王穎 徐瑾

老年藥物相關性上消化道出血的診治

王穎 徐瑾

王穎 教授

在我國人口老齡化趨勢逐年明顯，老年患者中多種心腦血管疾?。ㄈ缂毙怨诿}綜合征、心房纖顫、腦梗死等）的發(fā)病率呈逐年上升趨勢［1］，非甾體類消炎藥（nonsteroidal anti?inflammatory drugs，NSAIDs）、抗凝藥及抗血小板藥物等作為這一領域治療的重要藥物，在臨床的應用日益廣泛。這些藥物在防止血栓形成、減少心腦血管事件的同時，也不可避免地增加了一系列不良反應的發(fā)生。其中，最為顯著的不良反應是引起不同程度的消化道黏膜損傷，嚴重者可引起上消化道出血［2］。本文對于可引起老年上消化道出血的常用藥物種類、臨床特點、發(fā)病機制及相關防治措施進行綜述。

1 NSAIDs

NSAIDs臨床應用廣泛，常用于心腦血管疾病、自身免疫性疾病、腫瘤、發(fā)熱、疼痛等的預防及治療。隨著人類壽命和生活水平的提高，老年性疾病尤其是心腦血管病的發(fā)生率愈來愈高，隨著NSAIDs的廣泛應用，NSAIDs相關性上消化道出血呈逐年上升趨勢。

常用藥物有：非選擇性環(huán)氧化酶（COX）抑制劑（如阿司匹林、布洛芬、吲哚美辛、雙氯芬酸、雙氟尼酸、苯氧布洛芬、酮洛酸等）以及選擇性COX?2抑制劑（如美洛昔康、塞來昔布、氯諾昔康、尼美舒利等）。

1.1 臨床特點 老年患者NSAIDs

相關性上消化道出血的臨床特點如下：（1）臨床表現(xiàn)：起病隱匿，無癥狀性上消化道出血較常見。其原因可能與NSAIDs藥物本身的鎮(zhèn)痛作用有關，也可能與老年患者敏感性下降有關，故臨床表現(xiàn)與NSAIDs藥物對胃腸道黏膜的損傷程度往往不相符。（2）鏡下表現(xiàn)：多表現(xiàn)為胃、十二指腸多發(fā)性潰瘍，或多灶性糜爛性出血灶，病變范圍廣，面積大，受損部位表淺。（3）影響因素：與患者年齡、基礎病、煙酒嗜好、幽門螺桿菌（Helicobacter pylori，HP）感染、用藥種類、時間、聯(lián)合用藥等多種因素有關。有文獻顯示在一定的范圍內，NSAIDs的毒性和胃腸道并發(fā)癥發(fā)生率隨劑量增加而增加，甚至呈線性的劑量?效應關系［3］。

1.2 發(fā)病機制 目前認為NSAIDs導致消化道出血的機制尚不完全清楚，考慮與下列因素有關：（1）抑制COX的活性，使黏膜前列腺素E（PGE）的合成減少，導致胃黏膜血流減少，使上皮細胞的修復功能減弱，從而削弱胃黏膜的屏障作用。（2）抑制血栓素A的合成，導致血

小板凝聚障礙，誘發(fā)出血。（3）使白三烯合成增多，中性粒細胞增加，釋放氧自由基增多，從而加重其對黏膜的損傷。（4）減少肝臟凝血酶的合成，增加消化道出血的風險。老年患者發(fā)病率高也可能與其常合并心肺基礎疾病有關，如老年患者動脈硬化、循環(huán)功能減退以及慢性肺疾病，導致機體長期缺氧、高碳酸血癥、酸中毒，使胃黏膜屏障功能進一步減退，導致黏膜充血、水腫、損傷。

1.3 防治措施

1.3.1 合理用藥：嚴格掌握藥物的適應證和禁忌證，防止濫用。對于已經發(fā)生上消化道出血的患者，病情允許的情況下，停用或暫時停用NSAIDs，或減少藥物劑量；對于必須長期服用NSAIDs的患者，從小劑量開始，選擇對胃腸道黏膜損傷較小的藥物，如布洛芬以及選擇性COX?2抑制劑（如美洛昔康、塞來昔布等）。

1.3.2 預防方案：研究顯示，H2受體拮抗劑（H2receptor antagonists，H2RA）的雙倍常規(guī)劑量能有效預防胃潰瘍和十二指腸潰瘍，質子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI）可明顯降低NSAIDs誘發(fā)的胃潰瘍和十二指腸潰瘍的發(fā)生率［4］。一項隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，應用NSAIDs 12周后，聯(lián)合服用奧美拉唑、蘭索拉唑或泮妥拉唑組其鏡下消化性潰瘍的總發(fā)生率為14.5%，安慰劑組為35.6%［5］。對于存在潰瘍形成風險的服用阿司匹林的患者，聯(lián)合服用PPI是目前的標準預防方案，而對于不耐受阿司匹林嚴重胃腸道反應者，美國指南推薦使用氯吡格雷［6］。

