蔡志梅 陳澤 王瑩 趙利 東薛蓮國(guó) 魏計(jì)鋒

(徐州醫(yī)學(xué)院附屬連云港醫(yī)院，江蘇連云港222002)

TKI藥物換藥時(shí)機(jī)的研究*

蔡志梅 陳澤 王瑩 趙利 東薛蓮國(guó) 魏計(jì)鋒

(徐州醫(yī)學(xué)院附屬連云港醫(yī)院，江蘇連云港222002)

目的探討TKI類藥物的最佳換藥時(shí)機(jī)。方法初診BCR/ABL陽(yáng)性的慢性粒細(xì)胞白血病慢性期(chronic myelogenous leukemia chronic phase，CML-CP)患者，給予第一代酪氨酸激酶抑制劑(tyrosine kinase inhibitors，TKIs)伊馬替尼治療，定期監(jiān)測(cè)BCR/ABL國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)值(international standard，IS)及融合基因較治療前基線下降水平(殘留值，即治療后基因數(shù)值/治療前基因數(shù)值)，據(jù)此結(jié)果決定藥物轉(zhuǎn)換。結(jié)果25例CML-CP患者中，3個(gè)月時(shí)IS值≤10%且殘留值≤10%者18例，占72%，全部在12個(gè)月時(shí)達(dá)到了主要分子學(xué)反應(yīng)(majormolecular reaction，MMR，IS≤0.1%);兩個(gè)數(shù)值均＞10%者4例，占16%，12個(gè)月均未達(dá)到MMR;IS值≤10%，但殘留值＞10%者3例，占12%，12個(gè)月時(shí)1例達(dá)到MMR，2例未達(dá)到，均于15個(gè)月時(shí)更換二代藥物—尼洛替尼。結(jié)論伊馬替尼治療3個(gè)月時(shí)IS及殘留值均≤10%者繼續(xù)原治療;均＞10%者需即刻更換二代藥物;IS值≤10%但殘留值＞10%者，根據(jù)病人情況決定是否調(diào)整藥物，如條件允許仍建議盡早換藥。

慢性粒細(xì)胞白血病;慢性期;酪氨酸激酶抑制劑

慢性粒細(xì)胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)是血液科常見(jiàn)的一種惡性腫瘤，異基因造血干細(xì)胞移植是首選且唯一可根治CML的治療方法，但因受到供體來(lái)源、年齡等因素的影響，很大程度上限制了移植的進(jìn)行。自從2001年FDA(美國(guó)食品和藥物管理局)批準(zhǔn)伊馬替尼作為BCR/ABL基因陽(yáng)性的CML-CP的一線治療［1］以來(lái)，目前已應(yīng)用10余年，極大地改善了BCR/ABL陽(yáng)性的CMLCP患者的預(yù)后，5年生存率高達(dá)90%［2］，早已取代了移植成為慢性粒細(xì)胞白血病的首選治療［3］。酪氨酸激酶抑制劑不能根治疾病，需長(zhǎng)期服用，目前已有一到三代，療效逐代提高，價(jià)格也逐代提高，雖有醫(yī)保及優(yōu)惠政策，我國(guó)多數(shù)患者仍難以長(zhǎng)期承受其高昂價(jià)格，極大程度限制了該藥的長(zhǎng)期使用。雖然目前國(guó)外已開(kāi)始把二代TKI作為首選治療［4-7］，但我國(guó)因經(jīng)濟(jì)等原因仍把一代TKI作為首選治療，為盡可能提高治療效果，何時(shí)調(diào)整用藥顯得尤為重要。本研究擬就這一問(wèn)題展開(kāi)探討，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 臨床資料

2013年3月起在本科就診的CML-CP患者共59例。MICM形態(tài)學(xué)均符合慢性粒細(xì)胞白血病-慢性期，BCR/ABL融合基因均陽(yáng)性表達(dá)，每天給予伊馬替尼300～400 mg治療，根據(jù)是否有毒副作用及程度調(diào)整劑量及服用時(shí)間。每3個(gè)月作BCR/ABL融合基因定量檢測(cè)，在治療12個(gè)月基因仍陽(yáng)性者建議換用二代藥物尼洛替尼200 mg bid，換藥后繼續(xù)監(jiān)測(cè)融合基因變化，仍無(wú)效者作基因突變監(jiān)測(cè)，根據(jù)結(jié)果調(diào)整治療。

