方放 黃方 張瑗 錢(qián)曉明

老年慢性心力衰竭患者血漿NT?proBNP、U?Ⅱ和尿AQP?2變化的研究

方放 黃方 張瑗 錢(qián)曉明

目的 探討老年慢性充血性心力衰竭（CHF）患者治療前后血漿氮末端腦鈉肽前體（NT?ProBNP）、尾加壓素Ⅱ（U?Ⅱ）和尿水通道蛋白2（AQP?2）的變化及臨床意義。 方法 將2012年1月至2014年1月在我院住院的老年CHF患者230例做為觀察組，其中紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)62例、Ⅲ級(jí)76例、Ⅳ級(jí)92例，另設(shè)同期健康體檢者100例作為對(duì)照組，檢測(cè)治療前后血漿NT?ProBNP、U?Ⅱ和尿AQP?2的含量，比較治療前后及2組間水平變化及其相互關(guān)系。 結(jié)果 老年CHF患者治療前血漿NT?ProBNP水平顯著高于對(duì)照組，不同心功能等級(jí)患者NT?ProBNP均較對(duì)照組增高，與CHF心功能等級(jí)呈正相關(guān)（P＜0.01）；治療后血漿NT?ProBNP水平較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。老年CHF患者治療前血漿U?Ⅱ水平明顯低于對(duì)照組，不同心功能等級(jí)U?Ⅱ值均低于對(duì)照組，與CHF心功能等級(jí)呈負(fù)相關(guān)（P＜0.01）；治療后與治療前相比血漿U?Ⅱ水平明顯升高（P＜0.01）。老年CHF患者治療前后尿AQP?2水平及變化趨勢(shì)與血漿NT?ProBNP變化趨勢(shì)一致（P＜0.01）。血漿NT?ProBNP水平與血漿U?Ⅱ水平呈負(fù)相關(guān)，與尿AQP?2呈正相關(guān)（P＜0.01）。 結(jié)論 血漿NT?ProBNP、U?Ⅱ和尿AQP?2與心功能等級(jí)相關(guān)，在CHF的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。

充血性心力衰竭；氮末端腦鈉肽前體；尾加壓素Ⅱ；水通道蛋白2

慢性充血性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）是多種心血管疾病的終末期臨床綜合征，有多種因素參與其病理生理過(guò)程，以心室重構(gòu)為主要表現(xiàn)。CHF的病理生理過(guò)程包含復(fù)雜的神經(jīng)內(nèi)分泌的激活，因此治療已從過(guò)去增強(qiáng)心肌細(xì)胞收縮力為主的模式轉(zhuǎn)變?yōu)槟壳耙宰钄嗌窠?jīng)內(nèi)分泌的過(guò)度激活、改善心肌重構(gòu)為主的生物學(xué)治療模式［1］。我們?cè)谇捌谘芯恐邪l(fā)現(xiàn)，老年CHF患者心功能分級(jí)與尿水通道蛋白2（AQP?2）水平正相關(guān)，與血漿尾加壓素（U?Ⅱ）水平負(fù)相關(guān)，血漿U?Ⅱ與尿AQP?2之間呈負(fù)相關(guān)［2］。本研究通過(guò)測(cè)定不同心功能分級(jí)的老年CHF患者治療前后血漿U?Ⅱ、尿AQP?2和血漿氮末端腦鈉肽前體（N?terminal pro?brain natriuretic peptide，NT?proBNP）水平，探討它們?cè)诶夏闏HF患者治療前后的變化，并比較其相互關(guān)系，初步評(píng)價(jià)血漿U?Ⅱ、尿AQP?2和血漿NT?proBNP在老年CHF患者中的診斷價(jià)值及其用于評(píng)價(jià)老年CHF治療的療效觀察價(jià)值。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2012年1月至2014年1月我院住院診治CHF患者230例，美國(guó)紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)，診斷均符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)2007年《慢性心力衰竭診斷治療指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)［3］；男167例，女63例，年齡60～84歲，平均（67.8±12.7）歲。NYHA心功能分級(jí)Ⅱ級(jí)組62例，Ⅲ級(jí)組76例，Ⅳ級(jí)組92例，對(duì)照組選取同期健康體檢者100例，男72例，女28例，年齡60～83歲，平均（67.2± 12.8）歲，年齡、性別與CHF病例組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。所有入選病例均排除重癥肺部感染、肝腎功能不全、急性心肌梗死、晚期腫瘤、嚴(yán)重貧血、糖尿病及近期發(fā)生腦卒中的患者。

