周曉，孫偉，隋曉杰綜述 王向波審校

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綜 述

糖皮質激素引發(fā)骨質疏松或骨壞死等不良反應研究進展

周曉，孫偉，隋曉杰綜述 王向波審校

激素；不良反應；骨質疏松；骨壞死

眾所周知，糖皮質激素(glucocorticoid, GC)因為其抑制免疫反應和抗感染等功能而被廣泛應用，用來治療很多疾病，尤其是感染性、過敏性和自身免疫性疾病，例如哮喘、風濕性關節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、風濕性多肌痛、炎性腸病、慢性阻塞性肺疾病、皮膚病、器官移植和其他系統(tǒng)性疾病[1，2]，而在實際臨床應用中，糖皮質激素也可被用于某些疑難雜病的試驗性治療及危重癥疾病如休克或重癥肌無力等患者的搶救，往往是不可替代的治療方案，但是糖皮質激素導致的不良反應較為廣泛，尤其是骨質疏松、股骨頭壞死甚至骨折等嚴重后果，且發(fā)生率相對較高，使其應用受到限制?，F(xiàn)對其引發(fā)的不良反應作以下綜述。

1 糖皮質激素作用機制及不良反應概述

1.1 糖皮質激素的主要作用機制 糖皮質激素在體內有活性和非活性2種存在形式， 而這2種形式通過羥化(有活性的氫化可的松)或脫氫(無活性的可的松)相互轉化，如可的松在細胞內可通過1型11β羥基類固醇脫氫酶(11β-HSD1)作用轉化為氫化可的松，而11β-HSD2則使氫化可的松轉化為可的松[3]。 該激素通過轉錄依賴性和非依賴性2種通路發(fā)揮作用，其中轉錄依賴性是作用的主要方式。糖皮質激素穿透細胞膜與胞漿激素受體(cytosolic GC receptors，cGCRs)結合，然后激素—受體復合物轉運到細胞核，招募特定的轉錄因子來激活(JAB1/LPS)或抑制(激活蛋白，AP1/核因子κB，NF-κB)特定基因轉錄，分別稱為激活和反式阻抑；盡管糖皮質激素大部分通過激活效應起治療作用，但是對某些下游靶基因的反式阻抑可以導致激素治療中對新陳代謝的不良反應。目前對糖皮質激素的抗炎作用機制研究較多：轉錄依賴型通路即細胞漿激素受體(主要是GR-α)介導的基因轉錄調控機制，轉錄非依賴型通路包括細胞漿或細胞膜介導的非基因轉錄調控機制、與細胞膜的非特異作用和其他作用機制發(fā)揮抗炎效果；其中，前者是主要的作用方式，糖皮質激素與其受體的復合物以同源二聚體形式與DNA上的糖皮質激素反應元件(GREs)結合，招募一些特異的轉錄因子(如具有組蛋白乙酰轉移酶活性的共激活因子和IγB)結合到抗炎DNA的啟動子上，促進抗炎蛋白的表達(如亮氨酸拉鏈蛋白)；轉錄非依賴型通路可以產生很迅速的效果，可以分為3種不同的機制：首先，糖皮質激素作用方式被胞漿受體(如甾體激素共激活因子)調控，激素與胞漿激素受體的結合促進了某些信號分子(如脂皮質素-1)的釋放抑制花生四烯酸產生，產生快速的反應；其次，最新發(fā)現(xiàn)激素有細胞膜受體調控作用，激素和細胞膜上激素受體的結合可以刺激單核細胞提高β38MAPK的活性，在幾分鐘內引起細胞內的級聯(lián)反應，導致細胞凋亡；再次，由于糖皮質激素的親脂特性，如果激素應用過多，糖皮質激素與膜結構的物理化學反應可以導致非特異性作用，如影響細胞漿中的離子轉運(如干擾Na+-K+-ATP酶及Ca2+-ATP酶)，并且該激素與線粒體細胞膜的直接接觸可以導致質子的排出；最后，其他作用機制(抑制p38MAPK)也可以抑制炎性介質表達[4～8]。糖皮質激素對固有免疫細胞的作用是多方面的，其對中性粒細胞、巨噬細胞、NK細胞和樹突狀細胞等免疫細胞有強大的免疫抑制作用，但是GC無法誘導NEU凋亡，可以促進具有拮抗其功能的MIF的表達，甚至在不同濃度下，其作用可能是完全相反的[9]。

