王變榮 時(shí)建銓 顧小花 韋存勝 潘曉東 孫奕 張長春 徐俊

探討血漿同型半胱氨酸水平與阿爾茨海默病患者認(rèn)知功能評分的相關(guān)性

王變榮 時(shí)建銓 顧小花 韋存勝 潘曉東 孫奕 張長春 徐俊

目的 探討血漿同型半胱氨酸(Hcy)水平與阿爾茨海默病(AD)患者認(rèn)知功能評分的相關(guān)性。 方法 選取AD患者39例,認(rèn)知功能正常者44例,收集2組患者性別、年齡、受教育程度、24 h平均血壓、血糖、總膽固醇、Hcy情況,采用Addenbrooke改良認(rèn)知評估量表(ACE-R)及認(rèn)知障礙簡明評價(jià)表(Cog-12)進(jìn)行認(rèn)知功能測評,利用Logistic回歸模型分析影響認(rèn)知功能減退的危險(xiǎn)因素。 結(jié)果 AD組Hcy水平高于認(rèn)知功能正常組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05); Logistic回歸分析顯示年齡和Hcy是認(rèn)知功能減退的危險(xiǎn)因素, Hcy水平與注意力定向力、記憶、語言、視空間評分有相關(guān)性,與語言流利性評分無明顯相關(guān)性。 結(jié)論 高Hcy是老年患者認(rèn)知功能減退的危險(xiǎn)因素。

阿爾茨海默病; 同型半胱氨酸; Addenbrooke改良認(rèn)知評估量表; 認(rèn)知障礙簡明評價(jià)表

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙和精神行為損害為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變,隨著人口老齡化進(jìn)展,AD已成為嚴(yán)重致殘疾病之一,早期診斷、早期治療成為臨床探索重點(diǎn)。而AD發(fā)病機(jī)制尚未明確,腦脊液中β淀粉樣蛋白(Aβ)和 tau 蛋白是AD診斷主要生物標(biāo)志物,但由于老年患者腦脊液獲取困難,使其在臨床應(yīng)用中受到限制,尋找簡便準(zhǔn)確的生物標(biāo)志物成為研究熱點(diǎn)。越來越多證據(jù)表明,血管性危險(xiǎn)因素在AD發(fā)病及進(jìn)展中起重要作用,高同型半胱氨酸(homocysteine,Hcy)與AD發(fā)病具有一定相關(guān)性,多項(xiàng)橫斷面及縱向研究表明高Hcy血癥是認(rèn)知功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1-3],但也有些研究認(rèn)為高Hcy與認(rèn)知損害無關(guān)[4]。血清Hcy能否成為AD外周標(biāo)志物值得探討。

Addenbrooke改良認(rèn)知評估量表(the Addenbrooke’s cognitive examination-revised, ACE-R)對 AD的研究已得到國際上認(rèn)可并得到廣泛的運(yùn)用。本研究旨在探討血清Hcy水平與ACE-R評分相關(guān)性,以期發(fā)現(xiàn)Hcy是否為AD危險(xiǎn)因素,為AD早期診斷、干預(yù)提供新靶點(diǎn)。

1 資料和方法

1.1 研究對象 選取2013年9月至2014年7月江蘇省老年醫(yī)院神經(jīng)科病房及記憶減退門診就診AD患者39例,認(rèn)知功能正常者44例,研究對象共83例,男49例,女34例,男女比例為1.4:1;AD組男25例,女14例,認(rèn)知正常組男24例,女20例,2組患者性別比例無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.105);AD組年齡為62～90歲,平均(79.03±7.51)歲,認(rèn)知正常組年齡為55～82歲,平均(68.75±9.89)歲,2組患者年齡具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.000);所有患者均接受教育,受教育時(shí)間3～15年,平均(11.96±3.44)年。上述患者診斷符合美國精神病學(xué)會(huì)制定的第四版精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)急性心腦血管病患者;(2)既往或現(xiàn)在正在飲酒或吸煙者;(3)合并抑郁、其他影響認(rèn)知功能疾病者;(4)正在服用維生素B6、B12、葉酸及其他影響Hcy代謝藥物者。

1.2 方法

1.2.1 血漿Hcy水平測定:空腹靜脈采血3 ml,EDTA抗凝并分離血漿,采用循環(huán)酶法在羅氏P800全自動(dòng)生化分析儀上檢測血漿Hcy,正常參考值范圍為5～15 μmol/L。

