汪芳裕 施慧

老年上消化道出血的藥物治療進展

汪芳裕 施慧

汪芳裕 教授

老年上消化道出血患者病史較中青年復雜，伴發(fā)疾病及合并用藥多，對診斷與治療也有不同的要求，本文就老年上消化道出血使用的藥物治療進展作一簡單闡述。

老年上消化道出血病因復雜、并發(fā)癥多、預(yù)后較差，故診治過程中更應(yīng)予以重視，常見病因包括胃潰瘍、賁門撕裂癥、胃炎、食管炎、腫瘤、膽道出血、胰源性等。其中消化道潰瘍并出血者占40%。＞60歲老年人上消化道出血死亡率高于中青年人，死亡的危險因素通常包括高齡、合并癥、心動過速和低收縮壓等［1］。此外，因為伴發(fā)其他多種慢性疾病，老年患者可能長期服用多種藥物，如抗凝藥、糖皮質(zhì)激素和非甾體類抗炎藥等，會導致胃黏膜損傷。同時又由于老年人一般疼痛閾值高，對疼痛的反應(yīng)較遲、不敏感，因此常會忽視較輕的消化道癥狀，病情得不到及時有效治療，遷延加重而導致上消化道出血。隨著年齡增長，老年人的免疫系統(tǒng)功能逐漸減退，胃黏膜血流量減少，上皮細胞壞死脫落，會導致胃黏膜的屏障功能低下，胃黏膜更容易發(fā)生潰瘍，長期慢性潰瘍反復發(fā)作還有可能發(fā)展為胃癌［2］。

在治療方面，由于老年人體質(zhì)差，合并癥和并發(fā)癥多，上消化道出血起病急、發(fā)展快。老年人上消化道出血的治療早期應(yīng)使用抗酸藥物治療，這對預(yù)后至關(guān)重要。病情急、出血量大則要首先給予迅速補充血容量、抗休克等，老年人群本身各重大器官就已衰老，在治療過程中需要尤為關(guān)注，保證重要臟器功能的穩(wěn)定，以防止出血加重器官功能負擔，甚至發(fā)生多器官功能障礙綜合征。食管胃底靜脈曲張破裂所致的出血，予生長抑素效果較佳；內(nèi)科積極治療效果不佳或病情加重者，應(yīng)考慮胃鏡下止血、三腔二囊管壓迫止血和外科手術(shù)治療。治療過程中要隨時注意患者有無感染、低血容量性休克等并發(fā)癥的發(fā)生，如有并發(fā)癥要及時對癥救治。合并腫瘤的老年上消化道出血患者更應(yīng)及早行胃鏡檢查，盡早找出病因，避免疾病惡化［3］。對患有腦血管疾病、冠心病和糖尿病需要長期服用藥物的老年患者，必須認真了解患者的胃部情況，嚴格掌握用藥指征，劑量不宜過大?，F(xiàn)將上消化道出血時常用的藥物分別敘述如下。

1 抑酸藥物

包括H2受體拮抗劑（H2receptor antagonist），如甲氰咪胍、雷尼替丁、法莫替丁等和質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPI），如奧美拉唑、泮托拉唑、蘭索拉唑、雷貝拉唑、埃索美拉唑等。抑酸藥物能提高胃內(nèi)pH，可促進血小板聚集和纖維蛋白凝塊的形成，避免血凝塊過早溶解，既有利于止血和預(yù)防再出血，又可治療消化性潰瘍。即使非酸因素所致上消化道出血，應(yīng)用抑酸藥物也可使消化酶活性降低，通常靜脈用藥。對上消化道出血的患者，靜脈使用PPI效果優(yōu)于H2受體拮抗劑。PPI可以有效抑制胃酸分泌，并且可以作為潰瘍性岀血內(nèi)鏡下治療的聯(lián)合用藥。PPI的不良反應(yīng)有：（1）頭痛、頭暈、失眠、外周神經(jīng)炎等神經(jīng)系統(tǒng)癥狀。（2）消化系統(tǒng)方面：口干、惡心、嘔吐、腹脹。（3）溶血性貧血、皮疹、男性乳腺發(fā)育。PPI中的大部分藥物要經(jīng)過肝臟CYP450代謝，因此與同種途徑代謝藥物如華法林、地西泮、苯妥英鈉等藥合用，可使上述藥物代謝減慢。岀血患者有一部分是肝硬化靜脈曲張破裂岀血，此類患者有肝功能減退，且老年患者有合并酒精性或其他原因所致肝功能損害，用量宜酌減。雷貝拉唑?qū)Ω闻KCYP450酶系統(tǒng)的親和力較奧美拉唑和蘭索拉唑弱，大大降低對其他藥物代謝的影響。

