王思瑤 李軍 曹?chē)?guó)磊 周婷

二甲雙胍單用或聯(lián)合沙格列汀對(duì)初發(fā)老年2型糖尿病患者胰島B細(xì)胞功能的影響及療效分析

王思瑤 李軍 曹?chē)?guó)磊 周婷

目的 觀察二甲雙胍單藥治療及聯(lián)合DPP?4抑制劑沙格列汀對(duì)初發(fā)老年2型糖尿病患者胰島B細(xì)胞功能的影響及血糖控制情況。 方法 選擇初發(fā)老年2型糖尿病患者110例，隨機(jī)分為沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療組（聯(lián)用組）55例及二甲雙胍單藥治療組（單用組）55例，測(cè)定2組治療前及治療12周后空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FIns）、餐后2 h血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c），同時(shí)計(jì)算胰島素分泌指數(shù)（HOMA?β），并進(jìn)行組間比較。 結(jié)果 （1）單用組治療12周后FPG由（8.13±1.12）mmol／L降至（7.23±2.05）mmol／L，2hPG由（12.26±2.72）mmol／L降至（10.46±1.13）mmol／L，HbA1c由（8.20±2.28）%降至（6.94±2.03）%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），F(xiàn)Ins、HOMA?β較治療前升高但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。（2）聯(lián)用組治療12周后FPG由（8.39±1.21）mmol／L降至（6.19±1.32）mmol／L，2hPG由（12.39±2.64）mmol／L降至（8.06±1.03）mmol／L，HbA1c由（8.22±2.10）%降至（6.23±1.90）%，以上3項(xiàng)指標(biāo)均較治療前明顯下降（P＜0.05），且FIns、HOMA?β均高于同組治療前（P＜0.05）。（3）治療12周后與單用組比較，聯(lián)用組的FPG、2hPG以及HbA1c均顯著降低（P＜0.05），且FIns、HOMA?β均增加（P＜0.05）。 結(jié)論 在初發(fā)老年2型糖尿病患者中二甲雙胍聯(lián)合沙格列汀不僅可有效地控制血糖，而且可改善胰島B細(xì)胞功能。

沙格列??；二甲雙胍；2型糖尿病；B細(xì)胞功能

糖尿病已成為當(dāng)今社會(huì)危害公眾健康的主要?dú)⑹种唬?型糖尿?。═2DM）是一種因胰島素絕對(duì)或相對(duì)不足而引起的慢性綜合性代謝性疾病，其主要特點(diǎn)是高血糖及糖尿［1］。近年來(lái)，隨著人口的老齡化及人們生活水平的不斷提高，T2DM的發(fā)病率迅速升高，使患者的生活質(zhì)量和健康受到嚴(yán)重影響［2］。T2DM的新型口服藥物——二肽基肽酶?4（DPP?4）抑制劑，能夠改善血糖水平，同時(shí)減少低血糖發(fā)生和體質(zhì)量增加的風(fēng)險(xiǎn)，但在初發(fā)老年T2DM人群中的應(yīng)用報(bào)道較少。本研究將初發(fā)老年T2DM患者隨機(jī)分為二甲雙胍單用組及沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍聯(lián)用組，觀察并比較不同治療方案對(duì)初發(fā)老年T2DM患者的療效及對(duì)胰島B細(xì)胞功能的影響，為老年T2DM的治療提供相關(guān)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院2012年12月至2014年3月門(mén)診就診或住院的初發(fā)老年T2DM患者110例，其中男48例，女62例。糖尿病診斷均符合世界衛(wèi)生組織1999年糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)。入選病例糖化血紅蛋白（HbA1c）＜9%，前3月內(nèi)未參加任何藥物試驗(yàn)，且未進(jìn)行降糖治療，同時(shí)排除患有嚴(yán)重心、腦、肝、腎疾病、酮癥酸中毒及有二甲雙胍禁忌證的患者。本試驗(yàn)通過(guò)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選受試者均已簽署知情同意書(shū)。入選患者隨機(jī)分為2組：沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療組（聯(lián)用組）55例，其中男25例，女30例，年齡60～72歲，平均（66.5±3.5）歲；二甲雙胍單藥治療組（單用組）55例，其中男23例，女32例，年齡60～75歲，平均（68.7±4.3）歲；此外，有5人（單用組3例，聯(lián)用組2例）在治療12周后失訪。

