劉自貴

(四川大學華西臨床醫(yī)學院，四川 成都 610041)

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抗病毒感染藥物治療進展

劉自貴

(四川大學華西臨床醫(yī)學院，四川 成都 610041)

抗病毒藥物是有抑制病毒吸附、基因脫殼、核酸合成等作用的一類藥物?？共《警煼ㄊ菍Σ《靖腥镜母局委煛？共《舅幬锟裳泳彶《拘约膊〉倪M展，但不能清除病毒。本文對抗病毒藥物的類型與作用機理、臨床應用、不良反應與處理進展進行綜述。

抗病毒感染；核苷酸類似物；干擾素；三環(huán)胺類

抗病毒藥物(antivial drugs)是有抑制病毒吸附、基因脫殼、核酸合成等作用的一類藥物?？共《警煼ㄊ菍Σ《靖腥镜母局委焄1]，但因病毒在宿主細胞內寄生，并依賴宿主細胞代謝而復制，很難使抗病毒藥物既有抗病毒活性又不影響宿主細胞的代謝?？共《舅幬锟裳泳彶《拘约膊〉倪M展[2-3]，但不能清除病毒。隨著病毒分子生物學和病毒宿主細胞相互作用的深入研究，抗病毒藥物必將有新發(fā)展?，F就抗病毒藥物的類型與作用機理、臨床應用、不良反應與處理進展綜述如下。

1 抗病毒藥物的類型與作用機理

根據藥物結構不同可分為核苷酸類似物(NA)、干擾素(interferon，IFN)、三環(huán)胺類等。還可以藥物作用、效應靶位及病毒類型分類等。

1.1 干擾素 IFN是人體受各種誘導物刺激產生的一類能干擾病毒復制的低分子糖蛋白[4]。1957年英國Alick和Jean首先發(fā)現干擾素[5]。美國斯福坦大學Greenberg最早用IFN治療慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B，CHB)[6]?，FIFN已用于治療乙肝病毒(hepatitis B virus，HBV)、丙肝病毒(hepatitis C virus，HCV)等多種病毒感染。

1.1.1 IFN分型 根據IFN氨基酸序列和特異性受體識別的不同，分為Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅲ型[7]。Ⅰ型有IFNα、β等至少13種；IFNα是多基因產物，有20多個亞型如α1、α2等，同一亞型又因氨基酸的差異而細分，如α2a、α2c等；IFNβ只有1個亞型。Ⅱ型只有IFNγ一種。Ⅲ型即IFNλs，包括IFNλ1、IFNλ2和IFNλ3，也可分別稱為IL-29、IL-28A、IL-28B。臨床主要使用重組IFNα，療效與天然IFNα相似。

1.1.2 IFNα作用機理[8-9]人體細胞表面有IFN受體，IFN與同種細胞受體結合，激發(fā)細胞內的信號傳遞，使多種IFN刺激基因轉錄，調節(jié)多種生物效應，如控制細胞內病毒復制、抑制病毒增殖與播散，以及免疫調節(jié)作用等。

1.1.3 常用的重組IFN 單一亞型IFNα，如IFNα2a、IFNα2b等；復合IFN(CIFN)，是基因工程合成的由11種亞型IFNα最常出現的氨基酸多肽組合而成，體外抗病毒、抗增殖及基因誘導活性均明顯強于等量成分的天然IFNα2a和IFNα2b；聚乙二醇化IFN(PegIFN)由IFN與惰性分子聚乙二醇相結合，使其分子量增大，半衰期延長，療效增強，有PeglFNα2a、PeglFNα2b等制劑；白蛋白IFN，與PeglFN相比半衰期更長，包括白蛋白IFNα2b、緩釋白蛋白IFN及口服白蛋白IFN等。

1.2 核苷類逆轉錄酶抑制劑(nucleoside reverse transcriltase inhibitors，NRTIs) 20世紀50年代初，Hitc等發(fā)現嘌呤及嘧啶類代謝抑制劑有較強抗病毒作用[10]。NRTIs是對嘌呤或嘧啶，或核糖基進行修飾或改變，人工合成的一系列NA[11,1]，其抗病毒主要機理如下[10]。

1.2.1 鏈終止劑作用 許多NA被當著病毒復制的原料，在病毒特異的胸腺核苷激酶等作用下，轉化為磷酸化NA而摻入合成的病毒DNA或RNA鏈中。因NA缺3′羥基，或因其他修飾而不能使合成的病毒核酸鏈延伸，從而阻止病毒核酸復制。

1.2.2 抑制病毒RNA或DNAP 不少NA與細胞內三磷酸脫氧核苷或三磷酸核苷競爭結合病毒RNA或DNAP，干擾病毒聚合酶與復制模板同引物的結合，從而抑制病毒聚合酶活性。

1.2.3 抑制病毒逆轉錄 某些NA能直接與病毒逆轉錄酶結合，抑制逆轉錄酶活性。第一個NA碘苷于1962年產生[10]。近年又合成了一些新抗病毒NA及其衍生物[1]，詳見表1。

