陳歡歡，蔡煒嵩

·綜述·

替莫唑胺治療多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的化療耐藥機(jī)制

陳歡歡，蔡煒嵩*

膠質(zhì)瘤約占原發(fā)性顱內(nèi)腫瘤的50%以上，多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)為WHO Ⅳ級膠質(zhì)瘤，復(fù)發(fā)率高，5年生存率不到10%?；熓荊BM綜合治療中的重要一環(huán)，而替莫唑胺作為多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤基石化療藥物在臨床廣泛應(yīng)用，然而因其化療耐藥性的存在，嚴(yán)重影響了治療效果的進(jìn)一步提高。本文針對目前膠質(zhì)瘤化療藥物的主要耐藥機(jī)制：多藥耐藥、DNA損傷修復(fù)機(jī)制、凋亡通路異常、膠質(zhì)瘤干細(xì)胞學(xué)說等幾個方面，結(jié)合替莫唑胺藥理機(jī)制進(jìn)行分析、總結(jié)，希望對提高替莫唑胺在多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中的療效有一定啟示。

多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤；替莫唑胺；化療耐藥

0 引言

膠質(zhì)瘤(Glioma)是成年人最常見的顱內(nèi)惡性腫瘤，其中多形性膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(Glioblastoma Multiforme,GBM)占膠質(zhì)瘤的40%～50%，是人類生存預(yù)后最差的惡性腫瘤之一。臨床上現(xiàn)普遍采取手術(shù)切除，術(shù)后替莫唑胺同步放化療序貫替莫唑胺口服化療為主要治療手段。然而，即便經(jīng)積極治療后，GBM中位生存期平均僅為14.6個月,5年生存率不到10%[1]。除GBM惡行程度高、侵襲性生長及某些部位手術(shù)難度較大外，膠質(zhì)瘤的放療抵抗與化療耐藥也是腫瘤復(fù)發(fā)預(yù)后不良的重要原因。有研究表明，替莫唑胺(Temozolomide,TMZ)對惡性膠質(zhì)瘤的有效率約45%[2]，TMZ耐藥是造成GBM化療失敗的主要原因之一。

1 替莫唑胺藥理機(jī)制

TMZ是第二代咪唑并四嗪類烷化劑，廣泛應(yīng)用于惡性膠質(zhì)瘤和黑色素瘤中。TMZ口服給藥，易通過血腦屏障，生物利用度高。進(jìn)入膠質(zhì)瘤堿性組織中后，自動分解,其分解產(chǎn)物作用于腫瘤DNA，甲基化腫瘤DNA嘌呤殘基—主要分為甲基化鳥嘌呤N7(70%)、O6(6%)以及腺嘌呤N3(9%)、O3，為N7-meG、O6-meG及N3-meA、O3-meA，使DNA在復(fù)制時出現(xiàn)堿基錯配，最終致DNA雙鏈斷裂,干擾DNA合成,使腫瘤細(xì)胞G2/M期停止生長，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞自噬或凋亡。其中，O6位點(diǎn)鳥嘌呤甲基化是TMZ發(fā)揮細(xì)胞毒性效應(yīng)的主要途徑[3]。其次,實(shí)驗和部分臨床Ⅰ/Ⅱ期研究表明，低劑量節(jié)拍式[4]TMZ給藥方案能夠誘導(dǎo)內(nèi)源性血管生成抑素,抑制新生腫瘤血管,使腫瘤相關(guān)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。此外，小劑量持續(xù)每天應(yīng)用TMZ還具有放療增敏作用，在惡性膠質(zhì)瘤放射治療中廣泛應(yīng)用[5]。

2 替莫唑胺治療膠質(zhì)瘤化療耐藥機(jī)制

既往對膠質(zhì)瘤化療耐藥的主要研究涉及：多藥耐藥(Multidrug resistance，MDR)機(jī)制、DNA損傷修復(fù)機(jī)制、凋亡通路異常、膠質(zhì)瘤干細(xì)胞學(xué)說等幾個方面。