1.2.2 認(rèn)知功能評估:(1)ACE-R量表:因ACE-R包含了簡易智能狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination, MMSE),研究對象應(yīng)用ACE-R進(jìn)行認(rèn)知測評的同時(shí)也可以得到 MMSE的結(jié)果。ACE-R總分為100分,目前常用的認(rèn)知功能損害篩查界值是ACE-R≤83分[5],MMSE 總分為30分,根據(jù)教育程度以下列臨界值為認(rèn)知功能損害篩查界值,文盲組<17分,小學(xué)組<20分,中學(xué)組<22分,大學(xué)或以上組<23分。(2)認(rèn)知障礙簡明評價(jià)表(cognitive-12 scale,Cog-12):由2部分組成,第一部分是對患者思維判斷及學(xué)習(xí)記憶能力的評估,即AD8部分;第二部分是新增部分,主要是對患者精神行為及語言能力的檢查,包括心理情緒、行為異常、個(gè)性改變及語言能力4個(gè)方面的內(nèi)容,每一項(xiàng)均從無到顯著影響日常生活能力分為5個(gè)等級(jí),記為0～4 分。 Cog-12評分越高,表示其認(rèn)知功能越差。所有量表均由經(jīng)統(tǒng)一培訓(xùn)的神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)醫(yī)師進(jìn)行評估,所有受試者在評估期間均保持良好的精神狀態(tài)和較好的依從性,并簽署知情同意書。

1.2.3 糖化血紅蛋白、總膽固醇、24 h平均血壓測定:留取空腹靜脈血5 ml,分離血清,采用羅氏P800全自動(dòng)生化分析儀檢測總膽固醇,采用ELISA法測定空腹抗凝靜脈血中糖化血紅蛋白水平。應(yīng)用Mobil-O-Graphy動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測系統(tǒng)對所有患者進(jìn)行血壓監(jiān)測,取平均血壓值作為該患者的收縮壓(SBP)和舒張壓(DBP)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,組間比較用t檢驗(yàn),采用Pearson 相關(guān)分析及Logistic回歸分析AD影響因素,P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組基本資料、認(rèn)知功能與Hcy關(guān)系 2組間患者年齡比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.000),文化程度在2組之間無明顯差異(P=0.106),2組患者平均血壓、糖化血紅蛋白、總膽固醇之間無明顯差異(P>0.05)。AD組血Hcy水平明顯高于認(rèn)知正常組,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.002),AD組Cog-12評分顯著高于認(rèn)知正常組(P=0.000)。AD組MMSE評分、ACE-R評分顯著低于認(rèn)知正常組(P<0.01)。見表1。

表1 2組基本資料、生化及認(rèn)知功能指標(biāo)比較

注:與認(rèn)知正常組比較,**P<0.01

2.2 Hcy與認(rèn)知功能關(guān)系 將研究對象分為高Hcy組(Hcy≥15 μmol/L)和正常Hcy組(Hcy<15 μmol/L),觀察2組間認(rèn)知功能差異。2組患者的年齡、文化程度、平均血壓、糖化血紅蛋白、總膽固醇比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。2組患者M(jìn)MSE、Cog-12、ACE-R評分差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。2組研究對象之間注意力及定向、記憶、語言及視空間評分均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P<0.05), 語言流利性評分無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。見表2。

表2 2組患者一般資料、生化指標(biāo)及認(rèn)知功能評分

注:與正常Hcy組比較,*P<0.05,**P<0.01

2.3 Hcy與認(rèn)知功能評分相關(guān)性分析 Hcy與認(rèn)知功能評分相關(guān)分析結(jié)果顯示,Hcy與MMSE、ACE-R評分呈負(fù)相關(guān),與Cog-12評分成正相關(guān)(P<0.05),Hcy水平與MMSE、Cog-12、ACE-R、注意力和定向、記憶力、語言、視空間具有相關(guān)性,與語言流利性無相關(guān)性。Hcy水平與年齡、文化程度無明顯相關(guān)性(P>0.05)。