表1 常用核苷類似物抗病毒藥物

注：1)為近年合成的新核苷類藥物

1.3 非核苷類逆轉錄酶抑制劑(non-nucleoside reverse transcriltase inhibitors，NNRTIs) 主要作用于HIVp66逆轉錄酶亞單位的聚合酶位點[1]，使酶活性下降，病毒復制減少。代表藥物有奈韋拉平(nevirapine，NVP)、地拉韋定(delavirdine，DLV)、依非韋倫(efavirenz，EFZ)、洛韋胺(Loviride)等。EFZ的衍生物伊曲韋倫(etravirine，ETV，TMC-125)對包括耐藥變異株在內的HIV均有活性。曲韋定(trovirdine)、埃米韋林(emivirine，MKC-442)等對HIV、HCV聚合酶有較強抑制作用。這類藥物的耐藥性出現快，故多與其他NRTIs和蛋白酶抑制劑合用。膦甲酸鈉是非核苷類DNAP抑制劑，可與病毒RNA和DNAP的焦磷酸結合位點相結合，阻止引物和底物之間形成3′～5′磷酸二酯鍵，從而抑制DNA延長。還開發(fā)研制了一些抗逆轉錄酶的復合制劑，詳見表2。

表2 抗逆轉錄酶的復合制劑

1.4 蛋白酶抑制劑(protease inhibitor，PI) 是競爭性抑制逆轉錄病毒蛋白酶活性的化合物?？勺铚《緩椭频暮笃诓襟E，抵抗病毒初期感染，抑制病毒在慢性感染細胞內復制，使病毒不能感染新的細胞[1]。主要用于抗HIV的PI有阿扎那韋(atazanavir，ATV)、安普那韋(amprenavir，APV)、替拉那韋(tipranavir，TPV)、福沙那韋(fosamprenavir，F-APV)、利托那韋(ritonavir，RTV)、茚地那韋(indinavir，IDV)、沙奎那韋(saquinavir，SQV)、奈非那韋(nelfinavir，NFV)、地瑞那韋(darunavir，DRV)、洛匹那韋(lopinavir，LPV)及復合制劑kaletra等。PI單用常于12周出現耐藥，與NRTIs合用協同作用好。近年針對HCV研發(fā)的PI，如特立波潑維(telaprevir，TVR)、波賽潑維(boceprevir，BOC)、索菲潑維(sofosbuvir，SOF)等，有阻止HCV特異性NS3/4A絲氨酸蛋白酶的作用，與IFN、RBV合用可提高持久病毒學應答率(sustained viral response，SVR)。

1.5 作用于其他靶點的藥物 針對其他多個靶點的抗病毒藥物，詳見表3。

表3 作用于多種靶點的抗病毒制劑

1.6 其他抗病毒制劑 雙環(huán)醇體外實驗研究顯示有一定抗HBV活性；多糖類，如硫酸香菇多糖等可能有抑制病毒作用[1]；抗菌藥物如新霉素B等，也有干擾核酸復制作用；某些中藥，如苦參素等可能有抗病毒作用。但均尚需多中心隨機對照的循證醫(yī)學證據。

此外，基因制劑抗病毒治療已成為研究的熱點[12]，目前正在進行研究的主要有反義核酸(antisense oligonucleotide，ASON)、核酶、干擾RNA(siRNA)等。HIV、HBV等治療性疫苗尚在研究中[1]。

2 抗病毒藥物臨床應用

2.1 病毒性肝炎 甲型和戊型肝炎無須抗病毒治療。HBV、HCV常呈慢性感染，迄今全世界至少有3.5億人感染HBV[13]，約1.6億HCV患者[14]。我國HCV流行起源于20世紀80—90年代的獻血活動[15]。我國是乙肝高發(fā)區(qū)，CHB可發(fā)展為肝硬變、肝細胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[16]。HCV感染20年后發(fā)生HCC危險性增加，發(fā)生HCC時多數已有肝硬變[17-18]。因此，HBV、HCV感染需適時抗病毒治療。

2.1.1 慢性乙型肝炎

2.1.1.1 干擾素 用IFN前檢測HBV基因型，有助于預測療效。在HBV DNA的8個(A～H)基因型中，我國主要是B、C型[19]。IFN治療CHB應答率A基因型高于D基因型，B基因型高于C基因型[20]，A和D基因型又高于B和C基因型[19]?；蛐褪欠裼绊慛A療效尚未確定，Karimi等[21]報道LAM治療CHB耐藥23例中，C基因型5例全部耐藥，提示LAM不宜用于治療C基因型CHB。檢測HBsAg定量也是預測IFN治療SVR的重要指標[22-23]。IFN用法為：普通IFN3×106～5×106U，隔日皮下注射1次；或PEG IFN2a，或PEG IFN2b，每周皮下注射1次，療程1年，根據病情及患者耐受性可延長至72周。

2.1.1.2 核苷類似物 均為每天服1次，LAM(100 mg)，或ADV(10 mg)、ETV(0.5 mg)、LdT(600 mg)、TDF(300 mg)及復合制劑特魯瓦達均可抑制HBV，治療CHB副作用少，可用于治療失代償期肝硬變及使用免疫抑制劑的患者，至少2年以上，療程延長可降低病毒反彈率，停藥指征不明確[24]，肝硬變需長期甚至終身服藥[19]。長期單藥可加劇病毒變異，多種NA治療多個位點均可出現少量突變株[25]而耐藥，對NA應答不佳或耐藥者，應加用無交叉耐藥位點的其他NA藥物。如LAM、ETV、LdT三者間有交叉耐藥，ADV、TDF與前三者無交叉耐藥，可采用ADV聯合LAM，或ETV或LdT。有對ETV耐藥者加用TDF的報道[26]。