服用抗血小板藥物治療且既往有上消化道出血病史的患者需同時口服PPI，對于既往無上消化道出血病史的雙抗（阿司匹林和氯吡格雷）治療患者在治療期間可以將H2受體拮抗劑作為PPI治療的安全替代藥物［4］。雙抗治療降低了心血管事件發(fā)生率，但同時與胃腸道岀血發(fā)生率增加相關(guān)，因此建議同時服用PPI，但由于代謝酶CYP2C19與部分PPI的高親和性，應(yīng)避免同時使用奧美拉唑和埃索美拉唑［5］。

目前對于大劑量還是小劑量的PPI治療消化性潰瘍出血的問題上仍有爭議。一項伊朗的研究表明，對消化性潰瘍岀血的患者，大劑量和低劑量泮托拉唑注射治療沒有區(qū)別［6］。在內(nèi)鏡下止血治療后的PPI滴注治療與低劑量PPI治療相比，再出血率、手術(shù)率和致死率都沒有優(yōu)勢［7］。一項日本的研究顯示，大劑量的奧美拉唑治療可以減少預(yù)后不良、再出血和失血性休克的發(fā)生率［8］。但老年患者代謝減慢，使用大劑量PPI時應(yīng)首先考慮腎功能及肝功能的代謝情況，酌情選用。

2 血管加壓素

血管加壓素是目前治療食管胃靜脈曲張出血時使用最廣泛的藥物。國內(nèi)使用的為垂體后葉素，具有全身性血管收縮作用。由于內(nèi)臟小動脈的收縮，增加了血液注入腸道的動力，繼而減少門脈血流，降低門脈壓力。止血率為50%～70%，行靜脈滴注，一般在20～30 min內(nèi)滴完。該藥只有達到較大劑量時，才能發(fā)揮止血效果，必要時可重復使用。維持性靜脈滴注必須達0.2 U／min方能奏效。不良反應(yīng)有腹痛、血壓升高、心律失常、心絞痛，嚴重者可發(fā)生心肌梗死。加壓素有收縮內(nèi)臟血管作用，特別是小動脈和毛細血管，減少門靜脈血流，降低門靜脈及側(cè)支循環(huán)的壓力，從而控制食管靜脈曲張出血。目前主張同時加用硝酸甘油（也有降低門靜脈壓力作用），以減少垂體后葉素的不良反應(yīng)。嚴重高血壓和冠心病病人禁用本藥。老年人中心臟病患者較多，需高度重視，詳細詢問病史。

3 生長抑素

本藥為具有多種藥理作用的肽類物質(zhì)，為天然的十四肽，半衰期僅2 min，需連續(xù)靜脈注射。生長抑素及其類似物已經(jīng)被成功應(yīng)用于靜脈曲張性岀血。使用劑量為首先快速滴注50 μg后，以250 μg／h維持靜脈灌注，控制岀血的效果與加壓素類相同或稍強，不良反應(yīng)及并發(fā)癥的發(fā)生率則顯著降低。生長抑素不僅可以抑制胃酸和胃蛋白酶的分泌，還可以減少胃內(nèi)血流量，鑒于潰瘍性岀血的病理生理機制，此作用更加重要。對胃蛋白酶分泌的抑制還可以誘導蛋白質(zhì)水解活性，阻止新形成的血塊的降解。生長抑素及其類似物奧曲肽在控制潰瘍性岀血的有效性上有所不同，這可能是因為它們在消化道中的受體分布不同。生長抑素類似物目前有：奧曲肽（octreotide）、蘭瑞肽（lanreotide）、伐普肽（vapreotide，商品名為debipharm）。

