趙艷敏,郭 燕，尚冀寧

(銀川能源學(xué)院 石油化工系，寧夏 銀川 750105)

芪類化合物主要包括二苯乙基、菲類、二苯乙烯單體及其形成的聚合物，最早發(fā)現(xiàn)的是白藜蘆醇等單體，但因種類少而未被重視。伴隨著科學(xué)技術(shù)的尤其是化學(xué)科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)了越來越多的芪類化合物，根據(jù)2013年的最新統(tǒng)計，該類化合物種類高達530種以上，僅從2001～2002年又從天然界中獲得70余種新的聚合物，并發(fā)現(xiàn)它們的糖苷，新近報道了8聚體的獲得，是一類很有發(fā)展前景的化合物[1-3]

1 結(jié) 構(gòu)

芪類化合物的基本骨架見圖1。其分子中都含有1，2-二苯乙烯的基本骨架，其中A，B 2個芳香環(huán)上有不同的取代基，常見的取代基是羥基，據(jù)報道羥基周圍苯環(huán)上的H被異戊烯基取代將大大增加該類化合物的生理和藥理活性，因此異戊烯基芪類化合物是近年來研究的熱點。

圖1 芪類化合物的基本骨架

2 來源與分布

芪類化合物多含于植物的木質(zhì)部，當植物受蟲害或外界刺激時，芪類在受激部位的含量顯著增加。故可以認為，它屬于植物的應(yīng)激產(chǎn)物[4]。自1822年從天然產(chǎn)物大黃中提取分離出第一個天然芪類化合物以來[5]，隨著檢測分離手段的不斷提高，截止到2014年至少在20多個科、30多個屬的70多種植物中被發(fā)現(xiàn)[6]，既存在于首烏、虎杖、大黃、藜蘆等中草藥中，也存在于葡萄、花生、桑葚等植物中，具有很多生理及諸多生理活性。

3 生理活性

芪類的生理活性，除早期發(fā)現(xiàn)的的抗菌活性外，近年來又發(fā)現(xiàn)一些芪類化合物有抗腫瘤作用，殺蟲作用、抗病毒作用、抗炎作用、抗老年癡呆，擴張冠狀血管及降壓作用、抗變態(tài)反應(yīng)、保護肝細胞和降血脂等多種生理活性。

3.1 抗腫瘤活性

近年來的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)[7]，芪類化合物可以預(yù)防且可以治療一些腫瘤和癌變，其主要是抑制腫瘤過程中組織和細胞的變異。1997年，美國的科研人員發(fā)現(xiàn)[8]白藜蘆醇具有抗腫瘤的功效，臨床表現(xiàn)為對腫瘤具有一定的緩解癥狀、縮小瘤體、抑制腫瘤生長、提高人體免疫力、延長患者生命的作用，因此，對芪類化合物的及其類似物抗癌抗腫瘤的研究越來越受到關(guān)注，成為近年來研究的一個熱點。且體外實驗表明其對多種腫瘤細胞具有抗腫瘤活性?？茖W(xué)家通過各種實驗發(fā)現(xiàn)[9]，白藜蘆醇對鼠肝細胞癌、人肝脂肪瘤、乳腺癌、膀胱癌、子宮癌、白血病、腦瘤、卵巢癌等多種腫瘤細胞均有明顯的抑制作用。但迄今為止，醫(yī)學(xué)界對于其誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡的具體機制， 學(xué)術(shù)界迄今未能達成一致意見， 從現(xiàn)有的研究結(jié)果來看， 其作用機制應(yīng)該是多方面的 。

3.2 殺蟲作用

Mohammed等[10]合成了一系列芪類化合物(多羥基芪類)，對犬弓蛔蟲的二期幼蟲進行的殺線蟲活性研究表明部分芪類化合物衍生物有明顯的殺蟲活性，2位羥基或3位的羥基對其的殺線蟲活性起至關(guān)重要的作用(2-羥基芪類化合物，3-羥基芪類化合物的最小致死濃度均為0.1 mmol/L)。M A Ali等[11]對羥基芪類化合物的殺蟲活性也進行了相關(guān)的實驗，發(fā)現(xiàn)二羥基芪類化合物對Toxocara Canis的二期幼蟲有殺傷作用，其中2-羥基和3-羥基芪類化合物等活性較為顯著，而3-羥基-5-丙氧基芪的殺蟲作用最為顯著(MIC=30 μm)。實驗及其構(gòu)效關(guān)系研究發(fā)現(xiàn)：2位或3位的游離羥基是活性所必需的，單羥基的殺蟲活性最為明顯，二羥基取的活性會降低，而多羥基的芪類及其衍生物幾乎沒有殺蟲活性。