2.1.2 丙型肝炎 根據HCV基因型決定方案[27]。基因2型、3型、5型、6型對IFN的療效優(yōu)于1型、4型，1b亞型比1a亞型耐藥突變率低[28]，2型、3型HCV感染70%～80%可獲SVR，1型或4型HCV感染獲SVR僅40%～50%[29-30]?；?型、4型HCV感染或高病毒載量患者稱難治性丙型肝炎(refractory hepatitis C，RHC)[31]。中國CHC多屬RHC，但HCV基因多態(tài)性分析發(fā)現，在第19號染色體IL28B基因上游3 kb的一個基因有3種多態(tài)性，分別為CC、CT、TT，與SVR密切相關[32]。ILB28 CC或TT基因型療效較好。中國患者IL28B CC型達84.1%[33]，標準治療方案為Peg IFNα+RBV，與國際標準方案相同[29]。

急性丙型肝炎盡早用IFNα以防慢性化。慢性丙型肝炎(CHC)HCV RNA基因1型，用PEG IFNα2a 180 μg，每周1次皮下注射，口服RBV 1 000 mg/d，療程48周；或普通IFNα3×106～5×106U，隔日1次皮下注射，口服RBV 1 000 mg/d，療程72周。HCV RNA非基因1型，用PEG IFNα2a 180 μg，每周1次皮下注射，聯合RBV 800 mg/d，治療24周；或IFNα3×106U每周3次皮下注射，聯合RBV 800～1 000 mg/d，治療24～48周?？笴HC新藥硝唑尼特單用顯示良好效果[20]，用法為口服500 mg，2次/d。TVR或BOC聯合PEG IFN和RBV，可提高初治療效[34-35]，與IFN聯用對RHC作用良好[36，35]。

2.2 艾滋病 應終身抗逆轉錄病毒治療(antiretroviral therapy，ART)。高效抗逆轉錄病毒療法(high active anti-retroviral therapy，HAART)可減少HIV病毒復制，延長患者壽命[37-38]。

2.2.1 藥物種類與用法 HAART療法為3種或3種以上不同作用機理的ART藥物聯用[19]?，F有30多種藥物，美國和歐洲提供選用的藥物分為4類，詳見表4[1]。二聯治療由A+B類藥物組成，三聯治療由A+B+C或A+B+D類組成，四聯治療由A+B+C+D或A+B+2×C類組成。

表4 有效抗逆轉錄病毒的藥物聯合應用

2.2.2 我國治療方案 初治用NRTI中的AZT+3TC，聯合NNRTI中的EFV，先用d4T代替3TC，6個月后再用AZT+3TC，可減少AZT所致的骨髓抑制。二線方案：AZT或d4T+3TC+IDV；或ddI+d4T+EFV或NVP等。HIV耐藥主要由HIV-1基因易變性引起[39]。有報道[40]，ADIS病例中單用NRTI耐藥率0.8%，NNRTI耐藥率為14.8%。加強患者依從性教育與耐藥監(jiān)測，可降低耐藥率，增強療效。

2.2.3 特殊情況的治療 (1)嬰幼兒和兒童：按成人方案以體質量和體表面積計算藥物劑量，不能吞服膠囊或片劑的嬰幼兒改用口服制劑。(2)孕婦：妊娠3月后開始治療，方案為AZT+3TC+NVP(CD4<350/mm3)，或AZT+3TC+EFV(CD4>350/mm3)；EFV有潛在致畸性，妊娠前3個月禁用。(3)HIV/結核分枝桿菌(TB)合并感染，及時有效合理抗結核治療(ATT)及ART是關鍵[41-42]，應在ATT同時盡快ART[43，42]。在ATT/RAT過程中結核相關性免疫重建炎癥綜合征(tuberculosis-associated immune reconstitution inflammatory syndrome，TB-IRIS)發(fā)生率8%～40%[44]。其表現為在病情穩(wěn)定時，再次發(fā)熱、淋巴結腫大、結核病變加重等[45]。嚴重者可致命，給予潑尼松治療可減輕病情[46]。

2.3 皰疹病毒感染

2.3.1 單純皰疹病毒(herpes simplex virus，HSV) 皰疹性腦炎或全身播散性HSV感染可危及生命[47]。HSV宮內感染可使胎兒早產[48]。重癥皰疹可靜脈滴注ACV 5 mg/kg，3次/d，5～7 d；或靜脈滴注DHPG 5 mg/kg，2次/d，1～2周。局部用VCV、碘苷等藥液及藥膏涂擦。

2.3.2 水痘-帶狀皰疹病毒 嚴重基礎疾病患者患帶狀皰疹、播散性水痘、水痘腦炎等[49-50]，可靜脈滴注ACV 5～10 mg/kg，3次/d，7～10 d。

