郭 豪，鹿育薩，劉 星，趙曉芳

2010年我國(guó)最新修訂的《中國(guó)高血壓防治指南》將高血壓前期定義為“正常高值”［1］，指收縮壓120 mmHg～139 mmHg和（或）舒張壓80 mmHg～89 mm－Hg，即由正常血壓發(fā)展至高血壓的中間階段。據(jù)流行病學(xué)調(diào)查顯示我國(guó)正常高值血壓患病率為38.9%～41.3%［2，3］，處于高血壓前期者發(fā)展為高血壓的危險(xiǎn)性是正常血壓者的2倍［4］。高血壓時(shí)往往合并內(nèi)皮功能受損，內(nèi)皮素（ET）是血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和釋放的一種縮血管肽，包括ET－1、ET－2、ET－3三種同分異構(gòu)體。大內(nèi)皮素－1（Big ET－1）為ET－1的前體，可在內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶的水解下形成成熟的ET－1，有研究顯示ET－1在高血壓的發(fā)生及血管重構(gòu)中扮演著重要的角色［5］。既往已有報(bào)道正常高值高血壓患者血漿ET水平是升高的［6］，但正常高值血壓伴不同空腹血糖水平者血漿Big ET－1水平觀察，國(guó)內(nèi)外尚未見(jiàn)報(bào)道。故本研究通過(guò)觀察血漿Big ET－1水平的變化，間接了解正常高值血壓合并空腹血糖調(diào)節(jié)受損（impaired fasting glucose，IFG）時(shí)是否已出現(xiàn)血管內(nèi)皮功能受損及其臨床意義做進(jìn)一步探討。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 隨機(jī)選取2013年7月—2013年8月于山西大醫(yī)院體檢中心健康體檢的人群165名，其中正常血壓者（收縮壓／舒張壓＜120／80 mmHg）58名，正常高值血壓者［收縮壓120 mmHg～139 mmHg和（或）舒張壓80 mmHg～89 mmHg］107名。根據(jù)空腹血糖水平分為3組：A組為正常血壓＋正常空腹血糖組（空腹血糖＜5.6 mmol／L）58名，B組為正常高值血壓＋正常空腹血糖組（空腹血糖＜5.6 mmol／L）52名，C組為正常高值血壓＋空腹血糖調(diào)節(jié)受損組（5.6 mmol／L＜空腹血糖＜6.9 mmol／L）55名。所有入選體檢者均未服用過(guò)降壓藥，排除原發(fā)性或繼發(fā)性高血壓、冠心病、糖尿病、心肌梗死、肝腎功能不全、風(fēng)濕系統(tǒng)疾病、腫瘤、甲狀腺疾病等內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病及近期感染、呼吸系統(tǒng)疾病等，同時(shí)排除正在使用抗感染及降脂藥物者。

1.2 方法 資料收集：詳細(xì)詢問(wèn)病史，記錄性別、年齡，測(cè)量身高、體重，計(jì)算體重指數(shù)（body mass index，BMI）＝體重（kg）／身高2（m2）。血壓測(cè)量：入選者測(cè)量血壓前休息15 min，取坐位，采用標(biāo)準(zhǔn)臺(tái)式水銀柱血壓計(jì)測(cè)量右上臂肘動(dòng)脈血壓，分別測(cè)量3次，每次間隔2 min，取3次血壓的平均值作為最后血壓值。

1.3 血標(biāo)本采集 所有入選者于體檢前12 h禁飲食，

于清晨空腹抽取靜脈血5 mL，置于促凝管中3 0 0 0 r／min離心3 0 min后，取血漿1.5 mL置于EP管中于－20℃冰箱冷存。

1.4 指標(biāo)測(cè)量 采用ELISA測(cè)定血漿人Big ET－1，試劑盒由上海裕平生物科技有限公司提供，試劑由美國(guó)BD公司生產(chǎn)，實(shí)驗(yàn)步驟均嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)操作。美國(guó)Beckman全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定血糖、總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL－C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL－C）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS18.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件，計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，兩組間比較采用LSD檢驗(yàn)，多組間比較采用多因素方差分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，多重危險(xiǎn)因素分析采用多元線性回歸分析，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 3組臨床資料比較（見(jiàn)表1） B組、C組的年齡、收縮壓、舒張壓、BMI、TG、TC、LDL－C均高于A組（P＜0.05或P＜0.01），3組間性別、HDL－C相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 3組臨床資料比較

2.2 3組Big ET－1比較（見(jiàn)表2） B組、C組的 Big ET－1水平高于A組（P＜0.01），B組 Big ET－1水平與C組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），校正了TC、TG、LDL－C、BMI等不均衡因素后，3組間差異仍有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。

表2 3組Big ET－1水平比較（x±s） pg／mL

2.3 多元線性逐步回歸分析（見(jiàn)表3） 以大內(nèi)皮素－1為應(yīng)變量，以年齡、性別、收縮壓、舒張壓、BMI、空腹血糖、總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇為自變量進(jìn)行多元逐步回歸，收縮壓和空腹血糖進(jìn)入回歸模型。提示Big ET－1與收縮壓、空腹血糖水平獨(dú)立相關(guān)。