3.3 抗病毒活性

研究表明：芪類化合物能夠刺激巨噬細胞和T細胞的功能，使E環(huán)形成細胞數(shù)增加，誘生細胞因子，促進白細胞介素誘生，而使動物機體產(chǎn)生內(nèi)源性干擾素，從而達到抗病毒的目的，用于治療仔豬圓環(huán)病毒病，雞傳染性法氏囊病，流感艾病毒性傳染病。許多學(xué)者從事這一方面的研究工作，芪類化合物用于對艾滋病抑制研究主要分為三類：磺酸基取代的芪類衍生物，多羥基芪類單體及多羥基芪的多聚體。Heredia等人[12-13]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇具有較好的抗艾滋病活性，與抗艾滋病藥物一起使用時效果顯著。上海的一家生物醫(yī)藥公司對一種含有白藜蘆醇的藥物(用于艾滋病感染治療)申請了專利[14]。Likhitwitayawuid等[15]一種氧化白藜蘆醇(從泰國的一種植物中提取和分離出來的)具有中等艾滋病抑制活性(EC5028.2 μmol/L)。

3.4 抗炎

炎癥是臨床常見的一個病理過程，可以生于機體各部位的組織和各器官，例如毛囊炎、扁桃體炎、肺炎、肝炎、腎炎等。急性炎癥通常具有紅、腫、熱、痛、機能障礙等變化，同時往往伴有發(fā)熱、白細胞增多等全身反應(yīng)。實驗結(jié)果發(fā)現(xiàn)芪類化合物對炎癥發(fā)生和發(fā)展相關(guān)的炎癥介質(zhì)有抑制作用[16]。Youn等人[17]報道了在TLRs介導(dǎo)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程中，芪類化合物可以很好的調(diào)節(jié)TLR4和TLR3發(fā)出的信號和目標基因的表達，提出該類植物化合物可能是通過改變機體對微生物感染的易感性，從而改善慢性炎癥。

3.5 保護肝細胞作用

白藜蘆醇可抑制類脂質(zhì)過氧化物在肝臟堆積的作用，它能有效地保護損傷的肝細胞以1×10-4mmol/L濃度使肝細胞存活率達88.7%，接近正常培養(yǎng)肝細胞水平[18]。莫志賢等人[19]的研究也表明，白藜蘆醇在一定濃度范圍內(nèi)對過氧化氫所致的小鼠肝細胞氧化損傷有明顯的抗氧自由基作用，能提高肝細胞的超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性，減少谷胱甘肽過氧化物酶的消耗，降低丙二醛含量，抑制一氧化氮合成酶活性，減少一氧化氮的合成和氧化作用，從而減輕氧化物對肝細胞的損害。周建軍的實驗結(jié)果表明[20]，白藜蘆醇可減少大鼠肝中過氧化類脂化合物的堆積，降低血清中谷草轉(zhuǎn)氨酶和谷丙轉(zhuǎn)氨酶的水平，降低過氧化脂質(zhì)和減少血清游離脂肪酸，阻止鼠肝內(nèi)微粒體腺苷二磷酸和還原型輔酶誘導(dǎo)過氧化物的生成，抑制血清甘油三酯和LoLch的提高，還可減少鼠肝中14C軟脂酸脂肪生成。