2.3.3 巨細胞病毒 人巨細胞病毒(human cytomegalovirus， HCMV)在免疫功能降低時容易顯性感染[51-52]。HCMV宮內未成熟胎兒感染可致多種畸形[53]。眼部HCMV感染可引起葡萄膜炎[54]等嚴重病變。GCV和磷甲酸可治療嚴重疾病合并HCMV感染。Stoelben等[55]報道，用Letermovir (AIC246)40 mg，2次/d，或80 mg頓服，先發(fā)治療27例腎移植受體患者獲得較好效果。

2.4 呼吸道病毒感染 傳染性非典型肺炎未明確哪一種抗病毒藥物對其有效[56]。免疫功能低下患者甲型H1N1亞型流感，或禽流感病毒H5N1、H7N9與H10N8感染盡可能早地在發(fā)病48 h內抗病毒治療[57-59]。用法：奧司他韋75 mg，2次/d，5～7 d；重癥可靜脈滴注帕拉米韋300～600 mg，1次/d，3～5 d。金剛烷胺100 mg，2次/d，3～4 d。

2.5 其他病毒感染 腎綜合征出血熱早期用RBV可減輕腎損害。金迪普拉病毒感染、猴痘、埃博拉出血熱(ebola hemorrhagic fever，EHF)、中東呼吸綜合征(middle East respiratory syndrome，MERS)等均無特效藥物[60-63]，以對癥處理為主。有用IFNβ治療EHF實驗動物恒河猴[64]，血漿病毒滴度急劇下降。

3 抗病毒藥物不良反應與對策

為減少或避免不良反應，需掌握抗病毒藥物的適應證、禁忌證，用藥過程密切監(jiān)測，并及時恰當處理。

3.1 掌握適應證 適應證包括病毒感染的臨床表現、損害部位的功能異常及病毒活躍復制證據。如HBeAg陽性CHB患者HBV DNA≥105拷貝/mL[24]，CHC患者HCV RNA陽性[26]，艾滋病患者HIV RNA載量增高等[42]，CD4+T細胞計數<350/mm3，CHB患者ALT≥2倍正常值等。并無藥物禁忌證，如RBV禁忌證：妊娠、嚴重心臟病、腎功不全、血紅蛋白病、Hb<80 g/L等。IFN禁忌證見表5。

表5 干擾素的主要禁忌證

3.2 監(jiān)測治療患者 除監(jiān)測抗病毒治療后癥狀體征改善外，應根據病毒損害臟器監(jiān)測相應指標，如HBV、HCV、HIV、CMV感染定期檢測ALT、AST、腎功能等；以及抗病毒療效監(jiān)測，如HBV DNA、HCV RNA、HIV RNA載量變化等。還應監(jiān)測抗病毒藥物不良反應，如IFNα常有流感樣綜合征、骨髓抑制、食欲減退、體質量減輕、皮疹、脫發(fā)等不良反應[4]。NRTIs、NNRTIs、PI等的常見不良反應見表6。扎那米韋、澳司他韋常見副作用有鼻部不適、腹瀉、惡心、頭痛、咳嗽，失眠等。有報道口服ACV后出現脫發(fā)[65]。DHPG和磷甲酸用于新生兒HSVE和彌散性HSV感染治療的安全性，需進一步獲得藥物不良相關結論[66]。

3.3 處理不良反應 多數抗病毒藥物不良反應發(fā)生率低，癥狀輕。IFN不良反應率最高，有報道IFN+RBV治療432例CHC患者不良反應率為66.9%，1.9%發(fā)生嚴重不良反應[67]。發(fā)生嚴重副作用應停止治療[68]，并給予相應處理。

3.3.1 IFN不良反應處理[4，8，26](1)流感樣綜合征，IFN可在睡前注射或注射的同時服解熱鎮(zhèn)痛藥；(2)一過性骨髓抑制，如中性粒細胞或血小板明顯降低，應減少IFN劑量，并用粒細胞集落刺激因子(G-CSF)等治療，恢復后逐漸增加至原量，若恢復不佳應停用IFN；(3)抑郁、妄想癥、重度焦慮等，用IFN前應評估患者精神狀況，治療中密切觀察，抗抑郁藥可緩解此類反應，嚴重者停用IFN；(4)誘發(fā)甲狀腺功能減退或亢進、糖尿病、銀屑病、類風濕性關節(jié)炎等，嚴重者應停藥；(5)間質性腎炎、心律失常、視網膜病變等，應及時停用IFN并給予相應治療。

3.3.2 NA不良反應處理 ADV和TDF有腎毒性[69-70]，與NA多以原型經腎排泄[71]有關。慢性HBV感染與慢性腎病有聯系[72]。已有腎功能異常的CHB避免用ADV和TDF，肌酐正常CHB用藥過程中，出現腎功損害宜減量或延長給藥間隔[73]或停藥。LdT可改善估計腎小球濾過率(eGFR)，有改善腎功能作用[74]。用其他NA治療有eGFR降低時可用LdT，但LdT治療出現病毒學突破、不良反應發(fā)生率及嚴重程度均明顯高于ETV。因此，選用藥物應更重視藥物療效和長期性，避免耐藥[73]。

