徐曉杰，馬豆豆，呂 芳，劉 怡，王建一，姜 艷，王 鷗，夏維波，邢小平，李 梅

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科衛(wèi)生部內(nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100730

TGFB1基因突變導(dǎo)致罕見進(jìn)行性骨干發(fā)育不良

徐曉杰，馬豆豆，呂 芳，劉 怡，王建一，姜 艷，王 鷗，夏維波，邢小平，李 梅

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)分泌科衛(wèi)生部內(nèi)分泌重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，北京100730

目的 分析1個(gè)進(jìn)行性骨干發(fā)育不良 (progressive diaphyseal dysplasia，PDD)家系患者的臨床表型，并檢測(cè)轉(zhuǎn)化生長因子β1編碼基因TGFB1的突變類型。方法 1例幼年起病，表現(xiàn)為下肢骨痛、無力和肌肉減少的PDD患者，來自非近親婚配家庭，評(píng)估其臨床表現(xiàn)、骨骼X線特點(diǎn)、骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)水平;采用聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)及其產(chǎn)物直接Sanger測(cè)序法檢測(cè)TGFB1突變。結(jié)果 患者骨轉(zhuǎn)換水平增高，影像學(xué)提示患者四肢骨皮質(zhì)不均勻性增厚、硬化?；驒z測(cè)提示患者TGFB1基因第4外顯子存在c.652C＞T雜合性錯(cuò)義突變 (p.Arg218Cys)，患兒父母均未發(fā)現(xiàn)該突變。予患者糖皮質(zhì)激素治療，治療4個(gè)月后患者骨痛緩解、活動(dòng)能力明顯改善。結(jié)論 四肢骨痛和骨干皮質(zhì)增厚是PDD的典型臨床表現(xiàn)，TGFB1第218位點(diǎn)錯(cuò)義突變?yōu)镻DD熱點(diǎn)致病突變類型，糖皮質(zhì)激素治療能夠緩解PDD病情。

進(jìn)行性骨干發(fā)育不良;表現(xiàn)型;TGFB1基因;突變

Med J PUMCH，2015，6(5):327－332

進(jìn)行性骨干發(fā)育不良 (progressive diaphyseal dysplasia，PDD，OMIM 131300)，又稱 Camurati-Engelmann病 (Camurati-Engelmann disease，CED)，是一種以長骨骨干進(jìn)行性、對(duì)稱性皮質(zhì)增厚為特點(diǎn)的罕見遺傳性骨骼疾病，患病率為百萬分之一［1］。該病呈常染色體顯性遺傳，其致病基因TGFB1位于19q13，該基因激活性突變導(dǎo)致其編碼蛋白轉(zhuǎn)化生長因子 β1 (transforming growth factor β1，TGF-β1)活性增高，引起骨轉(zhuǎn)換加快、肌肉生成減少，出現(xiàn)骨骼病變和肌肉異常［2］。目前文獻(xiàn)報(bào)道約250例PDD患者，TGFB1基因共檢出12種突變類型［2-5］。

PDD好發(fā)于幼年，無性別及種族差異，疾病多呈進(jìn)行性發(fā)展，也有自發(fā)緩解的報(bào)道［5］。該病呈高度表型異質(zhì)性，主要表現(xiàn)為四肢骨痛、步態(tài)搖擺、肌肉萎縮、無力，也可出現(xiàn)第二性征發(fā)育不良，以及顱骨受累導(dǎo)致的面神經(jīng)癱瘓、聽力和視力異常等。典型的影像學(xué)表現(xiàn)為四肢長骨骨干皮質(zhì)對(duì)稱性、梭形增厚和硬化，髓腔變窄或消失，常不侵犯干骺端或骨骺，也可出現(xiàn)顱骨 (54% ～56.5%)、骨盆(63%)受累［2，5］。