善寧（奧曲肽）是一種人工合成的天然生長抑素的八肽衍生物，與生長抑素作用相似，它可以抑制生長激素，抑制胃、腸、胰內(nèi)分泌系統(tǒng)肽的病理性分泌增加。（1）抑制胃泌素、胃蛋白酶的釋放，減少胃酸分泌和胃排空（因胃酸及食物均可促進胰液分泌，造成胰液分泌減少）。（2）抑制胰腺的內(nèi)分泌：胰島素分泌減少導致血糖增高；外分泌：胰泌素、膽囊收縮素（CCK）分泌減少導致胰液分泌減少。（3）抑制胃腸蠕動，減少內(nèi)臟血流量和降低門脈壓力。減少腸道過度分泌，增強腸道對水和鈉的吸收。奧曲肽可以作為急性上消化道靜脈岀血的患者內(nèi)鏡治療的輔助用藥［9］。需注意的是：（1）腎、胰腺功能異常和膽石癥患者慎用；（2）能減少環(huán)孢菌素的吸收，延緩對西米替丁的吸收；（3）停用30 min需重復給予0.1 mg入壺。不良反應(yīng)有：注射部位疼痛；厭食、惡心、嘔吐、腹瀉、腹部痙攣性疼痛、腹脹；類似急性腸梗阻表現(xiàn)。

蘭瑞肽抑制食物誘導正常個體的內(nèi)臟充血，改變了食物刺激后的血流動力學，與此同時，它對腎臟的血管沒有抑制作用。蘭瑞肽對內(nèi)臟血管收縮有持續(xù)性作用［10］。

伐普肽的受體親和性與奧曲肽不同，它可以降低肝硬化大鼠門脈壓力和血流量，早期用于治療肝硬化和靜脈岀血的臨床研究表明，其對岀血的控制良好，對死亡率有明顯改善。一項囊括了4項隨機研究的Meta分析提示該藥對岀血的控制有明顯改善。靜脈使用的方法簡單，禁忌證少，幾乎沒有不良反應(yīng)［11］。

特利加壓素（terlipressin）是賴氨酸血管加壓素的一個激素原，靜脈使用后會持續(xù)性地釋放賴氨酸血管加壓素，代謝機制決定了其半衰期更長，毒性反應(yīng)低。特利加壓素對V1和V2受體均有親和性，對V1受體的刺激作用使內(nèi)臟和腎外的血管收縮，減少內(nèi)臟血流和門脈壓力。在使用特利加壓素30 min后，可以檢測到動脈平均壓力和全身血管阻力升高，心率、門靜脈血流量的減少等。對V2受體的刺激增加了腎集合小管對水的重吸收，有些患者可出現(xiàn)低鈉血癥［12］。對肝硬化食管靜脈曲張破裂岀血的藥物治療可以提高預(yù)后，特利加壓素和奧曲肽中，首推特利加壓素［13］。初始劑量為0.5 mg／4 h，如血肌酐水平?jīng)]有明顯下降（1 mg／dl），則可繼續(xù)加量，每隔3 d遞增，至1～2 mg／4 h［14］。

