈣，并分別從氫氧化鈉加入量、活性炭脫色溫度、乙酸鈣加入量及滴加溫度和甲基叔丁基醚洗滌溫度這5個條件對保泰松鈣的合成產(chǎn)率及純度進行研究。結(jié)果優(yōu)化條件：氫氧化鈉加入量為30.0 g、脫色溫度為50.0℃、乙酸鈣加入量為134.4 g、乙酸鈣滴加溫度為50.0℃及甲基叔丁基醚洗滌溫度為40.0℃，經(jīng)過優(yōu)化使得保泰松鈣的合成回收率提升至98.6%，純度達99.7%。結(jié)論該優(yōu)化方法操作簡單，反應(yīng)條件溫和且合成得到的保泰松鈣結(jié)構(gòu)經(jīng)質(zhì)譜和核磁共振證實。

藥用制劑/化學(xué)合成； 工藝學(xué)，制藥； 消炎藥，非甾類； 保泰松； 條件優(yōu)化

非甾體抗炎藥物是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎作用的藥物，臨床上廣泛用于治療炎癥疾病如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、強直性脊椎炎、紅斑性狼瘡等，對感染性炎癥也有一定療效，還具有較好的抗腫瘤作用，是目前世界范圍內(nèi)使用最廣泛的處方和非處方藥之一[1-6]。保泰松屬于3，5-吡唑烷二酮類非甾體抗炎藥，具有很強的抗炎、鎮(zhèn)痛作用而廣泛應(yīng)用于臨床。在廣泛應(yīng)用的同時，保泰松所致消化道損傷的案例也在不斷增加[7]，在美國每年有10萬例誘發(fā)上消化道并發(fā)癥而住院病例，16 500例死亡病例。而將保泰松制成保泰松鈣可依然保持原有的藥理作用，并且對胃腸道刺激較小，長期大劑量使用不良反應(yīng)小，憑借該優(yōu)點，保泰松鈣近期正受到越來越多的關(guān)注[8-10]。本實驗對保泰松鈣的合成工藝進行研究，并對該工藝進行了條件優(yōu)化，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 藥物與試劑 保泰松為精華制藥集團南通有限公司產(chǎn)品（批號：BTZ130101），氫氧化鈉、乙酸鈣及活性炭均為國藥集團化學(xué)試劑有限公司產(chǎn)品。

1.1.2 實驗儀器 LC-20A高效液相色譜儀（日本島津公司）、Q-Tof micro YA019高分辨質(zhì)譜儀（美國Waters公司）、BrukerAVANCE400型核磁共振譜儀（TMS為內(nèi)標，瑞士Bruker公司）等。

1.2 方法

1.2.1 檢測方法 采用高效液相色譜法，固定相為14-甲硅烷基硅膠柱（4.0 mm×125.0 mm，5 μm），流動相為乙腈-水，梯度洗脫0～10 min[30∶70，體積比（V/V）]，10～20 min（50∶50，V/V），20～35 min（60∶40，V/V），35～40 min（50∶50，V/V），40～50 min（30∶70，V/V）；流速1.0 mL/min；柱溫30℃；檢測波長240nm；進樣體積5 μL。

1.2.2 保泰松鈣的合成

1.2.2.1 保泰松鈉的合成 向反應(yīng)瓶中加入氫氧化鈉30.0 g（0.75 mol），緩慢加入純化水700.0 mL，攪拌至溶解，加入保泰松215.0 g（0.70 mol），攪拌10 min，升溫至50℃，攪拌至溶液澄清，加入6.0 g活性炭，攪拌30 min，趁熱抽濾，得無色透明保泰松鈉溶液，無需任何處理直接進行下一步反應(yīng)。

1.2.2.2 保泰松鈣的合成 將乙酸鈣126.5 g（0.80 mol）溶于純化水300.0 mL中，將1.2.2.1項合成的保泰松鈉溶液加入反應(yīng)瓶中，升溫至50℃，保持15～20 min滴加乙酸鈣溶液，攪拌30 min，冷卻降溫至內(nèi)溫30℃以下，抽濾，濾餅使用純化水沖洗至中性，再用甲基叔丁基醚300.0mL于40℃下打漿洗滌20 min，抽濾，干燥，得到白色固體保泰松鈣。

1.2.3 保泰松鈣的合成條件優(yōu)化

1.2.3.1 氫氧化鈉加入量對保泰松鈣合成產(chǎn)率及純度的影響 氫氧化鈉加入量分別為28.0、30.0、32.0、34.0 g，其他條件固定不變，考察保泰松鈣合成產(chǎn)率及純度變化。