2.1 多藥耐藥機(jī)制 多藥耐藥機(jī)制包括P-糖蛋白(P-glycoprotein，P-gp，P-170)、多藥耐藥相關(guān)蛋白(Mutidrug resistance associated protein，MRP)、肺耐藥相關(guān)蛋白(Lung resistance-related protein，LRP)、谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶(Glutathione s-transferase，GST)或GSH解毒系統(tǒng)、拓?fù)洚悩?gòu)酶(Topoisomerase Ⅱ，topoⅡ)等，但與TMZ耐藥的相關(guān)性尚不明確[6]。

2.2 DNA損傷修復(fù)機(jī)制及腫瘤細(xì)胞DNA異常修復(fù) 哺乳動物的DNA損傷修復(fù)機(jī)制包括：直接修復(fù)(Direct repair,DR)、DNA錯配修復(fù)(Mismatch repair，MMR)、堿基切除修復(fù)(Base excision repair,BER)、核苷酸切除修復(fù)(Nucleotide excision repair，NER)、雙鏈斷裂修復(fù)(Double strand break repair,DSBR)[7]。六氧甲基鳥嘌呤DNA甲基轉(zhuǎn)移酶(O6-methylguanine DNA methyltranferase，MGMT)普遍存在于細(xì)胞核與細(xì)胞質(zhì)中，是機(jī)體內(nèi)最重要的直接修復(fù)酶，可修復(fù)DNA烷基化，尤其是甲基化。當(dāng)TMZ作用于腫瘤細(xì)胞，主要造成DNA鳥嘌呤第六位氧原子甲基化為O6-meG，MGMT可在DNA形成交連前將O6-meG上的甲基轉(zhuǎn)移到自身蛋白第145位半胱氨酸殘基上，使鳥嘌呤還原。而MGMT甲基化可以使其失去活性。因此既往理論認(rèn)為惡性膠質(zhì)瘤中MGMT的表達(dá)及甲基化狀態(tài)是膠質(zhì)瘤對TMZ耐藥的主要原因[8]，但結(jié)合國內(nèi)外最近的多項研究成果，筆者認(rèn)為對MGMT相關(guān)的TMZ耐藥機(jī)制不能過高評估。有研究指出，膠質(zhì)瘤細(xì)胞耐藥主要與腫瘤細(xì)胞DNA異常修復(fù)有關(guān)，所以，對導(dǎo)致TMZ耐藥的關(guān)鍵DNA損傷修復(fù)通路的尋找有重大意義。

2.2.1 ATM-Chk2和ATR-Chk1通路 ATM是共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張基因(Ataxia-telangiectasia-mutated kinase)，ATR是共濟(jì)失調(diào)-毛細(xì)血管擴(kuò)張突變基因Rad3相關(guān)蛋白(Ataxia-telangiectasia-mutated Rad3-related kinase)。TMZ作用于GBM細(xì)胞，引起腫瘤細(xì)胞DNA損傷，若未被MGMT修復(fù)，被MMR識別，遂激活A(yù)TM-Chk2(Checkpoint 2 kinase)和ATR-Chk1(Checkpoint 1 kinase)通路，在MRE11-RAD50-NBS1(MRN)蛋白復(fù)合物 (MRN protein complex)、γ-H2AX蛋白以及MDC1蛋白的共同作用下，傳導(dǎo)DNA損傷信號，激活細(xì)胞周期檢測點(diǎn)，使細(xì)胞停滯于S-G2期，修復(fù)DNA損傷，若損傷無法修復(fù)，則誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Cui等[9]研究發(fā)現(xiàn),TMZ作用后，GBM細(xì)胞DNA存在異常修復(fù)：Cui等培養(yǎng)出膠質(zhì)母細(xì)胞瘤耐藥細(xì)胞系U251(OTR)與D54(OTR)，并排除了高M(jìn)GMT活性和MMR功能的不同是該細(xì)胞系對TMZ產(chǎn)生耐藥的機(jī)制，之后發(fā)現(xiàn)存在DNA烷基化損傷與DNA鏈斷裂的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤耐藥細(xì)胞并未促發(fā)正在進(jìn)行的DNA復(fù)制的抑制，揭露了這些細(xì)胞中存在抗甲基化DNA合成(Methylation-resistant DNA synthesis，MDS)，細(xì)胞周期檢測點(diǎn)缺失，且DNA損傷應(yīng)答(DNA damage response，DDR)信號無法從ATM-Chk2通路傳導(dǎo)。在耐藥的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中，γ-H2AX蛋白無法結(jié)合于DNA損傷位點(diǎn)，識別DNA損傷，從而導(dǎo)致TMZ耐藥，GBM腫瘤細(xì)胞繼續(xù)生長，不發(fā)生凋亡。