1.2 方法 2組均實(shí)施飲食控制、運(yùn)動(dòng)療法以及健康教育等基礎(chǔ)治療，其中單用組服用二甲雙胍片（中美上海施貴寶制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20023371）開(kāi)始每次0.25 g，2～3次／d，以后根據(jù)療效逐漸加量，一般1～1.5 g／d，≤2 g／d；聯(lián)用組口服用沙格列?。ò擦?，中美上海施貴寶制藥公司）5 mg 1次／d＋二甲雙胍500 mg 3次／d，2組治療時(shí)間均為12周。測(cè)定及記錄治療前后空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）、HbA1c（色譜法）、空腹胰島素（Fins）（化學(xué)發(fā)光法），均抽取靜脈血，所有標(biāo)本在0.5 h內(nèi)送檢；計(jì)算胰島細(xì)胞功能指數(shù)（HOMA?β），HOMA?β＝20×Fins／（FPG－3.5）。同時(shí)，治療后每周2～5次檢測(cè)FPG、2hPG和（或）隨機(jī)血糖，記錄低血糖事件（血糖≤3.9 mmol／L）發(fā)生次數(shù)及藥物不良反應(yīng)相關(guān)事件。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量數(shù)據(jù)以ˉx±s表示，2組組間計(jì)量資料比較采用成組t檢驗(yàn)，2組治療前后計(jì)量資料比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料比較 2組患者在年齡、FPG、FIns、2hPG、HbA1c、HOMA?β等指標(biāo)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P均＞0.05）（表1），具有可比性。2.2 治療前后組內(nèi)、組間療效比較 單用組治療12周后FPG、2hPG及HbA1c水平較治療前均有明顯降低（P均＜0.05）；聯(lián)用組治療后FPG、2hPG及HbA1c水平明顯低于治療前（P＜0.05），且治療12周后以上3項(xiàng)指標(biāo)均顯著低于單用組（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表1 2組一般臨床資料比較（ˉx±s，n＝55）

表2 2組治療前后血糖及HbA1c比較（ˉx±s）

2.3 治療前后組內(nèi)、組間胰島B細(xì)胞功能的比較治療12周后聯(lián)用組FIns、HOMA?β均顯著高于治療前（P＜0.05），而單用組治療前后FIns、HOMA?β無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）；治療12周后聯(lián)用組與單用組比較，F(xiàn)Ins、HOMA?β均增加（P＜0.05），見(jiàn)表3。

2.4 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 聯(lián)用組1例發(fā)生低血糖，無(wú)明顯惡心等胃腸道反應(yīng)；單用組發(fā)生3例低血糖，惡心、胃部不適2例。治療前后2組肝、腎功能均無(wú)異常。

表3 2組治療前后胰島B細(xì)胞功能的比較（ˉx±s）

3 討論

研究表明，T2DM患者主要有3方面的缺陷：胰島素抵抗、B細(xì)胞功能障礙和肝葡萄糖過(guò)度產(chǎn)生［3］。如何改善胰島素抵抗，恢復(fù)胰島B細(xì)胞胰島素分泌功能一直是糖尿病領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)。而且許多針對(duì)T2DM病因的新靶點(diǎn)不斷被開(kāi)發(fā)，出現(xiàn)了一系列可持續(xù)控制血糖水平、有效阻滯病情發(fā)展的新型糖尿病藥物。其中以DPP?4為靶點(diǎn)的藥物研究最為突出［4］。沙格列汀是一種新型的DPP?4抑制劑，目前主要用于糖尿病的治療，能促進(jìn)糖尿病患者胃腸道細(xì)胞分泌的腸促胰素，如胰高糖素樣肽（GLP）?1，并能延長(zhǎng)GLP?1的作用時(shí)間及抑制葡萄糖依賴性促胰島素釋放多肽（GIP）等的降解，促使胰腺B細(xì)胞增加胰島素的合成與分泌，抑制胰島A細(xì)胞的胰高糖素的活性，具有促進(jìn)胃排空［5］的作用，同時(shí)改善餐后B細(xì)胞對(duì)葡萄糖的反應(yīng)［6］。鹽酸二甲雙胍的降糖機(jī)制主要是抑制肝糖異生，糖原分解，降低肝糖輸出，促進(jìn)外周組織對(duì)葡萄糖的利用［7］。二甲雙胍的機(jī)制、作用已有很多研究報(bào)道，但沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍在老年新發(fā)糖尿病患者中使用尚缺乏充足的臨床資料。