1.2.3.2 活性炭脫色溫度對保泰松鈣的影響 將活性炭脫色溫度設(shè)為40、45、50、55、60℃，其他條件固定不變，考察脫色溫度對保泰松鈣的影響。

1.2.3.3 乙酸鈣加入量對保泰松鈣合成產(chǎn)率的影響 乙酸鈣加入量分別為118.6、126.5、134.4、142.3 g，其他條件固定不變，考察乙酸鈣加入量對保泰松鈣合成產(chǎn)率的影響。

1.2.3.4 乙酸鈣滴加溫度對保泰松鈣合成產(chǎn)率及純度的影響 乙酸鈣滴加溫度分別為40、45、50、55、60℃，其他條件固定不變，考察乙酸鈣滴加溫度對保泰松鈣合成產(chǎn)率及純度的影響。

1.2.3.5 甲基叔丁基醚洗滌溫度對保泰松鈣合成產(chǎn)率及純度的影響 甲基叔丁基醚洗滌溫度分別為30、35、40、45、50℃，其他條件固定不變，考察甲基叔丁基醚洗滌溫度對保泰松鈣合成產(chǎn)率及純度的影響。

2 結(jié) 果

2.1 保泰松鈣結(jié)構(gòu)確證 合成白色固體保泰松鈣278.5 g，回收率為98.6%，純度為99.7%。保泰松鈣的結(jié)構(gòu)經(jīng)質(zhì)譜和核磁共振證實，具體結(jié)果如下。

2.1.1 保泰松鈣質(zhì)譜證實 高分辨質(zhì)譜測得精確質(zhì)量分數(shù)為961.395 8，顯示該化合物（分子式為C38H38CaN4O4）由2個相同的分子（分子式為C19H19N2O2）通過鈣連接。

2.1.2 保泰松鈣核磁共振證實 在1H-NMR（DMSO，400 MHz）譜中，高場區(qū)出現(xiàn)σ0.86 2個甲基重疊，顯示三重峰，σ1.28～2.04有6個亞甲基，相同部分對應(yīng)的碳兩兩重疊，σ6.90～7.36有4個單取代苯環(huán)，4個單取代苯環(huán)相對應(yīng)的鄰間對位上的質(zhì)子相互重疊。同時在核磁共振多鍵碳氫關(guān)系（HMBC）譜中，可觀察到σ79.97有2個碳負離子，2個碳重疊，在13C-NMR譜中有38個碳原子。

2.2 保泰松鈣合成條件優(yōu)化結(jié)果

2.2.1 氫氧化鈉加入量對保泰松鈣合成產(chǎn)率及純度的影響 氫氧化鈉加入量的變化對保泰松鈣的純度無影響，但對其合成產(chǎn)率有一定影響，當氫氧化鈉加入量為30.0 g時，保泰松鈣合成產(chǎn)率最高，且在一定范圍內(nèi)不再隨氫氧化鈉加入量增加而提高。當氫氧化鈉加入量少于30.0 g時，保泰松不能完全轉(zhuǎn)化成保泰松鈉，導(dǎo)致最終合成產(chǎn)率下降；而氫氧化鈉加入量超過30.0 g后，由于反應(yīng)液堿性增強導(dǎo)致后期水洗保泰松鈣至中性的水量加大，保泰松鈣隨洗滌過程而溶解的量增多使得合成產(chǎn)率下降。見表1。

表1 氫氧化鈉加入量對保泰松鈣合成產(chǎn)率及純度的影響

2.2.2 活性炭脫色溫度對保泰松鈣的影響 當活性炭脫色溫度設(shè)定為50℃時，所得保泰松鈣結(jié)果最優(yōu)，脫色溫度的降低或升高對保泰松鈣的質(zhì)量、合成產(chǎn)率影響較大。脫色溫度低于50℃時，雜質(zhì)不能完全被活性炭吸附影響后面成鈣鹽的反應(yīng)導(dǎo)致合成產(chǎn)率及純度下降；而脫色溫度高于50℃后，由于保泰松鈉鹽結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，受熱易分解，使得保泰松鈣合成產(chǎn)率及純度大幅下降。見表2。

表2 活性炭脫色溫度對保泰松鈣的影響

2.2.3 乙酸鈣加入量對保泰松鈣合成產(chǎn)率的影響 當乙酸鈣加入量為134.4 g時，保泰松鈣合成產(chǎn)率最高（98.6%），且不再隨乙酸鈣加入量的增加而增加。乙酸鈣加入量低于134.4g，即為118.6、126.5 g時，保泰松鈉不能完全轉(zhuǎn)化成保泰松鈣，使得終產(chǎn)率降低，分別為96.7%、93.5%；當乙酸鈣加入量高于134.4 g，即為142.3 g時，保泰松鈣會吸附過量的乙酸鈣，需要加大水洗質(zhì)量使得保泰松鈣溶解在水中質(zhì)量增加導(dǎo)致合成產(chǎn)率下降，為91.1%。