2.2.2 PI3K/Akt通路 惡性膠質(zhì)瘤PTEN/PI3K/Akt/mTOR 和Ras/Raf/MEK/ERK 信號傳導(dǎo)通路對基因表達(dá)和防止凋亡的調(diào)控發(fā)揮關(guān)鍵的作用。在人類癌癥，尤其是膠質(zhì)母細(xì)胞瘤里，這些通路的組成部分是突變的或異常表達(dá)的(例如: Ras、B-Raf、PI3K、PTEN 和Akt)。磷脂酰肌醇3激酶(Phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K)和PKB蛋白激酶B(Akt)是突變過程的主要信號途徑，而且在膠質(zhì)瘤的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用[10]。研究表明，通過抑制PI3K/Akt信號通路關(guān)鍵因子PI3K能有效增強(qiáng)TMZ抗腫瘤的細(xì)胞毒性并降低耐藥性[11]。

2.3 凋亡通路異常 由于大多數(shù)化療藥物發(fā)揮作用的機(jī)制是通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡或自噬而完成的，所以細(xì)胞凋亡的異常改變是腫瘤耐藥的重要機(jī)制之一。相關(guān)研究涉及p53基因(p53 gene)、p53上調(diào)凋亡調(diào)控因子(p53 up-regulated modulator of apoptosis,PUMA)、Bcl-2 基因(Bcl-2 gene)[6,12]以及骨髓細(xì)胞瘤癌基因(Myelocytomatosis oncogene，c-myc)、抑癌基因PTEN等。其中尤以對p53的研究最為深入。p53基因有兩種表型：野生型p53(wt-p53)與突變型p53(mt-p53)。wt-p53為抑癌基因；mt-p53不僅失去抑癌作用，而且可以使細(xì)胞凋亡信號喪失，使抗腫瘤藥物療效降低或喪失。30%～50%的膠質(zhì)母細(xì)胞瘤中均發(fā)生突變。Blough等[13]研究表明，通過基因敲除或RNA干擾法使p53失活，結(jié)果MGMT表達(dá)下調(diào)，進(jìn)而影響TMZ引起的耐藥。Li等[14]研究表明，p53的功能狀態(tài)是膠質(zhì)瘤產(chǎn)生耐藥的一個主要因素。