1.2 糖皮質激素的不良反應 糖皮質激素的不良反應最重要的是導致骨質疏松(glucocorticoid-induced osteoporosis, GIOP)，此外，還有許多其他不良反應，例如，胃腸道不耐受癥狀、易感染傾向、切口愈合延遲、高血糖、水鈉潴留、情緒改變、失眠癥、閉經、痤瘡等。如果長時間使用激素，會出現(xiàn)更多的問題，如生長遲滯、肌病、胰島素抵抗、糖尿病、高血壓、下丘腦—垂體—腎上腺軸(HPA axis)的抑制、腎上腺危象、白內障、青光眼、胃炎、消化道潰瘍、胰腺炎、腸穿孔、向心性肥胖、高脂血癥、低鉀血癥、低鈣血癥、皮膚變薄、多毛癥、營養(yǎng)不良、色素沉著、情緒和性格改變、精神錯亂、假性腦瘤及撤退反應等[7]。許多不良反應不僅有劑量依賴性，還有時間依賴性，所以即使是低劑量(≤7.5 mg/d)長時間應用也不像想象的那樣安全。激素的累積效應也與嚴重的激素不良反應相關[10]。

2 糖皮質激素導致的骨質疏松(GIOP)和骨折

2.1 骨質疏松和骨折 60年前首先由Cushing發(fā)現(xiàn)內源性糖皮質激素過多的患者伴隨著骨質疏松并有骨折的傾向[11]。骨質疏松是一個系統(tǒng)性的骨骼疾病，以低骨密度和骨組織微結構退化為特點，致使骨的脆性增加，更容易發(fā)生骨折，甚至導致病死率的增加。除了絕經后骨質疏松，長時間使用糖皮質激素是導致繼發(fā)性骨質疏松(GIOP)的最常見原因[12，13]。因為應用糖皮質激素治療各種疾病的廣泛性和該激素導致骨質疏松的高發(fā)生率，GIOP嚴重影響人類健康[14]。例如，糖皮質激素治療風濕免疫性感染性疾病導致骨吸收的增加和骨形成的減少[15]。糖皮質激素導致的骨丟失(骨質疏松)會增加骨折(包括椎骨和非椎骨骨折)風險，非椎骨骨折比椎骨骨折更常見，在激素應用的前3個月，患者的髖骨和椎骨體開始出現(xiàn)骨折，尤其是第1個月的時候最顯著，然后在1年之后逐漸減少，并且在停止激素應用之后，骨折風險(首先是椎骨，其次是髖骨)向基線水平降低，這個趨勢在停止激素之后的第1年非常明顯；口服潑尼松龍治療量超過5 mg/d連續(xù)3～6個月即可導致骨密度(BMD)的減少和骨折風險的快速增加，并且日劑量和累積劑量都與骨折風險的增加密切相關[16，17]。有研究表明日劑量與骨折相關性更大[10，17]，但是另外一些研究表明持續(xù)時間與骨折相關性更大[7]。最常見的BMD減少部位是骨小梁而非骨皮質，在使用大劑量的激素治療僅僅2個月之后也會有腰椎、股骨頸和全身骨骼BMD的明顯降低，腰椎骨小梁降低得最明顯[18]。骨質疏松的發(fā)病率已是世界各種常見病的第7位，中國是世界上擁有骨質疏松癥患者最多的國家，截至2008年，約有患者9 000萬[19]。目前還沒有關于GIOP的大規(guī)模流行病學調查，上海和浙江地區(qū)的相關研究指出，在605例風濕病患者中，GIOP患病率達到39.0%，骨量減少達41.7%[20]，可見在國內外其發(fā)生率均較高。