1.3.3 根除HP：研究顯示，HP感染是并發(fā)NSAIDs相關性上消化道出血的重要危險因素之一，如果合并HP感染，并有消化不良癥狀者服用NSAIDs后胃潰瘍風險增加2倍，十二指腸潰瘍風險增加8倍。根除HP感染可有效降低潰瘍發(fā)病率［7］。

2 抗血小板與抗凝藥

抗血小板藥物是指抑制血小板黏附、聚集以及釋放等功能的藥物［8］。代表藥物有：血栓素A2（TXA2）抑制劑（阿司匹林、乙酰水楊酸）、二磷酸腺苷（ADP）P2Y12受體拮抗劑（氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷）、血小板糖蛋白（GP）Ⅱb／Ⅲa受體拮抗劑（阿昔單抗、普羅非班、埃替非巴肽）、磷酸二酯酶抑制劑（潘生丁、西羅他唑）?？鼓幬锸侵竿ㄟ^影響凝血因子的功能，來阻止血液凝固過程的藥物，代表藥物有：維生素K拮抗劑（華法林）、凝血酶間接抑制劑（肝素、低分子肝素）、凝血酶直接抑制劑（水蛭素、達比加群酯、比伐盧定）、X因子抑制劑（利伐沙班、阿哌沙班、奧米沙班）。Ibanez等［9］聯(lián)合西班牙和意大利的一個大樣本研究顯示，服用抗血小板藥物導致上消化道出血的比值比（OR）為3.4。

2.1 臨床特點 （1）服用抗凝或抗血小板藥患者多見于老年人，考慮老年患者的肝、腎功能減退使藥物代謝緩慢，且常合并心腦血管等基礎疾病，胃黏膜萎縮，血流灌注減少等［10］，導致嚴重上消化道出血率增加及上消化道出血后并發(fā)癥增多。（2）內鏡下所見［11］：所致的消化性潰瘍主要位于胃底及胃體處，與年齡因素有關。在組織學上，潰瘍大多發(fā)生在幽門腺區(qū)（胃竇）與泌酸腺區(qū)（胃體）交界處的幽門腺區(qū)一側，幽門腺區(qū)黏膜可隨著年齡增大而擴大（假幽門腺化生或腸化生），結果使幽門腺區(qū)與泌酸腺區(qū)黏膜的交界上移，故藥物所致的潰瘍多發(fā)生在胃底及胃體處。

2.2 發(fā)病機制 阿司匹林增加消化道出血風險的機制包括以下2個方面：（1）TXA2介導的血小板凝集的抑制；（2）對PGE2和PGI2介導的胃黏膜保護作用的破壞；氯吡格雷主要通過抑制血小板釋放生長因子（血管內皮生長因子）減少血管增生，減緩潰瘍的愈合［6］，而造成對消化道黏膜的損害，出血后不易自行止血。

國際標準化比值（INR）是服用抗凝藥物患者出血的主要危險因素，隨著INR的增高，患者發(fā)生上消化道出血的概率增加。Vonbach等［12］研究顯示，應用抗凝藥物的患者，INR≥4的出血風險（OR為13，95%CI為1.2～15）明顯高于INR控制在正常范圍的患者。

2.3 防治措施 2008年及2010年，美國心臟學會（AHA）和美國心臟病學學會（ACC）聯(lián)合美國胃腸學會（ACG）共同發(fā)布了專家共識［6，13］，對降低抗血小板治療及應用NSAIDs胃腸道風險提出建議：（1）對于心血管疾病高?；颊?，長期口服抗血小板藥物，應認真評估其獲益與風險，在必要時采取相應的預防或治療措施；（2）PPIs是預防NSAIDs和阿司匹林相關的胃腸道損害的首選藥物，優(yōu)于米索前列醇、H2RA；（3）推薦下列患者加用PPIs：急性心肌梗死后服用阿司匹林的患者；有潰瘍并發(fā)癥病史；有消化性潰瘍（非出血性）病史；胃腸道出血患者；雙聯(lián)抗血小板治療的患者；同時應用華法林等抗凝藥物的患者；無上述情況但有下列1項以上危險因素包括消化不良或有胃食管反流癥狀，年齡＞60歲，使用糖皮質激素的高風險人群；（4）在出血與血栓形成有關的抗血小板治療風險評估中，雙聯(lián)抗血小板治療的高危心血管疾病患者可以進行內鏡檢查，心臟科和消化科應該合作以決定何時停止抗血小板治療；（5）消化道出血患者，建議在內鏡下止血同時給予持續(xù)靜脈輸注PPIs治療，在3～7 d內沒有發(fā)生再出血，可恢復抗血小板治療，并密切監(jiān)測患者潰瘍出血復發(fā)的可能。