2.4 膠質(zhì)瘤干細(xì)胞學(xué)說 膠質(zhì)瘤干細(xì)胞(Glioma stem cells，GSC) 的研究始于2002年。GSCs高表達(dá)CD133、nestin、sOX-2，低表達(dá)GFAP和TUJ1。且具有自我更新、無限增殖(但GSC無穩(wěn)定性，且不能正常調(diào)控)、多潛能分化的特性。在動物模型上，同位移植最小數(shù)量的GSC后，即能形成與原始腫瘤性質(zhì)相似的腫瘤，且這一特性已作為鑒定腫瘤干細(xì)胞的金標(biāo)準(zhǔn)。GSCs還具有自發(fā)產(chǎn)生高水平促血管生成因子VEGF的能力，并誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞和內(nèi)皮祖細(xì)胞增殖、遷移和管型形成作用?，F(xiàn)研究已證明，腫瘤邊緣富含GSC，在腫瘤侵襲前沿發(fā)揮促血管生成作用，進(jìn)而為腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移提供物質(zhì)支撐。GSC還呈高侵襲特性，雖然其運(yùn)動能力很弱，卻具有極強(qiáng)的浸潤轉(zhuǎn)移能力，導(dǎo)致手術(shù)難以根除。許多研究表明，GSCs相較于普通膠質(zhì)瘤細(xì)胞而言有更強(qiáng)的耐藥性[15]。Qiu等[16]研究發(fā)現(xiàn),膠質(zhì)瘤肝細(xì)胞中MGMT表達(dá)增強(qiáng)，與膠質(zhì)瘤干細(xì)胞對替莫唑胺的耐藥有關(guān)。膠質(zhì)瘤干細(xì)胞與普通腫瘤細(xì)胞均可能存在MGMT的耐藥機(jī)制,但在腫瘤干細(xì)胞中表現(xiàn)更強(qiáng)。也有研究者指出，與普通膠質(zhì)瘤細(xì)胞不同，GSC中高表達(dá)三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G2(ABCG2，系A(chǔ)BC超家族亞族G的第二個成員，具有ATP依賴性藥物外排功能)，是GSC對TMZ耐藥的主要原因，與MGMT無關(guān)[17]。膠質(zhì)瘤中也存在著一小群邊緣(Side population，SP) 細(xì)胞，當(dāng)膠質(zhì)瘤經(jīng)過TMZ治療后，細(xì)胞數(shù)量增加，ABCG2表達(dá)增加，細(xì)胞的耐藥性增強(qiáng)。Bleau等[18]研究認(rèn)為，SP細(xì)胞是GSC 的1種細(xì)胞模型，在化療耐藥中起重要作用。而ABCG2可能是GSC發(fā)生耐藥的根本原因，或許可以作為GSC的新標(biāo)記。另外，大量的信號通路(例如RTK-Akt、Notch、BMPs、TGF-β、Hedgehog-Gli、Wnt-β-catenin、STAT3、GSK3-β)與GSC的穩(wěn)定/維持相關(guān)，也與化療耐藥相關(guān)。經(jīng)過替莫唑胺處理后,CD133+細(xì)胞的生存率高于CD133-細(xì)胞,相應(yīng)的自溶相關(guān)蛋白(Atg5、LC3-ò和Beclin-1)水平明顯降低,表明自溶蛋白的降低也可能是GSC耐藥的一個因素。現(xiàn)有治療腫瘤的方法主要是針對腫瘤組織內(nèi)的大多數(shù)細(xì)胞，而不是腫瘤干細(xì)胞(Tumor stem cell，TSC)。GSC的存在從細(xì)胞層面更好地解釋了膠質(zhì)瘤耐藥的生物學(xué)行為。MicroRNAs(miRNAs)為非編碼RNAs，通過結(jié)合于mRNA導(dǎo)致mRNA降解或抑制其翻譯來調(diào)節(jié)基因表達(dá)。miRNAs可通過調(diào)制相應(yīng)的靶點(diǎn)影響腫瘤化療耐藥。Li等[19]的研究指出，miR-181b可以抑制GSC增殖，并且可以增加U87GSC對TMZ誘導(dǎo)的生長抑制的敏感性，減少GSCs中TMZ的化療抵抗，但其作用機(jī)制尚不明確。有報道，miR-124 和miR-137 可誘導(dǎo)腦腫瘤干細(xì)胞分化。有研究顯示，miR-125b 通過調(diào)節(jié)細(xì)胞周期蛋白CDK6 和CDC25A，是抑制人類U251膠質(zhì)瘤干細(xì)胞增殖的關(guān)鍵[20]，見表1。

表1 miRNA與膠質(zhì)瘤耐藥總結(jié)

