趙 宇 陳 奎 張曉良

ZHAO Yu，CHEN Kui，ZHANG Xiaoliang

Medical School of Southeast University，Nanjing 210009，ChinaCorresponding author:ZHANG Xiaoliang(E-mail:tonyxlz@163.com)

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CKD-EPI方程計算腎小球濾過率的誤差分析與評估

趙 宇 陳 奎 張曉良

目的：比較美國慢性腎臟病流行病合作組(CKD-EPI)三種計算腎小球濾過率(GFR)方法(CKD-EPISCr、CKD-EPICysC與CKD-EPISCr/CysC)，估計其各自臨床應用時的計算誤差。 方法：收集78例CKD患者同一時間段的血清肌酐(SCr)、血清胱抑素C(CysC)和99mTc-DTPA 腎動態(tài)顯像資料，用三種CKD-EPI方程估算GFR(eGFR)與99mTc-DTPA 腎動態(tài)顯像檢測的GFR參考值(rGFR)的誤差ΔSCr，ΔCysC與ΔSCr/CysC，作P-P圖、Pearson相關分析與Bland-Altman散點圖進行數據預處理，采用t檢驗與χ2檢驗分別計算誤差的總體期望、方差的置信區(qū)間，由3σ原理得到誤差范圍。 結果：正態(tài)性分析結果顯示：誤差服從正態(tài)分布。相關性與一致性分析顯示：三種eGFR與rGFR顯著相關(r=0.832、0.838、0.917)，ΔSCr、ΔCysC與ΔSCr/CysC分別有93.59%、96.15%、94.87%散點位于其各自的95%一致性界限內。t檢驗與χ2檢驗分析表明：ΔSCr，ΔCysC與ΔSCr/CysC期望的95%CI分別為(-5.62，1.22)、(3,18，10.50)、(-6.42，-1.59)，方差的95%的置信區(qū)間分別為(171.66，324.18)、(196.90，371.85)、(85.55，161.57)，由3σ原理得到ΔSCr∈(-59.63，55.23)，ΔCysC∈(-54.67，68.36)，ΔSCr/CysC∈(-44.55，36.54)。 結論：CKD-EPISCr/CysC方程較CKD-EPISCr方程、CKD-EPICysC方程計算誤差范圍小，更適于臨床GFR的估計。

腎小球濾過率CKD-EPI方程 誤差估計

我國慢性腎臟病(CKD)發(fā)病率逐年增加，最新的大樣本流行病調查結果顯示，我國成人中CKD的患病率為10.8%，由此推算我國CKD患者約有1.195億人[1]。因此，早期發(fā)現腎功能不全、定期監(jiān)測腎功能、評價腎功能進展速度具有重要意義。CKD的診斷、定義、分期、篩查、監(jiān)測及預后判斷均需要準確評估腎小球濾過率(GFR)，但GFR不能直接檢測，一般通過測定某種濾過標志物的清除率或評估方程推算獲得。目前，在臨床檢驗過程中，通過單光子計算機斷層掃描儀(SPECT)檢測放射性同位素標記物99mTc-DTPA清除率的方法可準確測定GFR，但是其價格昂貴、操作復雜、有放射性，通常不被醫(yī)務人員和患者接受。而用方程估算 GFR 方式簡單易行，已在臨床廣泛應用[2]。

2012年，美國慢性腎臟病流行病合作工作組(CKD-EPI)在CKD-EPISCr方程與CKD-EPICysC方程基礎上開發(fā)了基于血清肌酐(SCr)與胱抑素C(CysC)的CKD-EPISCr/CysC方程[3]，并被國際腎臟病學會改善腎臟病整體預后工作組(KDIGO)指南推薦為估算GRF的確認方程[4]。相關學者已證實CKD-EPISCr/CysC方程較CKD-EPISCr方程與CKD-EPICysC方程的計算結果更好[5-9]。但是，由于研究所納入的人群、病因及測量方法等因素的不同，該方程計算結果誤差也許會存在地區(qū)性差異[10-11]。CKD-EPISCr/CysC方程還未廣泛應用于臨床，其估算的GFR的誤差對各地區(qū)差異的靈敏度尚不明確[12]，并且就某一地區(qū)的計算誤差仍缺少具體的臨床統(tǒng)計研究[13]。而誤差的變化規(guī)律反映了公式區(qū)域性的差異，研究誤差變化規(guī)律能夠探究公式的準確性，并可推進其改良，減小系統(tǒng)誤差與隨機誤差的影響。本文以單中心住院患者為研究對象，對三種方程的誤差進行分析、比較與估計。

