1.深圳市坪山新區(qū)人民醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室 （廣東 深圳 518118）

2.深圳市人民醫(yī)院（暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院）皮膚科 （廣東 深圳 518020）

3.深圳市人民醫(yī)院（暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院）臨床醫(yī)學(xué)研究中心 （廣東 深圳 518020）

孫國平1孫兆軍2喻祥琪3朱 鵬1戴 勇3

·系統(tǒng)性疾病·

Proteus綜合征臨床特征及病因分析*

1.深圳市坪山新區(qū)人民醫(yī)院中心實(shí)驗(yàn)室 （廣東 深圳 518118）

2.深圳市人民醫(yī)院（暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院）皮膚科 （廣東 深圳 518020）

3.深圳市人民醫(yī)院（暨南大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院）臨床醫(yī)學(xué)研究中心 （廣東 深圳 518020）

孫國平1孫兆軍2喻祥琪3朱 鵬1戴 勇3

目的 分析Proteus綜合征臨床特征及病因，有利于本病的臨床診斷。方法 體格檢查、X線檢查，文獻(xiàn)復(fù)習(xí)。結(jié)果左腿比右腿略短，左腿、左足及臀部皮膚布滿不規(guī)則紅褐色斑塊。X線顯示：左側(cè)股骨比右側(cè)縮短，左足跖骨和趾骨增粗且非骨性并連。結(jié)論 Proteus綜合征臨床特征及病因分析對其早期診斷具有重要價(jià)值。

Proteus綜合征；臨床表現(xiàn)；X線；基因

Proteus綜合征(變形綜合征，Proteus syndrome,PS)是一種散發(fā)且表現(xiàn)復(fù)雜的先天性疾病，病因不明，以多種組織非對稱性、不規(guī)則地過度生長、腦回狀結(jié)締組織痣、脂肪組織異常和多發(fā)性骨肥厚為特征。[1]其面容似“象人”，故人們習(xí)慣稱其為“象面人”或“獅面人”。到目前為止，國內(nèi)外文獻(xiàn)報(bào)道約為200例。[2]其發(fā)病率1：1000000[3]，男女比例約1.9：1.0[4]，且大多數(shù)病例都是具有散發(fā)性。筆者診斷1例，現(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)，分析其臨床特征及病因，旨在提高對本病的認(rèn)識，有利于本病的早期診斷。

1 資料與方法

患者，男，34歲，因左小腿水腫伴皮膚表面破潰就診我院門診。患者出生時(shí)即發(fā)現(xiàn)左右腿非對稱性生長，左足偏大，明顯肥厚，且左腿皮膚可見疣狀不規(guī)則紅褐色斑塊(圖2)；患者智力無障礙，未曾做過任何治療。經(jīng)詢問其父母身體健康，非近親結(jié)婚，妊娠期無感染和藥物接觸史，家族中無類似病史；對本患者的頭、頸、胸、腹、脊柱、背，四肢進(jìn)行體格檢查；脊椎全景左、右彎曲正位片，雙側(cè)下肢骨骼全長正位，兩手及兩尺橈骨正側(cè)X線檢查；心臟及腹部(肝、膽、脾)彩超檢查，心電圖檢查；體格檢查及X線圖像均由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的專家診斷。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 患者消瘦，長臉，顴骨稍突出，寬鼻孔，前傾及休息時(shí)張口呼吸；頸部、腹部及背部有界限清晰的褐色斑塊，不對稱性分布，可觸及背部皮下多發(fā)脂肪瘤結(jié)節(jié)；右前臂比左前臂明顯粗大，不規(guī)則分布表皮痣樣斑塊；右手中指及食指屈伸障礙，五指略微粗長；左手除小指外，其余四指粗大，呈巨指狀，手背皮膚呈紅褐色(圖1)；左腿不規(guī)則畸形生長，左腿比右腿略短，左腿、左足及臀部皮膚布滿不規(guī)則紅褐色疣狀斑塊，邊界不清、質(zhì)地硬、表面粗糙，無移動(dòng)感(圖2)；左足明顯肥厚，只能穿特制拖鞋，跛行明顯；右腿及右足未見明顯異常。