2.2 糖皮質激素對骨代謝的影響 激素對骨細胞的影響導致骨質疏松和骨折示意圖見圖1[12]。

圖1 糖皮質激素激素對骨代謝的作用

注：Dkk-1.dickkopf1；OPG.骨保護素；RANKL.核因子κB受體配體激動劑；BMP.骨形態(tài)形成；GSK3β.糖原合酶激酶3β；PPAR.過氧化物酶體增殖物激活受體；Runx2.Runt相關蛋白2；AP-1.激活蛋白-1

大量外源性GC抑制成骨細胞和骨細胞的功能。RANKL表達上調而OPG表達下降(OPG/RANKL/RANK途徑)使骨吸收增加，同時成骨細胞和骨細胞凋亡增加；另外，大量GC通過調高Wnt拮抗因子DKK1及SFRPs的表達水平抑制成熟骨細胞Wnt/β-catenin信號通路活性，使間充質干細胞向脂肪細胞分化，并通過弱化成骨活性因子(Cbfal、IGF-1)的表達和增強成骨負性因子(SOS、TPPARγ2)的活性，從而抑制骨形成[21，22]。

2.3 GIOP的形成機制 GIOP形成的主要原因是糖皮質激素導致的骨細胞和成骨細胞的凋亡[23]。盡管糖皮質激素對BMD的降低和骨折風險的增加都有很顯著的影響，骨折風險的增加并不能完全由BMD的改變來解釋，其還會受到骨質量減低的影響。劑量相關的骨鈣素水平的降低也會在應用激素治療的前24 h內出現(xiàn)[24]。在激素治療的早期，骨形成被抑制而骨吸收增加，在慢性階段，骨形成和骨吸收聯(lián)合作用，而骨保護素及可溶性核因子-κB受體激活劑配體等因素增強破骨細胞作用，從而導致骨質疏松[25，26]。停止應用激素1年以內骨折風險減低是因為骨質中的微結構的改變[15]。糖皮質激素導致骨小梁的可逆性變薄，卻沒有導致骨小梁穿孔等骨微結構不可逆的損傷，這可以解釋完全翻轉的情況[27]。組織形態(tài)測定術的研究結果也表明，激素治療導致骨丟失的主要原因是骨小梁變薄，而并不是在常見的在特發(fā)性骨質疏松中出現(xiàn)的非骨小梁的穿孔或者接觸不良[28，29]，這說明除非使用很高的激素累積劑量(通常是相當于>10 g潑尼松龍的激素)，糖皮質激素治療可能沒有破壞骨小梁微結構[16，30]。

糖皮質激素可以減低腔隙—微管的液體流動，并且通過骨細胞凋亡影響骨強度。骨細胞凋亡的累積效應導致不可修復的損傷，特異性損傷骨細胞—腔隙—小管系統(tǒng)的機械感覺功能，從而開始不可避免地導致股骨頭瓦解的一系列事件，甚至發(fā)生無骨質疏松的骨壞死[31]。糖皮質激素也可以導致缺氧性骨壞死，F(xiàn)rench等[32]經單變量和多變量分析(校正性別、年齡、治療方案之后)顯示AI-1基因的多形現(xiàn)象(rs6092)與骨壞死風險相關，PAI-1多形現(xiàn)象和PAI-1的血清水平與血栓形成密切相關，所以PAI-1的基因變異可以導致骨壞死風險的增加。