對象和方法

研究對象 選取2013年1月到2014年12月在東南大學附屬中大醫(yī)院腎內科住院的成年CKD患者78例，其中男47例(60.26%)，女31例(39.74%)，年齡18～83歲，平均(59.58±14.72)歲，其中原發(fā)性腎小球疾病17例(21.79%)，糖尿病腎病7例(8.97%)，高血壓腎損害5例(6.41%)，慢性腎小管間質疾病4例(5.13%)，梗阻性腎病28例(35.90%)，囊腫性腎病5例(6.41%)，痛風性腎病7例(8.97%)，其他或病因不詳5例(6.41%)。SCr濃度為136.85±130.90 μmol/L，CysC濃度為1.30±0.78 mg/L，99mTc-DTPA 腎動態(tài)顯像檢測所得GFR為61.74±26.63 ml/(min·1.73m2)。

CKD診斷參照美國腎臟基金會關于腎臟病/透析患者生存質量指南標準(NKF-K/DOQI)：臨床有腎損害證據持續(xù)>3個月，或雖然沒有腎損害證據，但>3個月GFR持續(xù)<60 ml/(min·1.73m2)。患者排除下列情況：急性腎功能下降者；血液透析、結腸透析或腹膜透析；合并水腫、胸腔積液、腹腔積液或嚴重心功能不全者；嚴重營養(yǎng)不良、肢體缺如或酮癥酸中毒者；合并使用西咪替丁、甲氧芐胺嘧啶等影響SCr水平者；近期(3個月內)應用糖皮質激素者；甲狀腺功能亢進或減退者；白血病或惡性腫瘤者。收集患者同一時間段臨床診斷、CysC值、SCr值及99mTc-DTPA腎動態(tài)顯像法所測GFR，同時采集患者年齡、性別、身高、體重等一般信息。

CKD-EPI方程 CKD-EPI方程計算GFR的三種方式均涉及到性別、年齡的區(qū)別，不同之處在于參數SCr與胱抑素C的使用。CKD-EPISCr方程僅使用血清肌酐作為輸入[如公式(1)所示]，CKD-EPICysC方程僅使用胱抑素C作為輸入[如公式(2)所示]，CKD-EPISCr/CysC方程則同時使用兩者作為輸入[如公式(3)所示]。從方程形式知， CKD-EPISCr/CysC含有更多的輸入信息量，使該方程具備更高的精度，但在美國CKD-EPI開發(fā)此方程時并未考慮其他人種、區(qū)域及醫(yī)療設施條件等差異，可能引起由于輸入的信息量的增多而引入更大的誤差[14]，因此選取本地區(qū)醫(yī)院本土患者樣本進行分析其計算誤差大小具有很大的必要性與臨床意義。

SCr、CysC測量 本文采集的患者數據使用DXC800全自動生化分析儀，用堿性苦味酸速率法測定其SCr值。試劑盒購自美國BECKMAN COULTER公司，正常參考范圍為53～132 μmol/L。

采用美國BECKMAN自動生化分析儀(DXC800)，免疫比濁法(液相免疫膠體金技術)測量清晨空腹靜脈CysC濃度，正常參考值0.55～1.05 mg/L。

GFR：腎小球率過濾[ml/(min·1.73m2)]；SCr：血清肌酐濃度(μmol/L)；CysC：胱抑素C(mg/L)；age：患者年齡(歲)。

99mTc-DTPA 腎動態(tài)顯像檢測GFR 患者檢查當日進干食，檢查前飲水300～500 ml并排空膀胱。經肘靜脈“彈丸”式注射99mTc-DTPA顯像劑后，即刻用單光子發(fā)射型電子計算機斷層掃描儀(西門子公司，E.CAM型)進行雙時相腎動態(tài)顯像。儀器自帶軟件分析(Gates法)可得出體表面積標準化的 GFR。

統(tǒng)計學處理 在SPSS 19.0中分別對CKD-EPI的GFR的估算值eGFRSCr、eGFRCysC、eGFRSCr/CysC與99mTc-DTPA腎動態(tài)顯像檢測的腎小球濾過率參考值rGFR間的誤差ΔSCr，ΔCysC，ΔSCr/CysC進行正態(tài)性分析，對eGFRSCr、eGFRCysC、eGFRSCr/CysC與rGFR進行Pearson相關性分析；在Excel中繪制 Bland-Altman散點圖來比較其一致性；最后用SPSS對樣本均數與總體均數進行t檢驗與χ2檢驗，并估計ΔSCr，ΔCysC與ΔSCr/CysC的大小范圍。