2.2 X線特征 兩橈側(cè)遠(yuǎn)端由外向內(nèi)斜行改變，尺骨遠(yuǎn)端縮短，遠(yuǎn)端尺橈關(guān)節(jié)間隙擴(kuò)大，其中右前臂軟組織陰影異常增大(圖3)，左側(cè)股骨比右側(cè)股骨縮短，左足跖骨和趾骨巨型增粗且非骨性并連、骨間隙極窄，左足軟組織陰影異常增大(圖4)；盆骨兩側(cè)血管鈣化；胸椎輕度右側(cè)彎，其中腰2椎體最右凹，其中心距離正中矢狀線約2.8cm(圖5)，兩側(cè)腕骨排列紊亂，兩側(cè)手掌指骨肥大，局部指間間隙變窄，右手指骨粗長，掌骨及指骨嚴(yán)重畸形(圖6)。

圖1 左手背皮膚呈紅褐色，除小指外，其它四指明顯粗大；

圖2 左腿、左足背及臀部皮膚布滿不規(guī)則紅褐色疣狀斑塊；

圖3 右上肢橈側(cè)遠(yuǎn)端由外向內(nèi)斜行改變，尺骨遠(yuǎn)端縮短，遠(yuǎn)端尺橈關(guān)節(jié)間隙擴(kuò)大；

圖4 左側(cè)股骨比右側(cè)股骨縮短，左足跖骨和趾骨巨型增粗且非骨性并連，骨間隙極窄，軟組織陰影異常增大；

圖5 胸椎輕度右側(cè)彎，其中腰2椎體最右凹；

圖6 右手腕骨排列紊亂，指骨粗長，掌骨及指骨畸形。

3 討論

3.1 Proteus綜合征臨床特征 Proteus綜合征是一種罕見的，以骨骼系統(tǒng)、皮膚和脂肪組織為主的非對稱性、不規(guī)則的過渡生長的多胚層錯(cuò)構(gòu)增生綜合征。[1]美國遺傳學(xué)家于1979年首先提出和描述了這類綜合征。[5]德國兒科醫(yī)師于1983年用古希臘海神Proteus(普羅蒂斯)的名字為其命名，寓意該病的表現(xiàn)變化多樣，難以掌握。[6]Proteus綜合征患者的過度生長可累及全身任何組織，最常見的為結(jié)締組織、骨、脂肪、皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、眼，胸腺、結(jié)腸和其他組織也有病變，病變的嚴(yán)重程度和累及范圍變異很大。有報(bào)道該病合并血友病、肺氣腫、青光眼、膀胱血管畸形以及與腫瘤存在相關(guān)性。

3.2 Proteus綜合征臨床診斷 Proteus綜合征的臨床表現(xiàn)多樣和影像學(xué)表現(xiàn)錯(cuò)綜復(fù)雜且均缺乏特異性，容易導(dǎo)致臨床上誤診或漏診。迫切需要全面而明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)。有關(guān)本病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，自1983年Wiedemann提出第1個(gè)臨床標(biāo)準(zhǔn)以來，國內(nèi)外先后提出了多個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)，其中較為全面的是2004年Turner等[4]對以前標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修正，制定了目前Proteus綜合征的主次診斷標(biāo)準(zhǔn)。其主要標(biāo)準(zhǔn)3條：(1)病變呈嵌合性分布；(2)病程呈進(jìn)展性；(3)人群中呈散發(fā)；次要標(biāo)準(zhǔn)包括3大類：A類；腦回狀結(jié)締組織痣；B類：1)表皮疣(表皮痣/皮脂腺痣)；2)不成比例的過度生長(至少具備以下一種病變)：①肢體：上/下肢，手/腳，指/趾；②顱骨：骨肥厚；③外耳道：骨肥厚；④脊柱發(fā)育不良；⑤內(nèi)臟病變：脾/胸腺；3)未滿20歲出現(xiàn)特異性腫瘤(雙側(cè)卵巢囊性瘤/腮腺單形性腺瘤)；C類：1)脂肪組織不規(guī)則分布：脂肪瘤/局部脂肪缺失；2)脈管畸形：毛細(xì)血管/靜脈/淋巴管畸形；3)肺囊腫；4)面部表現(xiàn)型：長頭/長臉，瞼裂輕度下斜/輕度瞼下垂，塌鼻梁，寬或前突的鼻孔，靜止時(shí)口張開。PS患者必須滿足“主要標(biāo)準(zhǔn)”中的全部3項(xiàng)和“次要標(biāo)準(zhǔn)”中的A類或B類中的2項(xiàng)、或C類中的3項(xiàng)異常。應(yīng)與表皮痣綜合征、Klippel-Trenaunay-Weber綜合征、Maffucci綜合征、神經(jīng)纖維瘤病、肢端肥大綜合征，腦顱皮膚脂肪過多癥等鑒別診斷。本例患者滿足了主要標(biāo)準(zhǔn)中的全部3項(xiàng)，以及次要標(biāo)準(zhǔn)中B類中的2項(xiàng)：右前臂及背部表皮痣，左足跖骨和趾骨巨型增粗，胸椎右側(cè)彎區(qū)；C類中的3項(xiàng)：背部皮下多發(fā)脂肪瘤結(jié)節(jié)，左腿下肢靜脈曲張，長臉，靜止時(shí)口張開。綜上，該患者符合Proteus綜合征診斷。