2.4 認(rèn)知功能的影響因素分析 將年齡、性別、文化程度、Hcy、糖化血紅蛋白、平均血壓、總膽固醇進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果顯示,高年齡、高Hcy是認(rèn)知功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05或0.01)。見表3。

表3 認(rèn)知功能減退的影響因素

3 討論

神經(jīng)心理評估在AD臨床診斷中具有重要作用,MMSE因其簡便快速而成為AD常用認(rèn)知功能評估量表,但MMSE涵蓋認(rèn)知領(lǐng)域較少,主要關(guān)注記憶和語言功能,缺少對執(zhí)行功能、抽象思維等的評估,同時(shí)存在“天花板效應(yīng)”和“地板效應(yīng)”,故對AD診斷缺乏敏感性。ACE量表是由英國劍橋大學(xué)制定的認(rèn)知功能評估工具[6],而Mioshi等[7]于2006年對ACE量表進(jìn)行了修正,使其具有更高的準(zhǔn)確性以及心理學(xué)特性,稱之ACE-R。ACE-R不僅是對MMSE的擴(kuò)展,更能對認(rèn)知功能多個(gè)領(lǐng)域進(jìn)行快速評估,尤其是非記憶功能有獨(dú)特優(yōu)勢,ACE-R測評包含注意力及定向、記憶、語言流利性、語言及視空間等多個(gè)項(xiàng)目,但ACE-R缺乏對情緒情感障礙、行為異常的評價(jià),而這2項(xiàng)是AD重要癥狀,并加重認(rèn)知損害,為此本課題組制定了認(rèn)知障礙簡明評價(jià)表(Cog-12)。Cog-12對中重度AD患者有較好的區(qū)分能力,其敏感度高達(dá)90.9%,特異度達(dá)70.5%[8],其對早期輕度AD及輕度認(rèn)知功能障礙也具有較高敏感性。Cog-12與ACE-R評分存在顯著負(fù)相關(guān)[9],其操作簡便快速,可作為ACE-R測評的簡化版,同時(shí)還可以早期發(fā)現(xiàn)受試者情緒改變及行為異常。工作人員通過問卷和圖片等形式進(jìn)行測試,其包括5個(gè)方面神經(jīng)心理學(xué)領(lǐng)域:定向和注意力、記憶、語言流利性、語言、視覺空間功能,總分為100分[10]。無論從定性和定量的角度,還是對于患者的認(rèn)知特征,各個(gè)認(rèn)知測試項(xiàng)目都能提供一個(gè)更完整的描述,進(jìn)而更加全面了解AD的認(rèn)知功能,并且ACE-R對認(rèn)知功能的檢測具有較高的敏感性[10]。課題組的前期研究以ACE-R量表作為Cog-12 量表的效度檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn),結(jié)果顯示Cog-12量表與ACE-R呈顯著負(fù)相關(guān),且相關(guān)程度顯著優(yōu)于MMSE,提示Cog-12量表對于認(rèn)知功能檢測具有良好的效度[9]。

Hcy是人體內(nèi)含硫氨基酸的一個(gè)重要的代謝中間產(chǎn)物,高Hcy血癥被認(rèn)為是冠心病、腦梗死等心腦血管疾病的新型危險(xiǎn)因子[11]。越來越多證據(jù)提示高Hcy與癡呆患者認(rèn)知功能減退有關(guān)[12-13],研究者發(fā)現(xiàn)在正常老年患者及輕度認(rèn)知功能障礙患者中Hcy水平升高也與認(rèn)知功能下降相關(guān)[14]。

Hcy對認(rèn)知功能影響可能是通過血管和神經(jīng)雙重?fù)p害發(fā)揮作用。其機(jī)制可能包括以下方面：(1)對神經(jīng)系統(tǒng)的直接毒性:Hcy可激活 N-甲基D-天門冬氨酸受體，其具有神經(jīng)細(xì)胞毒性,轉(zhuǎn)化產(chǎn)物具有興奮毒性作用,促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞死亡;(2)高水平的Hcy能提高細(xì)胞內(nèi)活性氧的合成量,同時(shí)對細(xì)胞內(nèi)的抗氧化系統(tǒng)酶類產(chǎn)生抑制作用,能夠直接提高內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)的氧化損傷程度,使一氧化氮等血管活性物質(zhì)分泌增加,增加血管擴(kuò)張功能的紊亂;(3)高Hcy與葉酸、維生素B6、維生素B12缺乏相關(guān)[15];(4)高Hcy與腦梗死、腦萎縮、海馬萎縮、無癥狀性腔隙性腦梗死相關(guān)[16-17];(5)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示高水平Hcy加速轉(zhuǎn)基因AD小鼠Aβ沉積及tau蛋白磷酸化[18],而Aβ及tau蛋白是目前公認(rèn)的AD兩大病理損害。