2 結(jié)果

59例患者中應(yīng)用伊馬替尼至少12個(gè)月且有完整BCR/ABL融合基因監(jiān)測(cè)資料者25例;其余患者因服藥不規(guī)則或無(wú)完整基因資料未能納入分析。25例患者中，男14例，女11例;中位年齡41歲;3個(gè)月時(shí)IS≤10%者21例，男11例，女10例，中位年齡38歲;3個(gè)月IS值＞10%者4例，男3例，女1例，中位年齡46歲;治療前基因水平作為基線，數(shù)值從1756至27900(IS)不等;治療3個(gè)月時(shí)殘留值(3個(gè)月時(shí)基因水平/基線基因)＜10%者基因初始均值10735.94，共18例，男女各9例，中位年齡40歲;3個(gè)月殘留值＞10%患者的基因初始均值10451.85，共7例，男5例，女2例，中位年齡41歲。具體結(jié)果如表1。

表1 伊馬替尼治療初發(fā)CML-CP患者結(jié)果(按3月剩余百分比升序排列)

在25例患者中，3個(gè)月時(shí)IS值≤10%者21例，占84%，＞10%者4例，占16%;殘留值≤10%者為18例，占72%，＞10%者7例，占28%。3個(gè)月時(shí)IS值≤10%且殘留值≤10%以下者為18例，占72%，全部在12個(gè)月時(shí)達(dá)到了MMR;兩個(gè)數(shù)值均＞10%者4例，占16%，12個(gè)月均未達(dá)到MMR;IS值≤10%，但殘留值＞10%者3例，占12%，12個(gè)月時(shí)1例達(dá)到MMR，2例未達(dá)到，均于15個(gè)月時(shí)更換二代藥物-尼洛替尼。從表中數(shù)據(jù)分布看，隨著應(yīng)用時(shí)間延長(zhǎng)，獲得MMR患者比例增加，但個(gè)別患者基因水平反而增高。

伊馬替尼治療3個(gè)月時(shí)IS及殘留值均≤10%者繼續(xù)原治療;均＞10%者需即刻更換二代藥物;IS值≤10%但殘留值＞10%者，根據(jù)病人情況決定是否調(diào)整藥物，如條件允許仍建議盡早換藥，爭(zhēng)取早日達(dá)到MMR提高療效?；颊咧委熐盎蛩降纫蛩鼐c治療效果無(wú)關(guān)。伊馬替尼治療期間，副作用主要表現(xiàn)為血液學(xué)毒性、皮疹、骨痛、肝功能輕度異常，對(duì)癥處理后均可耐受。

3 討論

自伊馬替尼成為CML-CP的一線治療以來(lái)，已取得了顯著的療效，不過(guò)由于我們?cè)絹?lái)越追求深層次的分子生物學(xué)緩解以進(jìn)一步提高療效，二代TKI尼洛替尼和達(dá)沙替尼于2010年先后被美國(guó)FDA批準(zhǔn)應(yīng)用于CML慢性期的一線治療。二代藥物尼洛替尼是一種高選擇性、強(qiáng)效BCR/ABL抑制藥，與ABL的非活化區(qū)結(jié)合，比伊馬替尼強(qiáng)25倍，靶點(diǎn)高親合力是它治療伊馬替尼耐藥且BCR/ABL突變的有效原因，能抑制除T315I外的32種伊馬替尼耐藥的BCR/ABL突變［8-9］。該藥可更快更深的取得分子生物學(xué)緩解，可能進(jìn)一步改善預(yù)后［10］。目前二代藥物較伊馬替尼昂貴，對(duì)于我國(guó)多數(shù)患者難以承受，一般在伊馬替尼耐藥或不耐受情況下考慮換用二代藥物，但為提高分子生物學(xué)療效，何時(shí)換用二代藥物是值得探討的。