3.3 Proteus綜合征病因 迄今為止，大部分PS的確切發(fā)病機(jī)制仍不清楚，國外學(xué)者從基因水平對PS進(jìn)行了相關(guān)研究，但國內(nèi)尚未對該病進(jìn)行深入的基因水平研究，是否存在新的或罕見致病基因有待進(jìn)一步研究。有學(xué)者認(rèn)為可能是子代體細(xì)胞的嵌合性病變引起Proteus綜合征多樣的臨床表現(xiàn)以及解釋雙胞胎中只有一個(gè)患病而另一個(gè)卻是正常的現(xiàn)象[7]，這些現(xiàn)象并不支持遺傳學(xué)說。之前，有學(xué)者普遍認(rèn)為Protues綜合征與PTEN基因突變密切相關(guān)，但是有學(xué)者發(fā)現(xiàn)它們之間的關(guān)系并不確定。[8]Barker[9]和Thiffault[10]研究Proteus綜合征患者中也并未發(fā)現(xiàn)PTEN基因突變。最新研究證實(shí)，29例Proteus綜合征患者受累組織中發(fā)現(xiàn)26例患者基因AKT1體細(xì)胞激活突變，而在外周血中僅發(fā)現(xiàn)有2例該基因突變，且患者父母均未發(fā)現(xiàn)攜帶該致病基因。[12]此次研究首次證實(shí)Proteus綜合征是體細(xì)胞突變所致，而非生殖細(xì)胞突變引起，打破對該病往往是生殖細(xì)胞突變所致的傳統(tǒng)認(rèn)識。AKT1體細(xì)胞激活突變導(dǎo)致皮膚、骨骼、結(jié)締組織，大腦和其他組織的過度生長的重要原因，同時(shí)也是引起該病患者伴良性腫瘤的關(guān)鍵基因[12]。

Proteus綜合征致病基因AKT1的發(fā)現(xiàn)，為該病診斷和治療提供新的信息和理論依據(jù)，為該病藥物的研究和開發(fā)提供新的路徑。目前，有條件的實(shí)驗(yàn)室可設(shè)計(jì)合成已知基因AKT1外顯子與內(nèi)含子交界處的引物，PCR擴(kuò)增目標(biāo)序列，然后對產(chǎn)物進(jìn)行測序[13]，數(shù)據(jù)與GeneBank已知序列比對分析，可以檢測患者病變部位是否是致病基因AKT1突變所致，有利于該病患者的早期診斷及產(chǎn)前診斷，避免誤診或漏診。

3.4 Proteus綜合征的治療 目前，Proteus綜合征尚無特異性的治療方法。Proteus綜合征患者過度生長可累及全身任何組織，而且如果患者的偏側(cè)畸形和腫瘤生長常影響到機(jī)體功能，甚至威脅到生命，只能通過外科手術(shù)矯正畸形和重建功能，但手術(shù)治療只能暫時(shí)或部分地改善患者的肢體功能及生活狀況，以后還可能繼續(xù)生長或復(fù)發(fā)。所以，目前治療目的在于對該病患者進(jìn)行對癥處理，最大限度地降低殘疾程度，提高生活質(zhì)量[14,15]。同時(shí)，該病罕見和進(jìn)行性毀損面容，大部分患者有不同程度抑郁癥，甚至有自殺傾向，需要進(jìn)行適當(dāng)?shù)木癫W(xué)和心理學(xué)治療，減輕患者痛苦。

[1] Kubota Y, Mitsukawa N, Uchida M, et al. Low-level mesodermal somatic mutation mosaicism: late-onset craniofacial and cervical spinal hyperostoses [J]. Am J Med Genet A, 2014, 164A(3): 741-7.

[2] Angurana SK, Angurana RS, Panigrahi I, et al. Proteus syndrome: Clinical profile of six patients and review of literature [J]. Indian J Hum Genet, 2013, 19(2): 202-6.