3.6 抗老年癡呆作用

老年性癡呆是一種病隱匿的進行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上以記憶障礙、失語、失用、失認、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙以及人格和行為改變等全面性癡呆表現(xiàn)為特征，病因迄今未明。二苯乙烯苷是新藥參烏膠囊(抗老年癡呆藥)主要有效成分。近年來藥典將測定二苯乙烯苷類化合物的含量作為何首烏及其制劑的質(zhì)控標準。葉翠飛等人[21]采用鵝膏氨酸基底前腦注射，破壞模型動物腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)系統(tǒng)，造成膽堿能神經(jīng)元丟失，以模擬老年性癡呆。實驗表明小、中劑量二苯乙烯苷可明顯改善模型動物的學(xué)習(xí)記憶功能。曠場分析主要反映動物中樞興奮性的改變。鵝膏氨酸基底前腦損傷模型動物站立、理毛次數(shù)略有減少，表明中樞興奮性略有下降。小、中劑量二苯乙烯苷縮短實驗動物中央格時間，增加站立、理毛次數(shù)，對動物中樞興奮性有一定的改善和促進，可能與提高學(xué)習(xí)記憶能力有一定關(guān)系。二苯乙烯苷大劑量組在避暗實驗中使?jié)摲谘娱L，錯誤積分降低，也可能與動物中樞神經(jīng)興奮性下降有關(guān)。

由于老年癡呆發(fā)病因素涉及很多方面，目前對老年性癡呆的治療還沒有有效手段。但老年性癡呆最主要的病理原因膽堿能神經(jīng)元損傷或丟失，也是導(dǎo)致正常人記憶力下降的主要原因。二苯乙烯苷能顯著的改善老年性癡呆模型動物的記憶能力，可為開發(fā)防治老年性癡呆等疾病治療新藥提供了很好的前景。

3.7 降血脂作用

James等[22]合成了一系列雙鍵上有氰基取代的芪類化合物，模擬角鯊烯合成酶催化焦磷酸法尼酯(FPP)形成角鯊烯碳正離子中間體，研究其對角沙烯合成酶的抑制作用、對大鼠肝細胞中膽固醇合成的抑制作用、對人體細胞中膽固醇合成的抑制作用及降低血漿中膽固醇的作用。研究表明該類衍生物對角沙烯合成酶有可逆、競爭性抑制作用。Sbarra等人[23]結(jié)合了紅葡萄酒中多酚物質(zhì)具有抗動脈粥樣硬化作用、膽固醇與動脈粥樣硬化具有相關(guān)性2個事實，研究了白藜蘆醇和紅葡萄酒中多酚總提取物對胰腺膽汁鹽依賴性脂肪酶的作用(胰腺膽汁鹽依賴性脂肪酶與十二指腸水解脂質(zhì)和部分膽固醇脂相關(guān))。結(jié)果表明二者都可以降低這種脂肪酶的活性，而且白藜蘆醇可以減少編碼這種蛋白酶的基因的表達，從而降低酶的分泌。紅葡萄酒降脂的部分作用可能源于抑制該脂肪酶的活性及減少其在十二指腸中的分泌。

3.8 影響胃酸分泌作用

胃腸道H+-K+ATP酶是一種活性酶，主要作用于胃酸分泌的最后步驟，該酶也是具有治療胃病(胃潰瘍)的一種重要的酶。選擇性的胃腸道H+-K+ATP酶抑制劑。Murakami等[28]發(fā)現(xiàn)白藜蘆醇對胃的H+-K+ATP酶有劑量依賴性抑制作用(IC50為84 mmol/L)，并能抑制胃酸分泌。但是羥基甲基化的白藜蘆醇活性消失。具有相鄰多羥基的二苯乙烯類衍生物抑制活性最強。

4 結(jié)束語

近年來，芪類化合物因其廣泛的生理活性倍受青睞，但是由于部分芪類化合物的作用機理尚不清楚，要想進一步開發(fā)該類化合物的藥性，還需要進一步的更深層次的研究，尤其要加強研究其構(gòu)效關(guān)系，只有弄清其構(gòu)效關(guān)系，才能對該類化合物的結(jié)構(gòu)進行優(yōu)化，這樣才能對新藥的開發(fā)提供更大的理論意義。

[ 參 考 文 獻 ]

[1] 李娜,李小妹,林茂.白藜蘆醇低聚體類似物的結(jié)構(gòu)與分布[J].藥學(xué)學(xué)報,2001,36:944-950.

[2] 李小妹,李娜,林茂.白藜蘆醇低聚體類似物的光譜特征、生源與生物活性[J].藥學(xué)學(xué)報,2002,31:69-74.

