尹 亮， 徐雪松， 肖秀娣

臨床與基礎(chǔ)研究

Her-2過表達(dá)乳腺癌復(fù)發(fā)相關(guān)因素分析(附6例報(bào)告)

尹 亮， 徐雪松， 肖秀娣

目的 探討Her-2過表達(dá)乳腺癌的復(fù)發(fā)相關(guān)因素。 方法 選取2013年6月至2014年8月鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院治療的6例Her-2過表達(dá)乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者，分析總結(jié)Her-2過表達(dá)乳腺癌的復(fù)發(fā)相關(guān)因素及分子生物學(xué)行為。結(jié)果 2例為胸壁局部復(fù)發(fā)，2例為鎖骨上區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，2例為遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移；所有Her-2過表達(dá)復(fù)發(fā)患者術(shù)后病理均提示存在淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：1～3枚淋巴結(jié)陽性2例；4～9枚淋巴結(jié)陽性2例；≥10枚淋巴結(jié)陽性2例；Ki-67表達(dá)<15% 0例；15%～50% 3例，>50% 3例。結(jié)論 腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)及Ki-67表達(dá)強(qiáng)度是Her-2過表達(dá)型乳腺癌復(fù)發(fā)的重要因素，影響其預(yù)后。

Her-2過表達(dá)； 乳腺癌復(fù)發(fā)； 腋窩淋巴結(jié)； Ki-67

乳腺癌目前是女性最常見的惡性腫瘤之一，在我國(guó)發(fā)病率逐年升高，且趨于年輕化，特別是大城市已居女性惡性腫瘤發(fā)病率首位[1]。乳腺癌是高度異質(zhì)性的腫瘤，根據(jù)分子分型可將乳腺癌分為Basal-like型、Her-2型和Luminal型等不同分子亞型，不同亞型乳腺癌對(duì)治療的反應(yīng)和預(yù)后存在顯著差異[2]。其中，Her-2過表達(dá)型是指ER、PR為陰性，Her-2陽性的乳腺癌。臨床上，Her-2過表達(dá)型乳腺癌患者常表現(xiàn)為腫瘤分化差、容易發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、易局部復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移、預(yù)后差等特點(diǎn)[3]。近年來，Her-2過表達(dá)型乳腺癌為國(guó)內(nèi)外研究的熱點(diǎn)，本文通過分析鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院收治的6例Her-2過表達(dá)型復(fù)發(fā)乳腺癌的臨床特點(diǎn)，探討其復(fù)發(fā)的相關(guān)因素，以期為臨床預(yù)后的判斷提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2013年6月至2014年8月本院收治6例Her-2過表達(dá)乳腺癌復(fù)發(fā)患者，6例均為女性，年齡45～66歲，平均年齡54歲，復(fù)發(fā)前均行以蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉醇類為基礎(chǔ)的多藥聯(lián)合化療，其中5例術(shù)后淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目超過4枚，予以放療。6例復(fù)發(fā)前均未行曲妥珠單抗靶向治療。6例中，2例為胸壁局部復(fù)發(fā)，2例為鎖骨上區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，2例為遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移。

1.2 觀察指標(biāo) 觀察腋窩淋巴結(jié)狀態(tài)及Ki-67表達(dá)強(qiáng)度。根據(jù)腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況分為1～3枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組、4～9枚淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組與10枚以上淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移組。Ki-67的免疫組化(ICH)判斷標(biāo)準(zhǔn)：陽性細(xì)胞多數(shù)為核著色并呈棕黃色，少數(shù)為較弱細(xì)胞質(zhì)染色。視野中陽性細(xì)胞百分比<15%為陰性(-)、15%～50%為陽性(+)、>50%為強(qiáng)陽性(++)。

2 結(jié)果

本組6例患者的臨床病理學(xué)特征見表1。表1示，6例乳腺癌均有腋窩淋巴結(jié)的轉(zhuǎn)移，其中1～3枚淋巴結(jié)陽性2例；4～9枚淋巴結(jié)陽性2例；≥10枚淋巴結(jié)陽性2例，說明腋窩淋巴結(jié)的狀態(tài)是Her-2過表達(dá)乳腺癌復(fù)發(fā)的重要因素。Ki-67表達(dá)陰性0例，陽性3例，強(qiáng)陽性3例，說明Ki-67陽性與He-2過表達(dá)乳腺癌的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。

表1 6例乳腺癌臨床病理學(xué)特征

3 討論

乳腺癌是一種高度異質(zhì)性腫瘤，根據(jù)腫瘤的分子分型可分為Basal-like型、Her-2型和Luminal型等不同分子亞型，其中Her-2過表達(dá)型約占乳腺癌20%～30%[2]。Her-2基因表達(dá)的蛋白產(chǎn)物為人類表皮生長(zhǎng)因子受體-2，亦稱neu、C-erbB-2、Her-2/neu。在人類乳腺癌的體外研究表明，乳腺癌細(xì)胞膜表面Her-2受體與相應(yīng)的配體結(jié)合后能激活胞內(nèi)酪氨酸激酶，最終導(dǎo)致下游信號(hào)通路的活化，使DNA合成增加，導(dǎo)致癌細(xì)胞的生長(zhǎng)加快、分化增強(qiáng)、遷移及黏附能力增加。研究發(fā)現(xiàn)，Her-2過表達(dá)型患者化療效果差，易于復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移早及預(yù)后差。許多研究發(fā)現(xiàn)此類型除了乳腺癌組織Her-2過表達(dá)作為預(yù)后不良的獨(dú)立因素外，還與淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、病理分級(jí)和患者月經(jīng)情況密切相關(guān)；其中，淋巴結(jié)陽性是反映乳腺癌預(yù)后不良的最可靠指標(biāo)。隨著腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)目的增加,轉(zhuǎn)移水平和結(jié)外浸潤(rùn)程度的上升，乳腺癌患者的預(yù)后呈線性下降，腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況是獨(dú)立的預(yù)后因素[4]。研究顯示，Her-2過表達(dá)乳腺癌容易出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移越多復(fù)發(fā)時(shí)間越早，越容易出現(xiàn)遠(yuǎn)處器官轉(zhuǎn)移，其預(yù)后亦更差[5]。本組6例為Her-2過表達(dá)型乳腺癌，在復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移前均未行分子靶向治療，治療本身的缺陷可能增加了其復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)。