2.2.4 乙酸鈣滴加溫度對保泰松鈣合成產(chǎn)率及純度的影響 當乙酸鈣滴加溫度設(shè)為50℃時，保泰松鈣合成產(chǎn)率及純度最高。當溫度低于50℃時，保泰松鈉不能完全轉(zhuǎn)化成保泰松鈣，使得保泰松鈣合成產(chǎn)率及純度下降；由于保泰松鈉鹽結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，當溫度高于50℃時，會使保泰松鈉分解，導(dǎo)致保泰松鈣合成產(chǎn)率及純度下降。見表3。

表3 乙酸鈣滴加溫度對保泰松鈣合成產(chǎn)率及純度的影響

2.2.5 甲基叔丁基醚洗滌溫度對保泰松鈣合成產(chǎn)率及純度的影響 30～50℃內(nèi)隨著溫度的升高，保泰松鈣合成產(chǎn)率逐漸下降，純度逐漸提高至不變。洗滌溫度過低使得甲基叔丁基醚溶解雜質(zhì)能力降低，使得純度偏低，而洗滌溫度過高使得甲基叔丁基醚在溶解雜質(zhì)的同時對保泰松鈣的溶解度增大，使得回收率變低，純度未提高。綜合來看，洗滌溫度40℃時，保泰松鈣合成產(chǎn)率及純度最優(yōu)。見表4。

表4 甲基叔丁基醚洗滌溫度對保泰松鈣合成產(chǎn)率及純度的影響

3 討 論

在保泰松鈣的合成實驗中，分別從氫氧化鈉加入量、活性炭脫色溫度、乙酸鈣加入量、乙酸鈣滴加溫度及甲基叔丁基醚洗滌溫度這5個條件對保泰松鈣合成產(chǎn)率及純度進行考察，氫氧化鈉加入量與乙酸鈣加入量過少會使反應(yīng)不完全，而過多會使得最終洗滌保泰松鈣的水量增多，溶解保泰松鈣的量增多，都使得合成產(chǎn)率下降。脫色、滴加及洗滌溫度過低會使除雜及反應(yīng)不完全，而溫度過高會使保泰松鈉分解變質(zhì)，從而影響保泰松鈣合成產(chǎn)率及純度。

綜合以上優(yōu)化條件，以上述投料量，當氫氧化鈉加入量為30.0 g，脫色溫度為50℃，乙酸鈣加入量為134.4 g，乙酸鈣滴加溫度為50℃及甲基叔丁基醚洗滌溫度為40℃時以保泰松為原料合成保泰松鈣為最優(yōu)條件。保泰松鈣最終合成產(chǎn)率達到98.6%，純度為99.7%。

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Synthesisofphenylbutazonecalciumanditsconditionoptimization

YanBin，WuYuxiang
（NantongPharmaceuticalCo.，Ltd.，JinhuaPharmaceuticalGroup，Nantong，Jiangsu226407，China）

ObjectiveTo study the synthetic method of phenylbutazone calcium and to determine the key parameters of synthetic technology.MethodsWith phenylbutazone as the raw material，phenylbutazone calcium was synthesized by dissolution with alkaline solution and calcium salt forming.The yield rate and purity of phenylbutazone calcium synthesis were researched from the 5 conditions of the adding amount of sodium hydroxide，active carbon decolorization temperature，adding amount of calcium acetate and dropwise adding temperature and washing temperature of methyl tertiary butyl ether.ResultsThe optimized conditions were the sodium hydroxide mass of 30.0 g，the decolorization temperature of 50.0℃，the calcium acetate amount of 134.4 g，and the dropwise add temperature of calcium acetate was 50.0℃and the wash temperature of 40.0℃.The recovery rate of phenylbutazone calcium synthesis by optimization was increased to 98.6%and the purity was reached to 99.7%.ConclusionThis method is easy to operate and its reaction condition is gentle，moreover the structure of synthesized phenylbutazone calcium is verified by the mass spectrumandnuclearmagneticresonance（NMR）.

Pharmaceutical preparations/chemical synthesis； Technology，pharmaceutical； Anti-Inflammatory agents，non-steroidal； Phenylbutazone； Conditions optimization

10.3969/j.issn.1009-5519.2015.19.006

A

1009-5519（2015）19-2906-02

2015-07-14）

嚴賓（1980-），男，江蘇南通人，碩士研究生，工程師，主要從事醫(yī)藥化工研究工作；E-mail：yanbin19800918@163.com。