表6 幾類抗病毒藥物的常見不良反應

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現代臨床醫(yī)學2015年第41卷總目次

綜 述

社區(qū)獲得性肺炎病情臨床評估系統(tǒng)的研究進展

鞠學貴，楊 恂(1:3)

白細胞介素-1與急性腦血管疾病

鄧 婷，唐興江(1:7)

無癥狀性頸動脈狹窄與認知障礙的研究進展

牟凌梅，羅 華(1:10)

高磷血癥與慢性腎臟病血管鈣化研究進展

覃春美，歐三桃(1:13)

癲癇患者緩解期停用抗癲癇藥物的研究進展

張 雙，唐興江(1:16)

髖關節(jié)一過性骨髓水腫綜合征與股骨頭缺血壞死臨床鑒別

張 焱, 許 林，朱明雙(1:19)

甲狀腺癌檢出方式的評價

單怡茹，陳曉品(2:83)

維持性血液透析患者并發(fā)肺動脈高壓的研究進展

陳 穩(wěn)，梅 峰，羅朋立(2:86)

偏頭痛與精神心理因素關系的研究進展

熊澤東,郝玉曼，秦新月(2:89)

探索顱內出血細胞及分子學發(fā)病機理

康 婕，李小剛(2:93)

肌肉減少癥篩查方法研究進展

徐凌杰，程 雯，趙柯湘，等(2:96)

振幅整合腦電圖在新生兒科的應用

賈 雯，李清平(2:99)

原發(fā)EB病毒感染診治進展

戴 欣，黃文祥(2:103)

血栓彈力圖的應用進展

黃 鶴，馬 莉(3:163)

Delphi法在護理研究中的應用現狀

楊懷潔，楊成良，王青麗(3:166)

DC-CIK共培細胞聯合其他方法治療肝癌的研究進展

羅 濤，許仲平，吳傳有，等(3:168)

經皮腎鏡取石術并發(fā)癥的處理探討

汪自力，張漢超，張朝德(3:172)

右心功能影像學評價方法的研究進展

賈宇恒，鮑海華(4:243)

原發(fā)性乳腺神經內分泌癌研究進展

耿 俊(5:323)

針灸對類風濕性關節(jié)炎免疫功能影響的動物實驗研究進展

吳 利，袁 斕，蘭 穎(5:326)

急性腦梗死后應激性高血糖的研究進展

徐 艷，唐興江(6:403)

心房顫動的腦卒中風險評估研究進展

陳曉麗，陳 秀(6:406)

丹參酮ⅡA抗腫瘤作用研究進展

樊善繼，徐海帆(6:410)

單純皰疹病毒性腦炎致記憶障礙的研究進展

秦麗霞，羅 華(6:414)

辛開苦降法研究進展

林晶晶，王 靜，沈 濤(6:417)

論著與研究

靜脈注射布托啡諾咪達唑侖在硬膜外子宮切除術中的應用

唐海斌，劉 慶，鄭 潔(1:22)

縱隔負壓引流在食管癌、賁門癌根治術中的應用

付堂清，雷躍昌，金 健(1:25)

兩種方法治療非肌層浸潤性膀胱側壁腫瘤比較

王 波，陶志興，崔同芳，等(1:28)

金雙歧聯合思密達治療小兒腹瀉療效觀察

陳躍宣(1:31)

脂肪細胞因子Chemerin對冠心病的預警作用

吳心語，張朝明，王 剛，等(1:33)

針刺療法與自體疣包埋術治療尖銳濕疣對比分析

潘 龍，盛 宏，王建華，等(1:35)

呼吸鍛煉用于婦科腹腔鏡術后緩解疼痛的觀察

許葆華(2:107)

振動排痰治療慢性阻塞性肺疾病急性加重患者的療效觀察

龍成琴，謝麗華，楊 萍，等(2:109)

改良電離術聯合5-氨基酮戊酸光動力療法治療較大尖銳濕疣觀察

黃靜紅(2:111)

ALA-光動力聯合二氧化碳激光治療尖銳濕疣的觀察

李紅林，王 平，廖勇梅(2:113)

龍膽瀉肝湯與牽正散治療周圍性面癱初期的療效比較

龔 可，張世俊，毛 毅，等(2:115)

高質量分數葡萄糖對內皮細胞遷移、增殖功能的影響

蘇立男，韋書杰，何科成，等(2:117)

阻塞性睡眠暫停低通氣綜合征氧化應激與肝損害的關系

徐永紅，李海泉，杜永亮，等(3:175)

2種方法治療良性前列腺增生并電切鏡進鏡困難患者的比較

馬貴斌，王衛(wèi)生，何昊陽，等(3:177)

長期抗病毒治療對慢性乙型肝炎療效的Meta分析

唐亞寧，吳 波，唐 文，等(3:179)

251例老年高血壓患者血壓晝夜節(jié)律異常分析

徐新獻，周 婧，姚武位，等(3:183)

同型半胱氨酸與腦梗死相關性分析

劉 艷，蔣 晗，宋春江(3:186)

利用表面遮蓋法做頭頸部CTA聯合去骨成像的骨質閾值設定探討

林 偉，湯化民，賀 倩，等(4:246)

低分子肝素及利伐沙班預防全髖關節(jié)置換術后失血的觀察

孟慶奇，張延祠，王 敏，等(4:249)