1.2 治療方法 所有入選患者入院后按指南進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化治療，常規(guī)使用利尿劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI），并酌情使用硝酸酯類(lèi)、洋地黃類(lèi)、β?受體阻滯劑、心脈隆注射液等藥物［4］。

1.3 指標(biāo)測(cè)定 所有入選患者，于治療前后清晨空腹采靜脈血5 ml，10%EDTA?2Na和抑肽酶抗凝，4℃、3000 r／min離心15 min，留取血漿后置于－80℃待檢。入院次日空腹晨尿15 ml，4℃、3000 r／min離心15 min，取上層尿液5 ml置于－80℃待檢。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ABC?ELISA法）測(cè)定人血漿U?Ⅱ及尿液AQP?2水平，采用多功能免疫檢測(cè)儀測(cè)定血漿NT?proBNP水平，均嚴(yán)格按照試劑盒說(shuō)明書(shū)進(jìn)行操作［2，4］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（ˉx±s）表示，2組間均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，多組間均數(shù)比較采用單因素方差分析，計(jì)量資料的相關(guān)分析采用Pearson相關(guān)分析，等級(jí)資料的相關(guān)分析采用Spearman秩相關(guān)，比較分析采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組治療前血漿NT?ProBNP、U?Ⅱ和尿AQP?2的含量比較 與對(duì)照組比較，不同心功能等級(jí)CHF患者NT?ProBNP水平均顯著高于對(duì)照組（P＜0.01）。不同心功能等級(jí)U?Ⅱ值均低于對(duì)照組（P＜0.01）；不同心功能等級(jí)尿AQP?2均高于對(duì)照組（P＜0.01）。見(jiàn)表1。

2.2 心功能分級(jí)、NT?ProBNP、AQP?2和U?Ⅱ之間的相關(guān)性 老年CHF患者治療前血漿NT?ProBNP水平隨心功能等級(jí)增加而升高，與CHF心功能等級(jí)呈正相關(guān)（P＜0.01）；老年CHF患者治療前血漿U?Ⅱ水平隨心功能等級(jí)增加而逐步降低，其與CHF心功能等級(jí)呈負(fù)相關(guān)（P＜0.01）；老年CHF患者治療前尿AQP?2水平隨心功能等級(jí)增加而逐步升高，與CHF心功能等級(jí)呈正相關(guān)（P＜0.01）；血漿NT?ProBNP水平與血漿U?Ⅱ水平呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.478，P＜0.01），與尿AQP?2呈正相關(guān)（r＝0.853，P＜0.01），血漿U?Ⅱ水平與尿AQP?2呈負(fù)相關(guān)（r＝－0.361，P＜0.01）。

表1 各組治療前血漿NT?ProBNP、U?Ⅱ和尿AQP?2水平的比較（ˉx±s）

2.3 老年CHF患者治療前后血漿NT?ProBNP、U?Ⅱ和尿AQP?2的含量變化 治療后患者心功能等級(jí)明顯好轉(zhuǎn)，其中心功能Ⅰ級(jí)、Ⅱ級(jí)、Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)分別為91例、66例、57例和16例，與治療前比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。與治療前相比，CHF患者治療后各組血漿NT?ProBNP水平均較治療前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；治療后血漿U?Ⅱ水平均明顯升高，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；尿AQP?2水平與治療前相比均明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）。見(jiàn)表2。