結 果

為驗證本文采集的數據分布，計算CKD-EPI的GFR的三種估算值eGFRSCr、eGFRCysC、eGFRSCr/CysC與99mTc-DTPA腎動態(tài)顯像檢測的腎小球濾過率參考值rGFR間的誤差ΔSCr，ΔCysC，ΔSCr/CysC，然后在SPSS中進行統(tǒng)計學分析，分別得到三種計算方式的 點且斜率為1的直線上，表明實際觀察的累計頻率與期望累計頻率基本相等，說明ΔSCr、ΔCysC、ΔSCr/CysC服從正態(tài)分布，其中ΔSCr/CysC的正態(tài)性最顯著[15](圖1)。

圖1 誤差的P-P分析

圖2 eGFR與rGFR差值的Bland-Altman散點圖

上述結果表明，CKD-EPISCr方程、CKD-EPICysC方程與CKD-EPISCr/CysC方程計算GFR的誤差服從正態(tài)分布，與參考值rGFR具有顯著的相關性，并且有較好的一致性，因此可以使用此樣本對誤差總體進行無偏估計，得到總體期望與方差的置信區(qū)間。本文使用SPSS對樣本均數與總體均數進行t檢驗，結果如表1所示，ΔSCr，ΔCysC與ΔSCr/CysC的95%CI分別為-5.62～-1.22、3.18～10.51與-6.416 8～-1.589 2。

表1 CKD-EPI方程總體誤差期望的95%置信區(qū)間檢驗結果

t檢驗參數：t=-3.302; df=77; Sig(雙側)=0.001

表2 CKD-EPI方程總體誤差方差的95%CI檢驗結果

討 論

78例成年CKD患者的SCr、CysC與99mTc-DTPA腎動態(tài)顯像法測得的GFR等指標為來自2013年～2014年東南大學附屬中大醫(yī)院住院的CKD患者的病歷資料。在檢驗正態(tài)分布的P-P圖中，觀測的累計概率與期望的累積概率有相等趨勢，表明采集得到的誤差ΔSCr、ΔCysC與ΔSCr/CysC服從正態(tài)分布。Pearson相關分析結果表明eGFRSCr/CysC與rGFR的相關度最大，eGFRSCr次之，eGFRCysC最小。Bland-Altman散點圖表明ΔSCr、ΔCysC與ΔSCr/CysC的樣本數據分別有93.59%、96.15%、94.87%的散點位于各自的95%一致性界限以內，說明CKD-EPI方程在南京地區(qū)適用性良好，所得數據具備有效性。此外，圖3所示的一致性界限范圍分別為59.45、63.67、41.97，顯然ΔSCr/CysC的一致性范圍界限最小，ΔSCr次之，ΔCysC最大，但隨著評定均值(eGFR+rGFR)/2的增大，三種誤差的方差均有類似的放大趨勢，考慮可能存在影響誤差估計的其他不確定因素引入的系統(tǒng)誤差。

誤差Δ中不僅包括CKD-EPI方程計算結果與真實值的偏差，還包括患者在檢測各項指標(SCr、CysC與rGFR)時引入的隨機誤差，因此本文結果具備較高的參考價值。本文使用SPSS對ΔSCr、ΔCysC與ΔSCr/CysC進行t檢驗，得到期望的95%置信區(qū)間(表1)。對ΔSCr、ΔCysC與ΔSCr/CysC的χ2檢驗顯示，標準差的95%置信區(qū)間分別為(13.10，18.00)、(14.03，19.28)與(9.25，12.71)，顯示ΔSCr/CysC波動最小。由3σ原理可知：

(1)當ΔSCr～N(-5.62，324.18)，ΔSCr取得最小值為-59.63；當ΔSCr～N(1.22，324.18)，ΔSCr取得最大值為55.23。

(2)當ΔCysC～N(3.18，371.85)，ΔCysC取得最小值為-54.67，；當ΔCysC～N(10.50，371.85)，ΔCysC取得最大值為68.36。

(3)當ΔSCr/CysC～N(-6.42，161.57)，ΔSCr/CysC取得最小值為-44.55；當ΔSCr/CysC～N(-1.59，161.57)，ΔSCr/CysC取得最大值為36.54(表3)。