硫辛酸聯合空氣波壓力治療對PDN患者的影響

龔倩倩(4:252)

青年缺血性卒中患者血壓研究

馮由軍，張杉杉，唐宇鳳，等(4:255)

喜炎平聯合β-內酰胺類抗生素治療兒童化膿性扁桃體炎觀察

喬 勇,余霞輝,鄧 驥,等(4:258)

酪蛋白磷酸多肽-無定形磷酸鈣對固定正畸所致牙釉質脫礦的影響

李 宇，唐 璐，楊四維，等(4:260)

L-FABP和NAG在重癥急性胰腺炎合并急性腎損傷中的早期診斷價值

柯貴寶，劉 哲，徐云瀅，等(4:263)

ProTaper機用銼在乳磨牙一次法根管治療中的應用

阮德成，謝佐理，李艷娥，等(4:265)

連續(xù)性血液濾過聯合血液灌流治療危重癥并急性腎衰竭

謝勝祥(5:329)

多西他賽節(jié)拍化療用于鉑類耐藥晚期復發(fā)卵巢癌的觀察

袁 理(5:332)

檢測高爾基體蛋白73及其基因表達對原發(fā)性肝癌的診斷價值

秦西平，潘洪玉，徐芝龍，等(5:334)

不同途徑給予鹽酸氨溴索注射液輔助治療小兒肺炎的觀察

董文淵(5:338)

hs-CRP、Hcy與急性冠脈綜合征的相關性分析

唐 樺(5:340)

足三里注射新斯的明治療住院患者便秘觀察

趙蘊璞，王新佩(5:343)

頸椎病誤診的Meta分析

張 弘，江 園(5:346)

高血壓伴LVH心力衰竭的Apelin測定分析

韓 超，王蔚浩，何耀武，等(6:420)

VVC患者與健康育齡婦女的陰道微生態(tài)比較

廖 琪，岳新愛，彭 英，等(6:423)

阿加曲班輔助治療急性腎損傷并高危出血觀察

夏 璐，張曉玲，馬 旭，等(6:426)

2種術式修復退行性下瞼內翻的比較

楊曉英，陳 麗(6:429)

肝門部膽管癌術前評估和手術切除率關系的探討

閆鵬展，趙禮金，顧 進，等(6:431)

經驗與總結

23例胃腸間質瘤的MSCT表現與病理分析

劉曉峰，韓軍魁，馬躍虎(1:37)

基于產前診斷構建的免疫檢驗項目意義探索

賀 靚(1:40)

小劑量多巴胺治療重度窒息新生兒腎功能損害的療效觀察

張海珠(1:41)

1.5T磁共振LAVA動態(tài)增強對前列腺癌及增生的診斷價值

俞 琴，冉隆富，莫云海，等(1:43)

加用丹芪胸痹膠囊對冠心病心率變異性和QT離散度的影響

馬 瑞，郭祥富，彭 松，等(1:45)

多層螺旋CT血管成像對椎動脈變異的診斷價值

朱炳新(1:47)

經腹高頻超聲檢查在早期異位妊娠中的應用

劉友員，陳虎軍(1:48)

CT、MRI在脛骨平臺骨折診斷及AO分型中的比較

曾小輝(1:50)

超聲引導下微通道經皮腎鏡取石術治療腎下盞結石68例觀察

肖 旭，王強東，董振佳，等(1:52)

小切口普通椎弓根釘技術在脊柱手術中的應用

李偉民，林志雄，張健榮(1:55)

小切口引流在重癥胰腺炎感染期的應用體會

趙 凱(1:58)

損傷控制手術在肝膽外科中的應用

趙 劍(1:59)

肝膽胰外科中損傷控制性手術理念的應用觀察

趙汗青(1:61)

米非司酮治療子宮肌瘤36例臨床觀察

許葆華(1:62)

輸尿管鏡下鈥激光聯合超聲碎石治療輸尿管結石

黃華武，黃 群，黃勇平，等(2:121)

彈力繃帶小夾板結合石膏固定A3型橈骨遠端骨折觀察

張 兵，傅曉燕，張焰理(2:123)

易誤診的子宮肌瘤超聲圖像特點及誤診原因分析

張 瑋(2:126)

創(chuàng)傷性假性肺囊腫的CT診斷價值

李永霞，秦維中，楊 帆，等(2:128)

氨磺必利與奧氮平治療急性期精神分裂癥臨床觀察

林 紅，廖 卉(2:130)

191例慢性蕁麻疹變應原檢測分析

鄒 宇，唐清體，趙玲一，等(2:132)

經尿道電切治療輸尿管囊腫56例療效觀察

黃 濤，呂秀梅(3:188)

64排螺旋CT在診斷腸梗阻常見病因中的應用

史智勇(3:190)

傳統(tǒng)經支氣管針吸活檢術對肺癌的診斷價值

張 晶，池 芳，鄢秀華，等(3:192)

腹腔鏡卵巢巧克力囊腫切除術中不同止血方式對卵巢功能的影響

蔡 敏(3:194)

需氧菌性陰道炎及其混合感染的臨床特征分析

謝惠萍(3:196)

液基細胞學檢查與HPV定量分析在宮頸癌普查中的應用

黎 騁(3:199)