[3] Furquim I, Honjo R, Bae R, et al. Proteus syndrome: report of a case with recurrent abdominal lipomatosis [J]. J Pediatr Surg, 2009, 44(4): E1-3.

[4] Turner JT, Cohen MM, Jr., Biesecker LG. Reassessment of the Proteus syndrome literature: application of diagnostic criteria to published cases [J]. Am J Med Genet A, 2004, 130A(2): 111-22.

[5] Cohen MM, Jr., Hayden PW. A newly recognized hamartomatous syndrome [J]. Birth Defects Orig Artic Ser, 1979, 15(5B): 291-6.

[6] Wiedemann HR, Burgio GR, Aldenhoff P, et al. The proteus syndrome. Partial gigantism of the hands and/or feet, nevi, hemihypertrophy, subcutaneous tumors, macrocephaly or other skull anomalies and possible accelerated growth and visceral affections [J]. Eur J Pediatr, 1983, 140(1):5-12.

[7] Brockmann K, Happle R, Oeffner F, et al. Monozygotic twins discordant for Proteus syndrome [J]. Am J Med Genet A, 2008, 146A(16): 2122-5.

[8] Zhou XP, Marsh DJ, Hampel H, et al. Germline and germline mosaic PTEN mutations associated with a Proteus-like syndrome of hemihypertrophy, lower limb asymmetry, arteriovenous malformations and lipomatosis [J]. Hum Mol Genet, 2000, 9(5): 765-8.

[9] Barker K, Martinez A, Wang R, et al. PTEN mutations are uncommon in Proteus syndrome [J]. J Med Genet, 2001, 38(7): 480-1.

[10]Thiffault I, Schwartz CE, Der Kaloustian V, et al. Mutation analysis of the tumor suppressor PTEN and the glypican 3 (GPC3) gene in patients diagnosed with Proteus syndrome [J]. Am J Med Genet A, 2004, 130A(2): 123-7.

[11]Li CY, Chang YL, Chen WC, et al. Pulmonary manifestations and management of proteus syndrome [J]. J Formos Med Assoc, 2010, 109(5): 397-400.

[12]Lindhurst MJ, Sapp JC, Teer JK, et al. A mosaic activating mutation in AKT1 associated with the Proteus syndrome [J]. N Engl J Med, 2011, 365(7): 611-9.

[13]王堯, 崔亞洲, 周小燕等.軟骨發(fā)育不全患者FGFR3突變基因分析[J].罕少疾病雜志, 2014,21(1):1-5.

[14]王成林, 林貴 .罕見病少見病的診斷與治療 [M].北京：人民衛(wèi)生出版社, 1999.215-216.

[15]Tosi LL, Sapp JC, Allen ES, et al. Assessment and management of the orthopedic and other complications of Proteus syndrome [J]. J Child Orthop, 2011, 5(5): 319-27.

Analysis of the Clinical Symptoms and Etiology of Proteus Syndrome*

SUN Guo-ping, SUN Zhao-jun, YU Xiang-qi,et al., 1 Central Lab of Shenzhen Pingshan People's Hospital, Shenzhen 518118, Guangdong, P. R China; 2 Clinical Medical Research Center of Shenzhen People’s Hospital (The Second Clinical Medical College of Jinan University), Shenzhen, Guangdong, 518020, P. R. China

Objective Analyze the clinical symptoms and etiology of Proteus Syndrome, which is conducive to the clinical diagnosis of this disease.Results Left leg is a little shorter than right leg and there are some irregular red brown plaque covering the skin of left leg, left foot and hip. X-ray displaying: Left femur is shorter than right one; Metatarsal bones and Phalanges of left foot increase thickly and connect in parallel with none-bones.

Methods Physical examination, X-ray examination, literature review.

Conclusion The clinical symptoms and the analyses of the etiology of Proteus Syndrome have important value for the early clinical diagnosis.

Proteus Syndrome; Clinical Diagnosis; X-ray; Gene

R812

A

深圳市科技創(chuàng)新委員會(huì)項(xiàng)目(JCYJ20130401093116730)；深圳衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)項(xiàng)目（201302228）；深圳市坪山新區(qū)孵化基金（201202）

2015-03-26

孫國平，男，主任醫(yī)師，主要從事罕少疾病發(fā)病機(jī)制的研究。

戴 勇

DOI∶10.3969/j.issn.1009-3257.2015.02.015