Van Staa等[16]報道，日劑量是糖皮質激素治療患者缺血性骨壞死的很重要的決定因素，并且在開始應用激素不久即可導致股骨頸骨折[33]。骨細胞凋亡在這些患者中很常見[34]，正如GPRD研究中觀察到的那樣，骨折的另外一個可能原因是缺血性骨壞死以外的因素(即更輕微的細胞凋亡)，其導致的骨折風險和日劑量之間亦有很大關系。有研究發(fā)現(xiàn)與對照相比，持續(xù)應用大于10 mg的潑尼松超過90 d的患者髖骨骨折的幾率增加了7倍，椎骨骨折的幾率增加了17倍[35]。

3 GIOP及骨折風險的評估

GIOP及骨折風險的評估及檢測方法有骨礦物質密度(bone mineral density,BMD)、計算機斷層掃描(computed tomography,CT)、QCT或HRQCT、骨折風險預測簡單工具(fracture risk assessment tool，F(xiàn)RAX?)、雙能量X射線吸收測定術(dual energy X-ray absorptiometry, DXA)、T-分數(shù)分析、椎骨骨折分析(VFA)、骨小梁分數(shù)(TBS)等。

2008年國際骨質疏松基金會推出FRAX?(http：∥www．shef．ac．uk/FRAX/)，適用于絕經后女性和50歲以上男性，正如Lekamwasam等[36]所描述的一樣，F(xiàn)RAX?是一個基于計算機算法的方法，該工具是多因素評價體系，用來估計未來10年骨折(椎骨、肱骨或者腕骨、髖骨骨折)的可能性，盡管骨折可能性因人種的不同而各異，F(xiàn)RAX?已經在骨折和死亡的流行病學清楚的地區(qū)(目前有40個國家)被標準化了，越來越多的指南把這種方法加入到風險評估中；另外，F(xiàn)RAX?和T-分數(shù)分析在以丹麥人群為研究對象預測骨質疏松導致的骨折的連續(xù)變量中表現(xiàn)的最好[37]。不過FRAX?的中國模式運算結果顯示可能會低估上海男性10年骨質疏松幾率及骨折風險[38]。而BMD檢測是評估骨狀況的最簡單最常用的方法，可以用于大規(guī)模篩查[39]，然而，BMD的測量本身并不能準確地預測骨折風險。DXA可以和BMD測量一起用來評估其他參數(shù)(如椎骨骨折的存在、骨微結構、骨的形狀和骨質組成)，以幫助患者確定有無骨折高風險；DXA也是一個診斷骨質疏松時測量骨礦物質密度的參考標準[15]。VFA是一種低射線劑量查看有無肋骨及椎骨骨折的方法，和標準化放射線照相術相比，VFA可以被用于檢測更多人群的無癥狀椎骨骨折；TBS是一種非侵襲性的評估結構參數(shù)，這種參數(shù)和與BMD相獨立的3D骨微結構參數(shù)相關，可以由腰椎DXA成像決定，許多橫斷面研究和前瞻性研究表明TBS可以有效地確定患者有無骨折[40]。而與DXA相比，QCT和HRQCT更適合識別骨折風險較高的GIOP患者[39]。這些參數(shù)有些可以在臨床實踐中應用，有些只是用于科學研究。評價時不僅要根據(jù)各項檢查評估結果，還需要參考性別、年齡、體質量指數(shù)及既往病史等綜合考慮[41]。