時辰化療對鼻咽癌同步放化療患者生活質量的影響

張松林(3:201)

C-反應蛋白和降鈣素原對細菌感染的診斷價值比較

劉培龍，戴世榮(3:203)

沙丁胺醇聯合布地奈德霧化吸入治療小兒哮喘62例觀察

雷濘會(3:205)

利巴韋林聯合抗病毒口服液對輕癥手足口病兒童病毒轉陰率的影響

黎世坤(3:207)

CR在新生兒重癥監(jiān)護病房中的應用分析

湯金全，羅鳳蓮，潘 勇，等(3:209)

半椎板切除減壓、撬撥復位傷椎體內植骨治療嚴重胸腰椎爆裂骨折32例

觀察

陳太勇，曹廣如，蔡玉強，等(3:211)

頸前路減壓Cage植骨融合鋼板內固定術治療脊髓型頸椎病42例觀察

羅 程(3:214)

胸腰椎壓縮性骨折患者術后下床時間探討

關 平，徐軍平，宋江潤，等(3:216)

粘結技術在頜骨骨折牽引和固定中的應用

馬小紅，尹明平(3:218)

磁共振動脈自旋標記全腦容積灌注成像對短暫性腦缺血發(fā)作的診斷

價值

廖華強，曾利川，杜安全，等(4:268)

腦室穿刺治療高血壓丘腦出血破入腦室的觀察

林寶利，吳文昌，何一軍，等(4:271)

哮喘急性期TGF-β1、VEGF與氣道炎癥相關性研究

吳婭秋，曾 帆(4:274)

TCT、HPV-DNA及陰道鏡檢查在宮頸病變中的意義

王 凱，王新萍，管陳安，等(4:276)

脈沖電磁聯合藥物治療老年性骨質疏松癥研究

蘭筱雪(4:278)

近端胃切除術治療斷流術后再次上消化道出血的療效觀察

馬樹勝，張紹華，董圣杰(4:280)

祛痰熱除咳喘膠囊用于急性感染性支氣管炎的觀察

孫玉霞，馬忠金(4:282)

全膝表面置換術117例患者性別差異及原因分析

周 凱，羅雪梅，張 焱，等(4:284)

順行肌間溝臂叢神經阻滯用于上臂骨科手術的臨床觀察

段從武，楊 麗(4:286)

帕利哌酮緩釋片與國產奧氮平治療精神分裂癥的比較

熊茂翔(4:288)

53例輸血不良反應的回顧性分析

張靜薇，黃 杰(4:289)

多發(fā)傷患者急診室處置時間與死亡的相關性分析

葉懷闊，吳占慶，賈國強(5:349)

SPECT聯合MR在早期股骨頭缺血性壞死診斷中的應用

朱鴻浩(5:351)

3種手術方式治療子宮肌瘤后性激素的比較

梁珍萍,胡玉玲(5:354)

198例子宮內膜重度不典型增生的術后病理分析

李文君，馬明娜，李 利(5:356)

微波透熱療法治療剖宮產術后切口脂肪液化的療效

肖文琴(5:358)

促紅細胞生成素與慢性心衰心功能的關系

劉 婷，李健美，張新金(5:360)

肝衰竭與肝硬變繼發(fā)感染637例臨床分析

覃亞勤，李 芬(5:362)

門脈高壓性胃病胃黏膜病變的相關因素分析

陳 麗(5:365)

50例艾滋病伴腹瀉患者的營養(yǎng)狀況分析

陳 怡，楊 沁(5:367)

加用無比山藥丸治療腎性血尿的臨床觀察

張英強，龔巧巧(5:369)

8例可逆性后部白質腦病綜合征的CT、MR診斷分析

梁樹生，鄭華英(5:372)

布比卡因復合氫嗎啡酮在急診剖宮產術中的應用

呂之勇，李傳定，張建強，等(6:434)

外固定支架與鎖定加壓鋼板治療橈骨遠端關節(jié)內骨折的比較

都 海，易澤洪，楊國齊，等(6:436)

銅綠假單胞菌院內分布及耐藥性變化分析

敖要鳳(6:438)

子宮動脈舒張早期切跡指數對胎兒生長受限的預測

周訓武(6:440)

67例空洞性肺疾病的CT診斷分析

陳 勇(6:442)

個案報告

川崎病合并心源性休克2例

任 悰，劉 力(1:64)

脛骨上端、股骨髁、腘窩巨大痛風石1例報告

鄭 江，趙 平，汪學軍，等(1:65)

右移心心電圖1例

馬曉華，李 萍，張啟高(1:66)

多原發(fā)性大腸癌1例

周 雯(1:67)

兒童良性陣發(fā)性位置性眩暈手法復位1例

徐艷輝，杜 濤(2:160)

少女巨大子宮肌瘤1例

姚芹雪，吳麗英，代詩妍(3:220)

甲狀旁腺功能減退性心肌病1例

沈延梅(4:291)

子宮全切術后1年并發(fā)卵巢癌1例

朱慧慧，劉會玲(5:400)

結締組織痣1例

膀胱黏膜白斑病2例報告

段俊鋒，劉晉宏，方克偉，等(6:444)