4 心得安

大量實驗表明，心得安是少見的幾種可以有效降低門脈壓力的藥物之一。心得安能明顯降低平均動脈壓和減慢心率，使用有效劑量可使心率下降25%。有實驗證明，當心率減慢25%時，心輸出量減少30%，全肝血流減少25%，門脈壓降低25%。應(yīng)用本藥時需注意：個體差異較大，應(yīng)從小劑量開始，且肝硬化病人肝功能差，可能產(chǎn)生蓄積，需調(diào)整劑量；長期使用后因肝血流量減少可誘發(fā)腦??；停藥可有“反跳現(xiàn)象”。心得安可以作為岀血的預(yù)防用藥、急性岀血的治療用藥、再岀血的預(yù)防用藥。老年人常有竇性心動過緩，使用此藥物時尤應(yīng)注意是否有心率減慢過多情況發(fā)生。一項針對血吸蟲性肝病患者的靜脈壓力的試驗中，對比了心得安和心得安聯(lián)合5?單硝酸異山梨酯片對預(yù)防岀血的效果，結(jié)果提示聯(lián)合用藥效果更佳［15］。

5 立止血（巴曲酶；巴曲亭；蝮蛇血凝酶）

立止血是從巴西洞蝮蛇毒液中分離提純得到的蛇毒止血劑。含有2種有效成分，均只在出血部位起作用。立止血具有類凝血酶樣作用及類凝血激酶樣作用。其凝血酶樣作用能促進出血部位（血管破損部位）的血小板聚集，釋放一系列凝血因子，包括血小板因子3（PF3），能促進纖維蛋白原降解生成纖維蛋白Ⅰ單體，進而交聯(lián)聚合成難溶性纖維蛋白，促進出血部位的血栓形成和止血。其類凝血激酶樣作用由釋放的PF3引起，就像血液中的凝血激酶依靠PF3激活那樣，凝血激酶被激活后，可加速凝血酶的生成，因而促進凝血過程。本品在完整無損的血管內(nèi)無促進血小板聚集作用，它不激活血管內(nèi)纖維蛋白穩(wěn)定因子（因子ⅩⅢ），因此，它促進生成的纖維蛋白Ⅰ單體所形成的復合物，易在體內(nèi)被降解而不致引起血管內(nèi)彌漫性凝血（DIC）。用法為1～2 U／次，2次／d或每8 h 1次，肌注或皮下注射。有血栓或栓塞史患者禁用，老年患者易合并有腦血栓等疾病，故使用時需密切關(guān)注相關(guān)病史。該藥不能與無水乙醇、乙氧乙醇直接混合注射，否則可降低止血療效；結(jié)合鈣成分的物質(zhì)（如ED?TA）會減弱本品療效。

6 凝血酶粉

凝血酶粉為牛血或豬血中提取的凝血酶原，使纖維蛋白原轉(zhuǎn)變?yōu)槔w維蛋白，促進凝血過程，口服、胃管或內(nèi)鏡下注入。用法用量：用溫開水（＜37℃）或注射用水40 ml＋凝血酶2000 U，口服或灌注，500～2000 U／次，每1～6 h 1次。使用時注意：（1）不得與酸、堿、重金屬等藥物配伍；為提高上消化道出血的止血效果，宜先服一定量抑酸劑中和胃酸后口服本品，或同時靜脈給予抑酸劑；（2）必須與創(chuàng)面接觸止血；臨用時新鮮配制；（3）絕對不能做靜脈或肌注用。誤入血管可導致血栓形成，局部壞死危及生命。

7 抗纖溶藥物

抗纖溶藥物使用的潛在風險是增加血栓形成風險，既往有報道在使用過程中出現(xiàn)顱內(nèi)血栓和其他部位血栓，老年人應(yīng)慎用該類止血藥物。（1）6?氨基己酸（aminocaproic acid），對纖維蛋白溶酶原的激活因子產(chǎn)生競爭性抑制，使纖維蛋白溶酶原不能被激活為纖維蛋白溶酶，從而抑制纖維蛋白的溶解，達到止血目的。（2）對羧基芐胺（P?amin?omethylbenzoic acid，PAMBA，氨甲苯酸，抗纖溶芳酸，止血芳酸）：有血栓形成傾向者慎用；止血原理與6?氨基己酸相同，但效果比之強4～5倍，對一般性滲血效果較好。（3）氨甲環(huán)酸（止血環(huán)酸，抗血纖溶環(huán)酸）：氨甲環(huán)酸是抗纖維蛋白溶解的介質(zhì)。氨甲環(huán)酸是合成的氨基酸衍生物，可以逆轉(zhuǎn)纖維蛋白溶酶原，阻止纖維蛋白的結(jié)合、纖溶酶的活化［16］。一般成人靜脈滴注0.25～0.5 g／次，必要時可口服1～2 g／次，分1～2次給藥。（4）甲磺酸萘莫他特（nafamostat melisilate）：是一種合成的蛋白酶抑制劑，它對纖溶酶有很強的選擇性抑制作用。