2.5 自噬在膠質(zhì)瘤細(xì)胞化療中的作用[21]自噬是降解受損或退化的細(xì)胞器和蛋白的動態(tài)的亞細(xì)胞過程，是對饑餓或感染等應(yīng)激的一種細(xì)胞反應(yīng)[22]。過度自噬導(dǎo)致的自噬性細(xì)胞死亡，又稱Ⅱ型程序性細(xì)胞死亡，該過程不依賴caspase[23]。許多因素參與調(diào)節(jié)自噬:氧化應(yīng)激、饑餓、放化療，還有二氫青蒿素、GAIP、AGS3、氨基酸、激素、鈣等。在腫瘤發(fā)展的早期階段，自噬起腫瘤抑制作用，早期促自噬治療可能抑制腫瘤形成；然而在腫瘤形成后，自噬作為一個對抗缺氧、缺少營養(yǎng)的應(yīng)激條件的保護(hù)機(jī)制，在腫瘤組織內(nèi)是上調(diào)的[24]。惡性膠質(zhì)瘤的一個主要標(biāo)志是對經(jīng)典的依賴caspase的凋亡通路的高度耐藥性。相比凋亡來說，膠質(zhì)母細(xì)胞瘤的化療更有可能通過自噬起作用。大量研究表明，增強(qiáng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞自噬作用，可增加膠質(zhì)瘤對TMZ敏感性；但也有少數(shù)研究顯示，抑制自噬可以增強(qiáng)化療效果，因此，目前自噬在膠質(zhì)母細(xì)胞瘤化療中的確切作用還需進(jìn)一步探索。

3 結(jié)語

為改善因膠質(zhì)瘤對TMZ、烷化劑耐藥而導(dǎo)致治療效果不佳這一現(xiàn)狀，既往針對克服有關(guān)耐藥機(jī)制的方法，如聯(lián)合應(yīng)用烷化劑和MGMT抑制劑或開發(fā)不被MGMT修復(fù)的替莫唑胺類似物[25]、對于p53突變的患者應(yīng)用嘧啶亞硝脲等藥物和射線治療[26]等，并未得到理想的效果。因此，筆者認(rèn)為，對除了MGMT導(dǎo)致TMZ耐藥關(guān)鍵的DNA損傷修復(fù)異常機(jī)制以及腫瘤干細(xì)胞在化療耐藥、腫瘤復(fù)發(fā)方面作用的研究值得重視。膠質(zhì)瘤化療耐藥是多種因素共同作用的結(jié)果，是一個非常復(fù)雜的生物學(xué)過程。研究者應(yīng)當(dāng)更加深入地探索腫瘤細(xì)胞的耐藥機(jī)制，研究相關(guān)解決方案，制定更為合理的臨床治療方案，以更有效地治療GBM。

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Mechanism of chemotherapy resistance of temozolomide in glioblastoma multiforme

CHEN Huan-huan,CAI Wei-song*

(Department of Medical Oncology,Shengjing Hospital of China Medical University,Shenyang 110022,China)

Gliomas accounts for more than 50% of primary intracranial tumors.Glioblastoma multiforme (GBM),as a WHO grade Ⅳ glioma,has high recurrence rate with low 5 years survival rate(<10%).Chemotherapy is a pivotal part of multimodality therapy for GBM.Temozolomide is the most commonly administrated footstone chemotherapy drug in glioblastoma multiforme,but the chemotherapy resistance limits the improvement of the therapeutic effect for GBM.This paper aims at the main mechanisms of drug resistance of GBM chemotherapy drugs: multidrug resistance,DNA damage repair mechanism,apoptosis pathway abnormalities,glioma stem cell theory,and so on,combines with temozolomide pharmacological mechanism and the mechanisms of drug resistance to analyze and summarize,to improve the efficacy of temozolomide in glioblastoma multiforme treatment.

Glioblastoma multiforme;Temozolomide;Chemotherapy resistance

2014-04-24

中國醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院腫瘤科，沈陽 110022

國家自然科學(xué)基金資助項目(81172410)

10.14053/j.cnki.ppcr.201502027

*通信作者