表2 CHF患者治療前后血漿NT?ProBNP、U?Ⅱ和尿AQP?2的變化（ˉx±s）

3 討論

CHF是大多數(shù)心血管疾病的終末階段，是老年患者住院及死亡的主要原因之一。隨著社會(huì)的老齡化，CHF的發(fā)病率逐年升高，其預(yù)后差，死亡率不低于某些惡性腫瘤［4］；因此，對(duì)其疾病的發(fā)生發(fā)展機(jī)制的認(rèn)識(shí)及治療過(guò)程中有效觀察指標(biāo)的研究顯得尤為重要。

腦鈉肽（BNP）在心力衰竭的診斷、鑒別診斷和評(píng)價(jià)治療效果和預(yù)后方面有重要價(jià)值，研究提示老年危重癥患者BNP水平與APACHEⅡ評(píng)分呈正相關(guān)，其在CHF診治過(guò)程中的作用已得到公認(rèn)［5］。NT?proBNP與BNP具有同源性，在心臟壓力或容量負(fù)荷增加導(dǎo)致心室壁張力升高時(shí)由心室大量分泌，其分子量較BNP更大，半衰期更長(zhǎng)，更容易檢測(cè)，因此在CHF診斷中更具優(yōu)勢(shì)。既往研究提示CHF患者的血漿NT?proBNP濃度升高，且其升高幅度與心力衰竭嚴(yán)重程度正相關(guān)［6］；另有研究提示，動(dòng)態(tài)觀察CHF治療過(guò)程中的血漿NT?proBNP含量來(lái)指導(dǎo)心力衰竭的治療可降低全因死亡率和因心力衰竭惡化的再住院率［4，7］。本研究提示，老年CHF患者治療前平均血漿NT?ProBNP水平較對(duì)照組明顯升高，不同心功能等級(jí)CHF患者血漿NT?ProBNP水平與心功能等級(jí)呈正相關(guān)；經(jīng)有效治療后，CHF患者血漿NT?ProBNP含量下降。本研究結(jié)果與前期報(bào)道一致，提示血漿NT?ProBNP含量可用于老年CHF患者病情評(píng)估及療效評(píng)價(jià)。

U?Ⅱ是在硬骨魚(yú)的脊髓尾部神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)分離出的一種生長(zhǎng)抑素環(huán)肽，人類(lèi)U?Ⅱ是由其前體水解形成的唯一具有生物活性的11個(gè)氨基酸殘基組成的神經(jīng)肽，是目前發(fā)現(xiàn)的最強(qiáng)縮血管物質(zhì)，它在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中起重要作用，但其在CHF患者血漿中的變化趨勢(shì)未得到一致認(rèn)可［2］；我們前期研究發(fā)現(xiàn)，CHF患者的血漿U?Ⅱ濃度較對(duì)照組降低，且與心功能等級(jí)呈負(fù)相關(guān)［2］。本文報(bào)道與我們前期研究結(jié)果一致，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)經(jīng)有效治療后與治療前相比血漿U?Ⅱ水平明顯升高；本研究結(jié)果與宋愛(ài)新［8］研究結(jié)果一致，而與另一些報(bào)道相反［9］，提示U?Ⅱ在CHF中的作用值得進(jìn)一步研究。AQP?2位于腎臟集合管主細(xì)胞管腔側(cè)和靠近管腔側(cè)的囊泡內(nèi)，是血管加壓素依賴(lài)性水通道，是調(diào)節(jié)CHF患者水鈉代謝的關(guān)鍵靶蛋白。我們前期研究發(fā)現(xiàn)，CHF組尿AQP?2水平較對(duì)照組高，且隨著心功能等級(jí)的增加而升高［2］。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)CHF患者經(jīng)有效治療后，尿AQP?2水平下降。我們對(duì)于老年CHF患者治療前后的血漿NT?ProBNP、U?Ⅱ和尿AQP?2水平的研究提示，3者均參與了心力衰竭的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，其在有效治療后的變化提示3者可用于CHF患者療效的評(píng)價(jià)，在治療過(guò)程中的動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)有助于及時(shí)調(diào)整治療。