食管癌中指指骨轉移1例

陳思林，程 磊，趙彩霞(6:445)

腸結石致急性腸梗阻1例

李家玉，盧啟明(6:445)

管理與信息化

成都市116家預防接種門診基礎設施現狀評價

王艷梅，朱 寶，張量智，等(1:68)

護理園地

偏頭痛患者的中醫(yī)護理實施效果觀察

孫秀梅(1:71)

外周靜脈留置針拔管困難1例的護理體會

朱亞敏(1:73)

PDCA循環(huán)在風心病圍術期皮膚管理中的應用

陳玉蓮，黃陳紅(1:74)

自制初級創(chuàng)傷救治表及急救流程在340例車禍傷院前急救中的應用

丁興軍，劉尊義，黃文麗，等(1:76)

人文關懷在食管癌患者治療中的護理觀察

熊麗君，戴潔萍(1:79)

NBAS-APS提高腹部手術患者舒適度的效果研究

張麗紅，趙 春(2:134)

階段性護理改善慢性阻塞性肺疾病患者疲勞的觀察

韓洪蘭(2:136)

手術間物品定位管理的效果

吳瓊婭，王青麗(2:139)

PDCA循環(huán)管理在癌痛規(guī)范化治療中的應用

張 霞，肖 昕(2:141)

全程營養(yǎng)管理對胃癌術后疲勞綜合征的作用

徐 峻(3:221)

全面護理干預在先天性心臟病介入治療中的應用

劉 勤(3:223)

早期康復護理在腦卒中偏癱患者200例中的應用

凌 玲，黃志玉，陳世利，等(4:292)

舒適護理法在婦科門診手術中的應用

周 春，韓春玲，李桂芝(4:295)

碘伏在氣管插管全麻患者口咽護理中的應用

陳 錦，王 雄(4:298)

心理護理對老年糖尿病患者焦慮和抑郁情緒的影響

梅群超，劉 菊，賀 艷(4:300)

膨宮液計量袋的研制及應用

余小蘭，袁 琦(4:303)

我院孕婦學校授課質量管理的探討

林 芳，張 麗(4:304)

健康教育對肺癌患者生活質量的影響

雷冬梅(5:374)

健康教育在小兒癲癇患者護理中的應用

劉 娟(5:377)

圍手術期保溫對剖宮產術母嬰的干預作用

余 展(5:379)

10例ICU尼氏征陽性重癥患者的護理體會

沈 鵬，胡超婭(5:381)

住院留守兒童孤獨感、自尊水平及遵醫(yī)行為分析

宋曉美(5:383)

手術室免刷式外科手消毒效果評價

王枝英，曹 芳(5:384)

536例良性前列腺增生癥患者圍手術期護理體會

呂秀梅，黃 濤(6:446)

不同護理模式對ERCP護理質量的影響

陳 敏，羅 蓉，胡 兵(6:448)

刊授繼教

SiewertⅡ/Ⅲ型食管胃結合部腺癌術后消化道重建術式的選擇

陳家駒，張 波(2:143)

新生兒膿毒癥及膿毒性休克的診斷和治療

李茂軍，吳 青，陽 倩，等(2:147)

老年髖部骨折圍手術期處理

李保亮，劉 雷(2:153)

埃博拉出血熱的臨床特征與防治進展

劉自貴(2:156)

早期胃癌的內鏡診治進展

張瓊英，王啟名，胡 兵(3:226)

淺談“雙心”疾病的研究現狀及方向

石衛(wèi)晨，吳 蓉，蔡利紅(3:230)

胃腸間質瘤發(fā)病及耐藥機理的研究進展

陳家駒，沈朝勇，張 波(3:233)

甲狀腺結節(jié)的臨床意義

孫博文，董碧蓉(3:237)

急性心肌梗死患者便秘的預防與護理研究進展

李軍文，曾清清(4:307)

分級護理制度的實施現狀與發(fā)展趨勢

王顯柏，李 銳(4:310)

PICC應用及并發(fā)癥處理進展

曾 麗，溫賢秀，楊濡溪(4:313)

疼痛護理評估的研究動態(tài)

姚 倩(4:316)

婦女兒童醫(yī)院基礎護理落實過程中的倫理問題探討

王玉瓊，郭秀靜，王 穎(4:318)

臨床醫(yī)學論文參考文獻著錄難點探討

賈曙光(5:386)

老年慢性持續(xù)性疼痛的管理

周江華，鄒 川，董碧蓉(5:390)

感染性心內膜炎與腦栓塞

基 鵬，馮 沅(5:393)

大學生睡眠質量及其影響因素

劉依琳，張 弢，鄒 劍(5:397)

骨質疏松癥的規(guī)范性治療策略

李方福，董碧蓉(6:451)

臨床醫(yī)生應關注老年綜合征與老年綜合評估

楊 穎，董碧蓉(6:456)

介入方法安置生物主動脈瓣的臨床應用現狀

石衛(wèi)晨，游雅云，密 娜(6:460)

抗病毒感染藥物治療進展

劉自貴(6:468)

R978.7

A

10.11851/j.issn.1673-1557.2015.06.025

http://www.cnki.net/kcms/detail/51.1688.R.20151113.1337.032.html

2015-09-24)

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