[3] 彭司勛.藥物化學(xué)進展(2)[M].北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2003:137-141.

[4] 斯建勇.天然芪類化合物的研究概況[J].天然產(chǎn)物研究與開發(fā),1994,6(4):72-79.

[5] John Gorham.Inhibition of photosynthesis by stilbenoids [J].Prog in Phytochem,1980,19(10):2059-2064.

[6] Krishnan S,Arjunan A,Sellaiyan S,et al.Electron momentum distribution mapping of trans-stilbene single crystal by positron annihilation [J].Chemical Physics Letters,2005,412:327-330.

[7] 陳志強,吳祖澤.天然羥基芪類化合物抗病毒及抗腫瘤活性的研究進展[J].中草藥,2003,34(6):11-13.

[8] Jang M,Cai L,Udeani GO,et al.Cancer chemopreventive activitp of resveratrol,a natural product derived from grapes [J].Science,1997,275(5297):218-220.

[9] 夏麗萍,謝金洲.白藜蘆醇的藥理作用進展[J].中國誤診學(xué)雜志,2006,6(2):220-222.

[10] Mohammad AA,Kaoru K,Yoshisuke T.Synthesis and nematocidal activity of hydroxystilbenes [J].Chem Pharm Bull,1992,40(5):1130-1136.

[11] Mohammad AA,Kaoru K,Yoshisuke T,et al.Pulse radiolysis of solutions of trans-stilbene in liquid methylamine at 298K [J].Chem Pharm Bull,1992,40(5):1130-1136.

[12] Heredia A,Davis C,Redfield R.The synergistic inhibition of HIV-1 with nucleoside analogs combined with a natural product resveratrol [J].J Acq Immun Def Synd,2000,25:246-249.

[13] Wang X,lleredia A,Song H,et al.Resveratrol glucuronides as the metabolites of resveratrol in humans:characterization,synthesis,and anti-HIV activity [J].J Pharm Sci,2004,93:448-452.

[14] Wei Y,Luan L,Zhang S.Composite medicine containing resveratrol and berberine.faming zhuanli shenqing gongkai shuomingshu:CN-1539419 A[P].2004-08-23.

[15] Likhitwitayawuid K,Sritularak B,Benchanak K,et al.Phenolics with antiviral activity from Milettia erythrocalyx and Artocarpus lakoocha [J].Nat Prod Res,2005,19(2):177-182.

[16] Lastra C A,Villegas I.Resveratrol as an anti-inflammatory and anti-aging agent:Mechanisms and clinical implications [J].Mol.Nutr.Food Re s,2005,49:405-430.

[17] Youn H S,Lee J Y, Fitzgerald K A,et al.Specific inhibition of my D88-independent signaling pathways of TLR3 and TLR4 by resveratrol：molecular targets are TBKI and RIPI in TRIF complex [J].J Immun,2005,175(5):3339-3346.

[18] 黃兆勝,王宗偉,劉明平,等.虎杖苷對損傷原代培養(yǎng)人鼠肝細胞的保護作用[J].中國藥理學(xué)通報,1998,14(6):543 545.

[19] 莫志賢,邵紅霞.白藜蘆醇苷體外對過氧化氫導(dǎo)致小鼠肝細胞損傷的保護作用[J].中國藥理學(xué)通報,2000,16(5):519-521.

[20] 周建軍.虎杖中二苯乙烯類化合物藥理作用研究的進展[J].西北藥學(xué),2000,15(2):86.

[21] 葉翠飛,張?zhí)m,李斌,等.二苯乙烯苷對膽堿能損傷擬老年性癡呆大鼠學(xué)習(xí)記憶功能和興奮性的影響[J].中國康復(fù)理論與實踐,2003,9(10):593-595.

[22] Harwood HJ,Jr Barbacci TE.Petraa SF,et al.3-(4-Chloro-pheyl)-2-noethoxyphe l-a-petenonitrile monohydrogen citrate and related analogs [J].Biochem Pharm,1997,53:839-864.

[23] Sbarra V,Ristorcelli E,Petit-Thevenin JL,et al.In vitro polyphenol effects on activity,expression and secretion of pancreatic bile salt-dependent lipase [J].Molecular and Cell Biology of Lipids,2005,1736(1):67-76.