Ki-67是細(xì)胞增殖的相關(guān)抗原，僅在增殖細(xì)胞核中表達(dá)，被認(rèn)為是較理想的檢測(cè)細(xì)胞增殖活性的指標(biāo)，2009年St Gallen共識(shí)推薦將Ki-67作為確定早期乳腺癌最佳治療標(biāo)志；許多大型的臨床試驗(yàn)將Ki-67視為除ER、PR及Her-2之外乳腺癌預(yù)測(cè)及預(yù)后標(biāo)志物，證實(shí)高Ki-67表達(dá)有不良的預(yù)后：更短無病生存期(DFS)及總生存期(OS)，更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)[6-7]。在本研究中，我們發(fā)現(xiàn)Her-2過表達(dá)乳腺癌復(fù)發(fā)病例均有較高的Ki-67指數(shù)。然而，目前Ki-67作為一個(gè)乳腺癌標(biāo)準(zhǔn)的預(yù)測(cè)因子仍存在一些爭(zhēng)議，還待更進(jìn)一步的驗(yàn)證。

Her-2過表達(dá)型乳腺癌的治療目前仍以曲妥珠單抗分子靶向治療為主，合適的治療周期為1年，可聯(lián)合蒽環(huán)類及紫杉醇類化療藥物[8]。而對(duì)于Her-2過表達(dá)型復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性乳腺癌先以曲妥珠單抗為基礎(chǔ)的治療，再根據(jù)患者臨床病理特點(diǎn)及既往的輔助治療情況，選擇合適的治療方案，使患者最大受益。由于存在原發(fā)性耐藥或繼發(fā)性耐藥現(xiàn)象，因此更多的Her-2靶點(diǎn)藥物相繼研發(fā)：如單克隆抗體，小分子抑制劑，抗體-藥物軛合物等[9]。隨著帕妥珠單抗被FDA批準(zhǔn)及曲妥珠單抗已進(jìn)入Ⅲ期臨床試驗(yàn)，相信不久的將來此類藥物能開辟全新的抗體藥物治療模式，提高對(duì)Her-2過表達(dá)型乳腺癌的療效。

[1] 沈鎮(zhèn)宙,邵志敏.現(xiàn)代乳腺腫瘤學(xué)進(jìn)展[M].上?？萍汲霭嫔?2002 :128-129.

[2] Perou CM,Sorlie T,Eisen MB,et al.Molecular portraits of human breast tumours[J].Nature, 2002,406(6797):747-752.

[3] Gonzalez-Angulo AM,Litton JK,Broglio KR,et al.High risk of recurrence for patients with breast cancer who have human epidermal growth factor receptor 2-positive, node-negative tumors 1 cm or smaller[J].J Clin Oncol,2009,27(24):5700-5706.

[4] Vinh-Hung V,Verkooijen HM,Fioretta G,et al.Lymph node ratio as an alternative to pN staging in node-positive breast cancer[J].J Clin Oncol,2009,27(7):1062-1068.

[5] Nabholtz JM,Reese DM,Lindsay MA,et al.HER2-positive breast cancer: update on Breast Cancer International Research Group trials[J].Clin Breast Cancer,2002,3(Suppl2):S75-79.

[6] Nishimura R,Osako T,Okumura Y,et al.Ki-67 as aprognostic marker according to breast cancer subtype and a predictor of recurrence time in primary breast cancer[J].Exp Ther Med,2010,1(5):747-754.

[7] Goldhirsch A,Ingle JN,Gelber RD,et al.Thresholds for therapies: highlights of the St Gallen International Expert Consensus on the primary therapy of early breast cancer 2009[J].Ann Oncol, 2009, 20(8):1319-1329.

[8] 江澤飛,邵志敏,徐兵河.人表皮生長(zhǎng)因子受體陽性乳腺癌臨床診療專家共識(shí)[J].中華腫瘤雜志,2010,32(2):158-160.

[9] Giordano SH,Temin S,Kirshner JJ,et al.Systemic therapy for patients with advanced human epidermal growth factor receptor 2-positive breast cancer: American Society of Clinical Oncology clinical practice guideline[J].J Clin Oncol, 2014, 32(19):2078-2099.

212002 江蘇 鎮(zhèn)江，鎮(zhèn)江市第一人民醫(yī)院 乳房外科

尹 亮，男，醫(yī)學(xué)碩士，研究方向：乳腺癌的外科治療，E-mail:justin2080@163.com

10.3969/j.issn.1674-4136.2015.02.011

1674-4136(2015)02-0105-03

2014-09-28][本文編輯：劉 嘉]