另外，我們前期研究發(fā)現(xiàn)CHF患者心功能等級(jí)與血漿U?Ⅱ水平呈負(fù)相關(guān)，與尿AQP?2水平呈正相關(guān)，血漿U?Ⅱ與尿AQP?2之間呈負(fù)相關(guān)［2］。本組研究進(jìn)一步支持我們的前期結(jié)果，并進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)血漿NT?ProBNP水平與血漿U?Ⅱ水平呈負(fù)相關(guān)，血漿NT?ProBNP水平與尿AQP?2呈正相關(guān)，血漿U?Ⅱ水平與尿AQP?2呈負(fù)相關(guān)，提示心力衰竭時(shí)不同器官來(lái)源的多種因子均出現(xiàn)變化，特別是AQP?2位于腎臟集合管主細(xì)胞管腔側(cè)和靠近管腔側(cè)的囊泡內(nèi)，考慮為心力衰竭患者已合并腎臟功能不全所致，而腎功能正?；颊叩哪I功能損害危險(xiǎn)度也較對(duì)照組增加，但其明確機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。綜上所述，血漿NT?ProBNP、U?Ⅱ和尿AQP?2與心功能等級(jí)相關(guān)，在CHF的發(fā)生發(fā)展的病理生理過(guò)程中發(fā)揮著重要作用，各種因子互相影響的明確機(jī)制及它們?cè)贑HF發(fā)生發(fā)展中的作用仍需進(jìn)一步研究。另外，CHF的病理生理過(guò)程由多種因素參與，單獨(dú)指標(biāo)不能完全反映疾病的進(jìn)展及轉(zhuǎn)歸，多種標(biāo)記物的檢測(cè)更有助于其診治。

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Levels of plasma NT?proBNP，UrotensinⅡand Urine aquaporin 2 in elderly patients with chronic heart failure

FANG Fang，QIAN Xiao?ming．
School of Medicine，Nanjing University，Nanjing 21008，China；HUANG Fang，ZHANG Yuan．The Second Department of Geriatrics，Nanjing General Hospital of Nanjing Military Region，Nanjing 210002，China

Objective To investigate the levels of plasma N?terminal pro?brain natriuretic peptide（NT?proBNP），urotensinⅡ（U?Ⅱ）and urine aquaporin 2（AQP?2）of elderly patients with chronic heart failure（CHF）before and after treatment. Methods 230 hospitalized CHF patients from January 2012 to January 2014 in Nanjing General Hospital of Nanjing Military Region were analyzed.According to classification of function capacity of the NYHA，the cardiac functional grading of the patients were gradeⅡ（62 cases），gradeⅢ（76 cases）and gradeⅣ（92 cases）.Meanwhile，100 healthy controls were enrolled.The levels of plasma NT?proBNP，U?Ⅱand urine AQP?2 were tested and compared. Results Before treatment，compared with the healthy control，plasma NT?ProBNP in CHF patients was significantly higher（P＜0.01）.NT?ProBNP significantly increased in different CHF grades，and were positively correlated with heart function clas?sification（P＜0.01）.After treatment，plasma NT?ProBNP level was significantly decreased（P＜0.01）.Plasma U?Ⅱin CHF patients was significantly lower than that in healthy controls and was negatively correlated with heart function classifi?cation（P＜0.01）.After treatment，the plasma U?Ⅱof the CHF patients was significantly increased（P＜0.01）.Urine AQP?2 showed the same trend with plasma NT?ProBNP in the patients.Plasma NT?ProBNP was negatively correlated with U?Ⅱand positively correlated with urine AQP?2（P＜0.01）. Conclusions Plasma NT?proBNP，U?Ⅱand urine AQP?2 are corresponding with heart function classification，which may play an important role in the development of CHF.

chronic heart failure；N?terminal pro?brain natriuretic peptide；urotensinⅡ；aquaporin 2

R 541.6

A

10.3969／j.issn.1003?9198.2015.04.012

2014?09?28）

210008江蘇省南京市，南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床學(xué)院（方放，錢(qián)曉明）；210002江蘇省南京市，中國(guó)人民解放軍南京軍區(qū)南京總醫(yī)院干部病房二科（黃方，張瑗）

錢(qián)曉明，Email：qxm1954＠163.com