表3 Big ET－1多元線性回歸分析

3 討 論

內(nèi)皮素最早于1988年由日本學(xué)者Yanagisawa等［7］從培養(yǎng)的豬主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞上清液中分離純化出的一種活性多肽。在ET的三種同分異構(gòu)體中ET－1的縮血 管 作 用 最 強(qiáng)，ET－1 及 其 前 體 Big ET－1是 穩(wěn)定正常血液循環(huán)功能的關(guān)鍵物質(zhì)［8］。有研究表明，ET－1的縮血管作用是血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）的10倍，是目前已知最強(qiáng)的血管收縮因子［9］。由于ET－1的血漿半衰期約1 min，循環(huán)濃度低，而ET－1的前體Big ET－1是一種較為穩(wěn)定的肽，它的血漿半衰期為30 min且清除緩慢，相比較ET－1而言更便于檢測(cè)，本研究采用ELISA法測(cè)定血漿Big ET－1水平，對(duì)儀器設(shè)備和操作者的實(shí)驗(yàn)技術(shù)要求低，安全簡(jiǎn)便，便于臨床推廣應(yīng)用。

本研究發(fā)現(xiàn)B組、C組血漿Big ET－1水平明顯高于A組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），間接反映了正常高值血壓患者血漿ET－1水平是升高的，提示血壓僅僅輕度升高時(shí)已經(jīng)存在血管內(nèi)皮功能受損。這與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道是相似，有研究表明在早期高血壓階段患者血清內(nèi)皮素水平升高，內(nèi)皮功能已出現(xiàn)了異常變化。正常高值血壓時(shí)可因升高的血壓對(duì)血管的剪切力和應(yīng)力增高而引起血管內(nèi)皮損傷，內(nèi)皮細(xì)胞釋放的一氧化氮（NO）及前列環(huán)素（PGI）減少，使舒張血管的特性減弱而引起血壓升高［10］，同時(shí)促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移，導(dǎo)致動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，血管阻力增加［11］，血壓進(jìn)一步升高。血壓的穩(wěn)定有賴于內(nèi)皮功能的完整，血壓升高時(shí)內(nèi)皮結(jié)構(gòu)和功能受損，Big ET－1及ET－1合成和釋放增加，使血壓進(jìn)一步升高，進(jìn)而加重內(nèi)皮損傷形成惡性循環(huán)。

空腹血糖調(diào)節(jié)受損是正常糖代謝發(fā)展為糖尿病的前驅(qū)階段，是機(jī)體正常糖代謝的輕度障礙。眾多研究表明，IFG是冠心病的重要危險(xiǎn)因素。正常高值血壓伴空腹血糖調(diào)節(jié)受損組血漿Big ET－1高于正常高值組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），多元線性回歸分析示Big ET－1與收縮壓、空腹血糖水平獨(dú)立相關(guān)，提示IFG時(shí)已出現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙。IFG時(shí)Big ET－1水平升高的原因可能為：①高血糖時(shí)，糖化終末產(chǎn)物（AGE）的產(chǎn)生增加，如羥甲基賴氨酸（CML），此類物質(zhì)沉積在血管壁導(dǎo)致血管內(nèi)皮的損傷［12］，Big ET－1水平升高；②IFG時(shí)，血糖升高可以激活血管內(nèi)皮細(xì)胞中蛋白激酶C，使血管內(nèi)皮受損，釋放血管舒張物質(zhì)減少，血管收縮物質(zhì)增加，如Big ET－1及血小板源性生長(zhǎng)因子。正常高值血壓合并IFG比單純性血壓輕度升高的Big ET－1明顯升高，故應(yīng)在積極干預(yù)血壓的同時(shí)控制血糖，防止其進(jìn)一步進(jìn)展。

本研究發(fā)現(xiàn)B組、C組與A組比較，年齡、BMI、TC、TG、LDL－C升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示隨著年齡的增加血壓隨之增高；正常高值血壓者易合并代謝綜合征的組分，且隨著合并組分的增多，對(duì)心腦血管的危害越大。因此對(duì)以上人群應(yīng)給予必要的干預(yù)措施，如改變飲食結(jié)構(gòu)、適量鍛煉身體、減輕體重等，必要時(shí)藥物干預(yù)，如口服降壓、調(diào)脂、降糖藥物等。

正常高值血壓患者血漿Big ET－1水平升高，如若合并IFG，升高更明顯，提示Big ET－1可能作為反映血管內(nèi)皮功能的一個(gè)預(yù)測(cè)指標(biāo)，因此在臨床工作中可對(duì)正常高值血壓伴或不伴IFG者都要早期測(cè)定Big ET－1，定期監(jiān)測(cè)血壓血糖、改變生活方式、必要時(shí)藥物干預(yù)，實(shí)現(xiàn)逆轉(zhuǎn)正常高值血壓、改善空腹血糖水平、防治其進(jìn)展及預(yù)防心腦血管疾病的目的。

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