4 如何預防和治療GIOP

4.1 減少糖皮質激素對骨的不良反應[7，13，36]雖然一些疾病不得不長時間應用大量激素，但是盡可能減少用量和應用時間是減少GC相關不良反應最關鍵的做法。臨床實踐中應該根據(jù)情況正確評估患者使用GC的劑量、方式及計劃使用療程，并結合患者自身情況，通過對患者行骨密度檢查等方法進行骨折高危因素評估，適時給予干預[42]。盡管吸入性和間斷性應用糖皮質激素也可能會對骨骼產生退行性影響，但這2種方式比持續(xù)口服應用激素對椎骨骨折風險來說相對安全，不過目前的指南并不提倡間斷應用激素的方式[43]。首先應該有明確的開始激素治療的指征，減少不必要的使用劑量，應用短效的起效快的激素而非長效激素，每日清晨頓服而非分開口服。其次，考慮應用其他的方法，如替代療法(免疫抑制劑)。再次，使用其他應用方式，如哮喘患者使用吸入性激素，吸入后漱口以防止口腔菌群失調，或者改變激素劑型(如布地奈德)。此外，在應用激素期間，保證營養(yǎng)，特別是鈣和維生素D，定期監(jiān)測體質量、身高、血壓、血脂、血糖/尿糖、眼壓和白內障的發(fā)展，以減輕這些激素不良反應。長期應用激素停藥時要小心地撤退，以防止激素撤退綜合癥和疾病復發(fā)。注意藥物相互作用，例如，利福平和激素一起應用時可以降低激素效果。戒煙、避免酗酒，并且適當規(guī)律進行身體鍛煉以控制體質量，降低摔傷風險可以減少骨折。如果有可疑的椎骨骨折，應用X線或者DXA來評價。每年測量孩子的身高，特別是大劑量應用激素的患者應該使BMD維持在適當水平。最后，應定期監(jiān)測激素作用效果，例如應用特立帕肽治療后3個月測定血清總1型前膠原氨基端延長肽(P1NP)水平。

4.2 治療 在GIOP診療指南中明確指出，應用GC患者出現(xiàn)骨量下降(T Score<-1)均應給予抗GIOP藥物[42]。在停止激素應用后最好停用抗骨質疏松治療，除非患者仍有骨折高風險；高骨折風險的患者包括超過70歲的有骨折史的絕經后女性和老年男性，或者大劑量應用激素的超過50歲的絕經后女性和老年男性，提倡這些患者在激素治療的初期即開始應用抗骨質疏松預防或治療GIOP[13，36]。目前國外治療GIOP的藥物主要有：鈣劑和維生素D、雙磷酸鹽(如阿屈磷酸鹽、唑來膦酸鹽、伊班膦酸鹽、依替膦酸、利塞膦酸鹽)、甲狀旁腺激素、特立帕肽[hPTH(1-34)]、降鈣素、狄諾賽麥(denosumab)、雷洛昔芬、硬脂酸鍶等藥物，在我國仍有很多藥物沒有上市。其中，特立帕肽和雙磷酸鹽作為一線治療用藥，而鈣劑和維生素D補充預防性治療與特殊的抗骨質疏松藥物相比效果欠佳，且GIOP和絕經后骨質疏松都可以用特立帕肽和雙磷酸鹽治療，并且沒有證據(jù)表明兩者之間的治療效果有差異[14，44～46]。

許多國家允許使用治療絕經后骨質疏松的藥物，如雷洛昔芬、硬脂酸鍶，因為有些研究表明這些藥物對GIOP亦有效[13，36]。許多有關GIOP治療的指南雖已公布，但是沒有開始抗骨質疏松治療的關于BMD閾值和GC劑量的統(tǒng)一標準。有數(shù)據(jù)表明維生素D誘導劑比維生素D更有活性，可以提高BMD、降低骨折幾率，但是這種極性維生素D誘導劑有導致高鈣血癥和高鈣尿癥的風險，不過還沒有確切的對照研究。應用降鈣素可以使鈣和骨化三醇增高，從而阻止腰椎的骨減少，表明這種治療或許可以減少糖皮質激素相關椎骨骨折[47]。狄諾賽麥是一種RANKL單克隆抗體，可以與RANKL特異性結合，抑制RANKL/RANK/OPG系統(tǒng)的活性，從而達到減少骨破壞的作用[48]。特立帕肽是一種合成的多肽類激素，是甲狀旁腺激素(PTH)的重組體形式，可以刺激成骨細胞的活性并且阻止其凋亡，從而促進骨形成。一般而言，特立帕肽對嚴重的GIOP和骨質疏松有效，并且特立帕肽也被認為是治療GIOP的一線藥物[44]。BPs是一種基于BMD可測量的計量生物參數(shù)的藥物，在GIOP的治療和預防中都有效[2，36]。盡管阿屈磷酸鹽和利塞膦酸鹽目前是第一選擇，但是特立帕肽或許效果更好，因為與阿屈磷酸鹽相比，特立帕肽可以使BMD增加的更多，對長期應用GC的患者作為首選[14，49]。有研究表明，特發(fā)性血小板減少性紫瘢(ITP)患者聯(lián)合使用碳酸鈣、維生素D及帕米膦酸二鈉能有效改善長期應用GC所造成的骨質丟失，增加骨密度[50]。