8 改善和促進凝血因子活性的藥物

（1）維生素K1，為肝臟合成凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ所必需的物質(zhì)?？蛇x擇性地作用于消化道平滑肌。（2）酚磺乙胺（etamsylate，止血敏，止血定），增強毛細血管抵抗力，降低毛細血管通透性，增強血小板凝聚性和黏附性，促進血小板釋放凝血活性物質(zhì)，縮短凝血時間，達到止血效果。肌內(nèi)或靜脈注射0.25～0.5 g／次，0.5～1.5 g／d。靜脈滴注：0.25～0.75 g／次，2～3次／d，稀釋后滴注。此藥有藥物相互作用，右旋糖酐抑制血小板聚集，延長出血及凝血時間，理論上與本品呈拮抗作用。

9 卡絡(luò)磺鈉

卡絡(luò)磺鈉是磺酸鈉與腎上腺素縮氨脲的復合物，其止血機制是通過增加毛細血管彈性來降低其通透性，增強毛細血管對損傷的抵抗力，起到止血效果。有學者認為它對消化性潰瘍岀血無明顯效果。卡絡(luò)磺鈉可以肌肉注射，20 mg／次，2次／d，也可以靜脈注射，加入液體中，60～80 mg／次。老年人血管彈性降低，使用此藥物時效果可能較年輕患者差。

10 其他

云南白藥、三七血傷寧膠囊、十灰丸、臟連丸等中藥對上消化道出血也有一定療效。

11 局部用藥

（1）孟氏（Monsell's）液：為堿性硫酸亞鐵溶液，純液呈棕紅色，是一種強力收斂劑。常用5%溶液作為收斂止血藥局部應(yīng)用，能迅速形成血痂。每次用量50～60 ml，可重復2～3次。多采用內(nèi)鏡下注射或胃管內(nèi)注入，不宜口服。在應(yīng)用過程中，孟氏液可從胃內(nèi)嘔出，潴留于食管內(nèi)引起食管平滑肌痙攣，致胃鏡或胃管不能拔出，注射解痙劑后，約20 min可緩解。（2）冰鹽水洗胃：在胃內(nèi)抽出血液時應(yīng)用本法?？煞磸蜎_洗，每次注入200 ml左右，然后迅速抽出，如此反復。其機制在于迅速冷卻胃黏膜，收縮血管床，低溫降低消化酶活性，以及降低纖維蛋白溶解活性。（3）去甲腎上腺素：血管收縮劑，常以4～8 mg加入100 ml生理鹽水中，口服、胃管或內(nèi)鏡下注入。30～60 min重復1次胃內(nèi)灌注。其機制為去甲腎上腺素刺激α?腎上腺素能受體，使血管收縮并減少胃酸分泌而達止血目的。

綜上所述，老年上消化道出血患者由于其人群的特殊性，疾病譜及治療方法上均與中青年患者有所不同，藥物使用亦有所區(qū)別，在使用常見藥物時（如PPI）也應(yīng)當詳細詢問病史、伴發(fā)疾病和合并用藥等。此外，必須注意止血與血栓形成是一個動態(tài)平衡過程，尤其是立止血、抗纖溶藥物的使用過程中，嚴密監(jiān)控藥物不良反應(yīng)，有效止血的同時還需預(yù)防血栓性疾病出現(xiàn)，并針對性地對藥物劑量有所調(diào)整。

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210002江蘇省南京市，中國人民解放軍南京軍區(qū)南京總醫(yī)院消化內(nèi)科