ELN及美國(guó)NCCN指南均注重CML治療的早期反應(yīng)，關(guān)注3個(gè)月時(shí)是否達(dá)到早期分子學(xué)反應(yīng)(early molecular reaction，EMR，治療3個(gè)月時(shí)IS≤10%)，已開(kāi)始建議治療3個(gè)月時(shí)未到EMR的患者需進(jìn)行用藥依從性等因素進(jìn)行重新評(píng)估決定下一步治療。德國(guó)CML IV研究顯示入組的1440例CMLCP患者中3個(gè)月時(shí)有28%患者無(wú)法達(dá)到EMR，此類患者5年OS年為87%，如達(dá)到者5年OS為94%。本研究中IS仍是主要分析對(duì)象，3個(gè)月時(shí)如＞10%，未到達(dá)EMR，則療效欠佳，建議盡早換用二代藥物。

我們的結(jié)果與國(guó)際上的指南一致，即根據(jù)3個(gè)月時(shí)的基因水平是否下降至10%以下作決定［11］。但我們的研究不僅觀察IS值，同時(shí)觀察3個(gè)月時(shí)基因較基線下降的水平(殘留值)，如IS≤10%且殘留值≤10%者，12個(gè)月時(shí)全部達(dá)到MMR水平;兩個(gè)數(shù)值均＞10%者，12個(gè)月均未達(dá)到MMR;IS≤10%、殘留值＞10%者有3例患者，其中1例在治療12月時(shí)達(dá)到MMR，另兩例未達(dá)到，于15個(gè)月時(shí)更換二代藥物-尼洛替尼，分別在換藥后3～6個(gè)月獲得MMR。對(duì)于部分IS值≤10%，但殘留值＞10%者，可能在12月時(shí)不能達(dá)到MMR，由此得出IS值與殘留值聯(lián)合觀察可能是更準(zhǔn)確及時(shí)的早期評(píng)估，以此指導(dǎo)藥物轉(zhuǎn)換，爭(zhēng)取早日達(dá)到更深層次的分子生物學(xué)緩解(deepmolecular reaction，DMR)，但因觀察病例較小，仍需繼續(xù)擴(kuò)大樣本觀察。

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Research of TK I drugs switching time point

CAIZhi-mei CHEN ZeWANG Ying ZHAO Li-dong XUE Lian-guoWEI Ji-feng
(Dept.of Hematology，Lianyungang Hospital Affiliated to Xuzhou Medical College，Lianyungang 222000，China)

Objective:To analyze the best switching time point of TKI drugs.Methods:The patients diagnosed with BCR/ABL positive and in the chronicmyelogenous leukemia chronic phase(CML-CP)，were treated with the first generation of tyrosine kinase inhibitor.The drug conversion was decided by BCR/ABL international standard(IS)value and residual value of the fusion gene.Results:There were 25 CML-CP patients.Among them，the number of patients whose IS value was less than orequal to10%and the residual value thatwas less than orequal to10%at the thirdmonthwas18 cases，accounting for 72%of all，which all achieved majormolecular reaction(MMR)at the twelfthmonth.The number of patientswhose IS value and residual value were both more than 10%was 4 cases，accounting for 16%of all，and none reached MMR at the twelfthmonth.There were 3 caseswhose IS value was less than or equal to 10%and the residual value wasmore than 10%，accounting for 12%of all.In these 3 cases，1 case achieved MMR，and 2 cases did not reach MMR who all were replaced with the second generation nilotinib at the fifteenthmonth.Conclusion:If the IS value and residual value are less than or equal to10%at the thirdmonth treated by imatinib，the original treatment can be kept.If the IS value and residual value are bothmore than 10%，the second generation nilotinib can be rep laced.If the ISvalue is less than or equal to 10%and the residual valuewasmore than 10%，it depends on the conditions of the patients and it is suggested that the drugs be replaced as soon as possible.

chronicmyelogenous leukemia;chronic phase;tyrosine kinase inhibitors

R733.3

A

1004-7115(2015)09-0992-03

10.3969/j.issn.1004-7115.2015.09.001

2015-03-17)

蔡志梅(1981—)，女，本科，主治醫(yī)師，主要從事血液科工作。

趙利東，主任醫(yī)師，E-mail:zld060201@sina.com。