有研究表明，有些抗骨質疏松藥物如雙磷酸鹽、維生素D及降鈣素等可以抑制腫瘤細胞的增殖，延長腫瘤患者的壽命[51]。但是因為各種原因，抗骨質疏松藥物應用受到限制，特別是對GIOP患者，這些原因包括激素副作用、骨標志物的監(jiān)測受限(分析變量過多、生理周期和花費過高)、GIOP的低估和抗骨質疏松藥物的副作用(包括胃腸道和發(fā)熱或流感樣癥狀)等[14，52]。將來有望應用的其他候選藥物包括組織蛋白酶K阻滯劑、Wnt信號通路組成的阻滯劑和選擇性骨質疏松受體調制劑等[13]。此外，根據(jù)糖皮質激素的作用機制及GIOP發(fā)生機制，進一步研究DKK-1表達的抑制，促進骨髓間充質干細胞成骨，抑制間充質干細胞成脂，減少骨量丟失，都是將來研究的重點，以更好地預防和治療GIOP[22]。另外，改變不良生活、飲食習慣，對GIOP患者的心理護理、健康教育、飲食護理、運動指導和用藥指導，提高患者生活質量，對預防和治療GIOP具有重要意義[53]。

4.3 預防和治療GIOP的相關指南[54]雖然已經有很多GIOP相關指南，目前沒有統(tǒng)一的標準[14]，并且很多患者并沒有得到很好的GIOP的預防及治療[45]。危險因素用于確定患者患上GIOP的風險程度。主要危險因素有:成人患者有無骨折的個人歷史；一級親屬中有無骨折的歷史；吸煙,體質量偏(<57 kg)。次要危險因素有:老年；雌激素減低(45歲之前進入更年期)；生活中低鈣攝入,運動不足；酗酒(≥3個酒精單位/天),近期跌倒；癡呆；視覺降低和健康狀況不佳。這條指導原則在以下情況中不適用：使用吸入性GC、GC沖擊治療、器官移植的患者。

預計開始使用GC(預防)≥5 mg/d和估計治療持續(xù)時間≥3個月的患者應該預防性、使用GIOP的特殊藥物并且改變生活方式。但是隨著對GC及其相關副作用的深入了解，近年來新的指南建議所有高?；颊邿o論GC劑量大小都應該進行相關預防和治療措施。對于二級預防,有證據(jù)表明絕經期前的女性單獨使用鈣碳酸鹽(500 mg/d)和聯(lián)合骨化三醇(0.25 μg/d)都有維持腰椎BMD的作用[55]。單獨使用鈣劑和骨化三醇加鈣劑都可以維持患有紅斑狼瘡的使用激素超過2年的絕經后患者的腰椎BMD。然而，阿屈磷酸鹽和鈣劑導致腰椎和整個髖骨BMD的增加。應用激素的絕經后女性應該考慮骨質疏松的預防[56]。