本研究顯示，與治療前相比，2組受試者FPG、2hPG及HbA1c均明顯下降，但聯(lián)用組較二甲雙胍單藥治療組血糖各項(xiàng)指標(biāo)的控制更理想，這與6項(xiàng)國(guó)際臨床研究（總樣本量逾3000例）分別在不同降糖方案基礎(chǔ)上加用沙格列汀，F(xiàn)PG、2hPG及HbA1c均較基線降低結(jié)果相一致［8］；聯(lián)用組治療后的FIns、HOMA?β均高于治療前和同時(shí)期對(duì)照組，這與李娟娟等［9］提出沙格列汀聯(lián)合二甲雙胍治療組胰島素分泌水平及HOMA?β值更高、血糖及HbA1c下降的幅度更大，提示其胰島B細(xì)胞功能得以改善的結(jié)論相符。本研究認(rèn)為在新發(fā)老年T2DM的患者中聯(lián)合方案的療效及B細(xì)胞功能改善更優(yōu)，可能是沙格列汀在增加胰島素釋放和分泌的同時(shí)，能更有效地控制血糖，從而改善胰島功能。

綜上所述，我們認(rèn)為，對(duì)于初發(fā)老年T2DM患者，聯(lián)合應(yīng)用沙格列汀和二甲雙胍不失為一個(gè)很好的搭配方法，既可有效控制血糖，又可改善胰島B細(xì)胞功能，延緩B細(xì)胞衰竭，延緩T2DM的進(jìn)程。但仍需擴(kuò)大樣本量，延長(zhǎng)觀察時(shí)間，以得到更準(zhǔn)確、更可靠的臨床資料，為老年T2DM患者的有效治療提供依據(jù)。

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Effect of metformin combined with saxagliptin on B cell functions in elderly patients with newly diagnosed type 2 diabetes

WANG Si?yao，LI Jun，CAO Guo?lei．
Department of Endocrinology；ZHOU Ting．Department of Center Laboratory，the First Affiliated Hospital of the Medicine College，Shihezi University，Shihezi 832000，China

Objective To evaluate the effect of metformin combined with saxagliptin on B cell functions in elderly patients with newly diagnosed type 2 diabetes. Methods A total of 110 elderly patients with newly diagnosed type 2 dia?betes were randomly assigned into metformin monotherapy group and metformin combined with saxagliptin group（combination group）.The fasting plasma glucose（FPG），2?hour postprandial（2hPG），fasting insulin（FIns）and hemoglobin（HbA1c）were detected before and 12 weeks after treatment.The index of β cell function（HOMA?β）was also calculated. Results （1）In metformin monotherapy group，the levels of FPG，2hPG，HbA1c were respectively reduced to（7.23±2.05）mmol／L，（10.46±1.13）mmol／L and（6.94±2.03）%after 12 weeks（P＜0.05），and the levels of FIns and HOMA?β showed no statistical difference（P＞0.05）.（2）In combination group，the levels of FPG，2hPG and HbA1c were also obviously reduced after 12 weeks treatment（P＜0.05）.In addition，the levels of FIns and HOMA?β were higher than before（P＜0.05）.（3）Compared with monotherapy group，there were significant decreases in FPG，2hPG and HbA1c in the combination group，and significant increases in HOMA?β and FIns after 12 weeks'treatment（P＜0.05）. Conclusions Saxagliptin combined with metformin therapy can not only control the blood glucose efficiently but also im?prove the B cell function for the elderly patients with newly diagnosed type 2 diabetes mellitus.

saxagliptin；metformin；type 2 diabetes mellitus；B cell function

R 587.1

A

10.3969／j.issn.1003?9198.2015.03.017

2014?06?04）

832000新疆維吾爾自治區(qū)石河子市，石河子大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院內(nèi)分泌代謝科（王思瑤，李軍，曹?chē)?guó)磊）；中心實(shí)驗(yàn)室（周婷）

李軍，Email：xjlijun＠163.com