本課題選取研究對象文化程度相對較高,平均受教育(11.96±3.44)年,AD組及對照組文化程度無明顯差異,這與Collie等[19]的研究結(jié)果一致,他們發(fā)現(xiàn)認(rèn)知功能與受教育年限無關(guān)。本課題所測血壓、血脂、血糖均為經(jīng)藥物控制后水平,正常對照組與AD患者之間在血壓、總膽固醇、糖化血紅蛋白水平無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,但不能排除血壓、血脂、血糖也是AD發(fā)病的危險(xiǎn)因素。Elias等[14]報(bào)道認(rèn)為年齡與血漿Hcy存在明顯正相關(guān)性,而我們數(shù)據(jù)顯示Hcy水平與年齡無關(guān),這可能與不同人群飲食習(xí)慣及生活方式等差異有關(guān)。早期研究發(fā)現(xiàn)年齡是認(rèn)知功能減退的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,本研究再次證實(shí)了該觀點(diǎn)。本研究同時(shí)發(fā)現(xiàn)Hcy升高是認(rèn)知功能減退的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,Hcy水平與MMSE及ACE-R評分呈負(fù)相關(guān),與Cog-12評分呈正相關(guān),Hcy水平與MMSE、ACE-R、注意力和定向、記憶力、語言及視空間評分具有相關(guān)性,與語言流利性評分無相關(guān)性,提示其可能在AD發(fā)生發(fā)展中起到一定作用,但本文樣本量偏少,尚需大規(guī)模隨機(jī)對照試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)。Cog-12量表與MMSE及ACE-R評分存在顯著負(fù)相關(guān),對AD患者檢測靈敏度高,并且可以早期發(fā)現(xiàn)患者情緒情感障礙及行為異常,量表簡單易懂,評估方便快速,值得臨床推廣。

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Relationship between plasma homocysteine and cognitive functions in Alzheimer’s disease patients

WANGBian-rong,GUXiao-hua,WEICun-sheng,PANXiao-dong,SUNYi,ZHANGChang-chun,XUJun.DepartmentofNeurology,JiangsuProvinceGeriatricHospital,Nanjing210024,China;SHIJian-quan,DepartmentofNeurology,NanjingHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,Nanjing210006,China

Objective To investigate the relationship between plasma homocysteine (Hcy) and cognition function assessed by Addenbrooke’s Cognitive Examination-Revised (ACE-R) and Cognitive-12 scale (Cog-12) in patients with Alzheimer’s disease(AD). Methods Thirty-nine patients with AD and forty-four healthy controls were enrolled in the study. The general clinical data and serum biochemical were collected. Cognitive functions were assessed using ACE-R and Cog-12 scale. Multiple Logistic regression analysis was conducted to investigate the risk factors of the decrease of cognitive functions. Results Hcy level in AD group was significantly higher than that in control group(P<0.05). Statistically significant inverse association was found between plasma Hcy and ACE-R scores after adjustment for age, education years, mean blood pressure,glycosylated hemoglobin and total cholesterol. Statistically significant negative correlation was found between plasma Hcy level and orientation, attention, memory, language and visuospatial scores of ACE-R scale but not verbal fluency scores. Statistically significant positive correlation was found between plasma Hcy level and Cog-12 scale. Conclusions Hcy level is the risk factor of dementia in elderly subjects.

Alzheimer’s disease; homocysteine; Addenbrooke’s cognitive examination-revised; cognitive-12 scale

210024江蘇省南京市,江蘇省老年醫(yī)院神經(jīng)科(王變榮,顧小花,韋存勝,潘曉東,孫奕,張長春,徐俊); 210006江蘇省南京市,南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京醫(yī)院神經(jīng)科(時(shí)建銓)

徐俊,Email: neurojun@126.com

R 749.16

A

10.3969/j.issn.1003-9198.2015.11.010

2015-01-16)