目前，多項研究涉及氯吡格雷與PPIs聯(lián)用的不良反應，備受臨床醫(yī)師關注。有藥代學研究表明不同的PPIs對氯吡格雷抗血小板作用的影響不同，其原因可能是不同種類PPIs對CYP2C19同工酶依賴程度不同［14］。CYP2C19是氯吡格雷生物活性轉化的主要代謝酶，CYP2C19的活性對氯吡格雷生物活性轉化過程起決定性作用［15?16］，而其微小突變即可影響PPIs在肝臟中的活性進而影響PPIs藥動學和藥效學，所以CYP2C19的基因多態(tài)性是影響PPIs臨床效果的一個重要因素［17］。Li等［18］曾使用人類肝臟微粒體制備物和重組CYP2C19來研究奧美拉唑、埃索美拉唑、蘭索拉唑、泮托拉唑、雷貝拉唑對CYP2C19活性競爭性抑制的效力強度和特異性，結果顯示蘭索拉唑＞奧美拉唑＞埃索美拉唑＞雷貝拉唑＞泮托拉唑。Small等［19］研究亦得到同樣的結果。國內有研究對比5種不同的PPI與氯吡格雷聯(lián)用對心血管事件發(fā)生風險的影響，結果提示奧美拉唑與雷貝拉唑影響氯吡格雷抗血小板作用從而會增加心血管事件的發(fā)生風險，而蘭索拉唑、泮托拉唑與埃索美拉唑和氯吡格雷聯(lián)用時對心血管事件發(fā)生無影響［20］。

3 糖皮質激素

糖皮質激素是由腎上腺皮質束狀帶合成和分泌的一類激素的總稱。超生理量的糖皮質激素具有抗炎、抗過敏和抑制免疫反應等多種藥理作用，臨床應用非常廣泛，但是不適當?shù)氖褂没蜷L期大劑量使用可導致多種不良反應和并發(fā)癥，消化系統(tǒng)的不良反應有誘發(fā)或加重潰瘍、出血、穿孔。臨床常用的糖皮質激素有：氫化可的松、潑尼松龍、甲潑尼松龍、地塞米松等。

3.1 臨床特點 長期使用糖皮質激素可誘發(fā)或加重潰瘍，這種潰瘍往往是多發(fā)性的，一般發(fā)生于幽門前區(qū)，很少發(fā)生于十二指腸，且并發(fā)癥（如出血、潰瘍、穿孔等）發(fā)生率很高，有人稱之為“甾體激素潰瘍”，一般為隱匿性，初始沒有癥狀，容易被忽視而漏診，只有在病情嚴重時才會被發(fā)現(xiàn)。

3.2 發(fā)病機制 糖皮質激素誘發(fā)出血的機制尚未完全闡明，目前認為本類藥物可促進胃酸、胃蛋白酶分泌，抑制胃黏液分泌，降低胃黏膜的保護能力，而使其易受胃酸的侵蝕；同時糖皮質激素能加強蛋白質分解代謝和抑制蛋白質合成，延緩胃黏膜損傷的修復。

3.3 防治措施 預防激素誘發(fā)上消化道出血的最佳方式是盡量根據(jù)每位患者的疾病特點選擇激素的種類與劑型，給予最小的有效劑量，療程盡量縮短；長期大劑量應用時，加用PPI和胃黏膜保護劑減少胃腸道黏膜損傷的發(fā)生；長期用藥后撤藥及停藥應逐漸減量；減少危險因素（如HP感染，同時服用NSAIDs藥物）等。

4 其他可能引起老年上消化道出血的藥物

4.1 抗菌藥物 多粘菌素B可損害胃黏膜上皮細胞從而干擾細胞膜功能，導致胃黏膜局部缺血、通透性改變，并促進組胺釋放，引起消化性潰瘍。復方磺胺甲惡唑可阻礙維生素K的利用，導致凝血功能障礙，引起消化道出血。

4.2 磺脲類降糖藥 格列喹酮可促進胰島素分泌，降低血糖，從而興奮迷走神經，增加胃酸分泌，引起或加重潰瘍，誘發(fā)出血。

4.3 利尿劑 呋塞米可能引起惡心、嘔吐、上腹部不適等，大劑量應用可導致胃腸道出血，尤其與肝素合用時更容易發(fā)生；螺內酯可引起惡心、嘔吐、腹瀉、消化性潰瘍。當螺內酯與其他可能導致潰瘍的藥物如NSAIDs、血小板聚集抑制劑、糖皮質激素和抗凝血劑聯(lián)合應用時，發(fā)生胃腸道不良事件的危險也顯著增加。

老年患者常合并多種疾病需要使用多種藥物，當患者出現(xiàn)上消化道出血時，我們需要及時發(fā)現(xiàn)可能引起出血的藥物，積極采取各項措施控制出血。同時嚴格掌握用藥指征，了解用藥風險，對老年患者進行合理的風險與收益評估，及時調整用藥方案、積極采取預防措施，使上消化道出血的發(fā)生率降低。臨床上使用有出血風險藥物的同時是否加用保護胃黏膜的藥物，還需權衡利弊，應結合患者的年齡、胃腸道狀況、用藥等情況綜合考慮［21］。

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