骨保護治療在之前有過骨折史的大劑量應用激素的患者中是可行的。但是育齡期女性應該注意避免使用該類藥物，因為雙膦酸鹽可以通過胎盤影響到胎兒的骨骼發(fā)育過程?；A疾病本身也可以影響骨翻轉標記物(BTMs)，尚無GIOP中BTMs和骨折風險之間關系的相關評估[36]。由于沒有像絕經后骨質疏松一樣足夠的證據(jù)[57]，開始治療GIOP的干預閾值仍有爭議[14]。修訂后的ACR指南提議，由FRAX?評估的骨折風險超過10%的絕經后女性和大于50歲的男性或者骨折風險未超過10%但是應用潑尼松龍的劑量超過7.5 mg/d的患者應開始口服抗骨質疏松藥物。骨折風險超過10%并且激素應用劑量超過7.5 mg/d的患者比絕經后骨質疏松患者開始治療的閾值(20%)更低[24]。 仍需進一步精確地研究評估各種藥物預防及治療GIOP和骨折的效果[58]。

2011年，中華醫(yī)學會骨質疏松和骨礦鹽疾病分會制定的“原發(fā)性骨質疏松癥診治指南”承認GC沒有安全劑量，建議盡可能減少用量和使用時間，強調鈣劑和維生素D的補充，而對于需要長期使用糖皮質激素治療的患者，在使用GC前應及時評估骨質疏松和骨折風險，對已經發(fā)生骨量減少、骨質疏松和/或脆性骨折的患者，建議積極進行規(guī)范治療[59]。但是在此共識制定過程中主要參考國外指南，仍缺少國內循證醫(yī)學的相關證據(jù)[41]。同年，我國原衛(wèi)生部辦公廳頒布了《糖皮質激素類藥物臨床應用指導原則》，明確指出兒童處于生長發(fā)育過程中，更應謹慎GIOP等GC相關不良反應，應進行更加積極地防范，警惕其造成生長發(fā)育遲滯等嚴重后果，提高患兒的生存質量和預后[60]。

5 總 結

糖皮質激素因為其抑制免疫反應和抗感染功能而被廣泛應用，被用來治療很多疾病，但是除了GIOP，還有許多其他的不良反應，累及身體各個系統(tǒng)。GC不僅有劑量依賴性，還有時間依賴性，并且低劑量便可出現(xiàn)。GIOP是一個系統(tǒng)性的骨骼疾病，以低骨密度和骨組織微結構的退化為特點，致使骨的脆性增加，更容易發(fā)生骨折，甚至導致發(fā)病率和病死率的增加。激素通過基因和非基因2種通路來起作用，GIOP的主要原因是激素導致的骨細胞和成骨細胞的凋亡及破骨細胞作用增強。應盡量減少GC對骨的不良反應，并且要定期監(jiān)測激素相關不良反應(尤其是GIOP)，BMD、FRAX?、DXA、 QCT、 HRQCT等都是評估骨狀況的方法。目前治療激素導致的骨質疏松的相對特異藥物主要有：雙磷酸鹽、特立帕肽及狄諾賽麥等，其中特立帕肽、雙磷酸鹽被作為一線用藥。

糖皮質激素相關不良反應尤其是導致的GIOP和骨折等還沒有很好的重視和治療。雖然意識到了GIOP等GC相關不良反應的嚴重性，但是國內外各指南對于預防和降低這些不良反應的方法并沒有統(tǒng)一意見，對糖皮質激素不良反應機制的研究和治療手段的進一步探索將有助于建立一個統(tǒng)一的指南來指導糖皮質激素的使用，以及對其不良反應盡早進行預防、診斷和治療。并且鑒于國人體質與國外存在種族差異，亟需國內各機構組織聯(lián)合起來進行一個大規(guī)模臨床調查(如記錄患者性別、年齡、疾病程度、應用GC類型及劑量、預防措施、復診信息，堅持隨訪進行不良事件的登記等)來研制符合國人體質的相關指南。

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100053 首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院神經內科(周曉、孫偉、王向波)； 首都醫(yī)科大學附屬天壇醫(yī)院神經內科(隋曉杰)

王向波，E-mail:xb90956@sina.cn

10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.05.030

2014-11-06)