由此得到ΔSCr∈(-59.63，55.23)，ΔCysC∈(-54.67，68.36)，ΔSCr/CysC∈(-44.55，36.54)。顯然CKD-EPISCr/CysC的計算誤差相對最小，CKD-EPISCr方程與CKD-EPICysC方程誤差較大。

表3 CKD-EPI方程總體誤差范圍

KDIGO指南提供的CKD-EPI方程的適用性直觀表現在其誤差規(guī)律上，本文最終結果顯示ΔSCr/CysC明顯存在于一個相對較小區(qū)間內，而ΔSCr與ΔCysC存在的區(qū)間較大，且ΔSCr/CysC存在于ΔSCr與ΔCysC的估計區(qū)間內，ΔSCr與ΔCysC存在的區(qū)間存在非空交集，這表明在本研究的人群中，CKD-EPISCr/CysC方程具有較小的誤差范圍，其誤差波動小于其他兩方程，對總體的適用性較強。

綜上所述， CKD-EPISCr/CysC方程較CKD-EPISCr方程、CKD-EPICysC方程可能更適于臨床GFR的估計。本文對CKD-EPI方程的初步研究得到三種方程誤差的范圍均包含零點，說明三種CKD-EPI方程估算南京地區(qū)GFR總體誤差期望依大概率存在于零點附近，則三種方程的誤差可以通過大數據統(tǒng)計與擬合得到方程的誤差補償，降低在某區(qū)域使用CKD-EPI方程的系統(tǒng)誤差與隨機誤差，這為進一步改良CKD-EPI的地區(qū)適用性提供了依據。

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(本文編輯 心 平)

Error analysis and evaluation in the calculation of GFR by CKD-EPI equation

Objective：To compare the three equations of CKD-EPISCr, CKD-EPICysCand CKD-EPISCr/CysCand evaluate the error of each equation in the clinical practice. Methodology：Seventy eight patients with CKD were enrolled into this study. The data of serum Cystatin C, creatinine and rGFR coming from99mTc-DTPA renal dynamic imaging were collected. Three eGFR (eGFRSCr, eGFRCysCand eGFRSCr/CysC) were calculated by the equation of CKD-EPISCr、CKD-EPICysCand CKD-EPISCr/CysCrespectively. Errors (ΔSCr, ΔCysCand ΔSCr/CysC) were compared with rGFR. Proportion-proportion plot, Pearson correlation analysis, Bland-Altman scatter diagram, Student’s t test and Chi-square test were performed for statistical analysis. Results：The data of ΔSCr, ΔCysCand ΔSCr/CysCwere shown by Gaussian distribution. Pearson correlation analysis and Bland-Altman scatter diagram suggested that the three eGFRs were correlated with rGFR significantly with the correlation coefficients of 0.832, 0.838 and 0.917 respectively. The percentage of points of ΔSCr, ΔCysCand ΔSCr/CysClocated in each 95% conformity boundary was 93.59%, 96.15% and 94.87% respectively. Student’s t test and chi-square test suggested that three 95% confidence intervals of the errors’ expectations were (-5.62, 1.22), (3,18, 10.50)and (-6.42, -1.59), and three 95% confidence intervals of the errors’ variances were (171.66, 324.18), (196.90, 371.85) and (85.55, 161.57). Further analysis by the 3σprinciple showed that ΔSCr∈(-59.63, 55.23), ΔCysC∈(-54.67, 68.36) and ΔSCr/CysC∈(-44.55, 36.54) when each expectation and variance were critical values. Conclusion：Error range of CKD-EPISCr/CysCequation is minimum among the three CKD-EPI equations. CKD-EPISCr/CysCequation tends to be better than the CKD-EPICysCequation and the CKD-EPISCrequation in calculating GFR in the clinical practice.

glomerular filtration rate CKD-EPI equation error estimate

國家自然科學基金(81370826)；江蘇省十二五醫(yī)學重點人才項目(RC2011124)；江蘇省臨床醫(yī)學研究中心項目(BL2014080)；中央高校基本科研業(yè)務費專項基金(KYLX15_180)

東南大學醫(yī)學院(南京,210009)

張曉良(E-mail:tonyxlz@163.com)

ZHAOYu，CHENKui，ZHANGXiaoliang

MedicalSchoolofSoutheastUniversity，Nanjing210009，ChinaCorrespondingauthor:ZHANGXiaoliang(E-mail:tonyxlz@163.com)

2015-07-22

? 2015年版權歸《腎臟病與透析腎移植雜志》編輯部所有