目前國內(nèi)對(duì)于PDD的臨床表現(xiàn)型及致病基因突變型研究十分匱乏，不少患者未得到正確的診斷及治療。本研究對(duì)一個(gè)罕見的PDD家系進(jìn)行表型、基因型研究，并給予糖皮質(zhì)激素治療，前瞻性觀察治療對(duì)患者骨痛及活動(dòng)障礙的影響，以深入了解該病的臨床特征及發(fā)病機(jī)制。

表1 TGFB1基因PCR擴(kuò)增引物序列

對(duì)象和方法

研究對(duì)象

患兒，女，7歲，主訴:骨痛、活動(dòng)困難4年。于2015年3月就診于北京協(xié)和醫(yī)院?；颊呦档谌サ谝划a(chǎn)，母孕期平順，足月剖宮產(chǎn)，出生體重3.2 kg，身長50 cm(體重及身長均處于第50百分位)。母乳喂養(yǎng)1年，坐起、萌牙時(shí)間與同齡兒無異，1歲會(huì)走路。3歲出現(xiàn)雙下肢酸痛、無力，伴雙膝關(guān)節(jié)伸展受限、步態(tài)搖擺，否認(rèn)骨折史，無口干，無尿中排石。個(gè)人史:無特殊。家族史:父母非近親婚配，否認(rèn)類似患者。查體:身高118 cm，體重15.5 kg(分別位于同性別、同年齡兒童－1SD、－3SD)，消瘦體型，步態(tài)搖擺，四肢肌肉萎縮;胸骨稍前突，雙下肢呈X形畸形;雙乳Ⅰ期，陰毛Ⅰ期。

本研究經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。研究前征得患者及家屬同意，簽署知情同意書。

TGFB1基因檢測(cè)

采集患者及父母外周靜脈血，采用沉淀法提取白細(xì)胞基因組DNA(Tiangen試劑盒)。TGFB1基因共有7個(gè)外顯子，采用Prime 3設(shè)計(jì)引物 (表1)，擴(kuò)增TGFB1的1～7所有編碼外顯子、外顯子和內(nèi)含子交界區(qū)及5'和3'側(cè)翼序列。PCR反應(yīng)體系共30 μl:Taq mix 15 μl、上下游引物各1 μl、基因組DNA 2 μl和ddH2O 11 μl。PCR反應(yīng)條件為:預(yù)變性95℃，3 min;變性95℃，30 s;退火 58～63℃，30 s;延伸 72℃，1 min，循環(huán)35次;總延伸72℃，10 min。PCR擴(kuò)增產(chǎn)物純化后行Sanger測(cè)序，測(cè)序結(jié)果與參考序列NM_000660.5比對(duì)，以確定TGFB1突變。

血生化檢查及骨骼影像學(xué)檢查

分別在治療前后，留取患者靜脈血，分離血清后行常規(guī)生化及以下指標(biāo)測(cè)定。使用羅氏電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀測(cè)定血清 β-膠原降解產(chǎn)物 (β-isomerized carboxy-telopeptide of type I collagen，β-CTX，骨吸收指標(biāo)，正常參考值0.21～0.44 ng/ml);血清總堿性磷酸酶 (alkaline phosphatase，ALP，骨形成指標(biāo)，兒童參考值42～390 U/L);25羥維生素D(25 hydroxy vitamin D，25OHD，反映維生素 D營養(yǎng)狀態(tài)，參考值50～125 nmol/L);全段甲狀旁腺素 (intact parathyroid hormone，PTH，參考值12～65 ng/L)。完成頭顱、胸腰椎、股骨、脛腓骨正側(cè)位X線片，采用雙能X線吸收儀 (GE Lunar DXA)測(cè)定第2～4腰椎后前位、股骨頸、大轉(zhuǎn)子區(qū)及全髖骨密度 (g/cm2)，參考同年齡、同性別正常兒童的參考范圍計(jì)算骨密度Z值［6］。

圖1 進(jìn)行性骨干發(fā)育不良患者家系圖 (A)及TGFB1基因測(cè)序結(jié)果 (B)

圖2 進(jìn)行性骨干發(fā)育不良患者的影像學(xué)表現(xiàn)

結(jié)果

TGFB1基因突變

患者TGFB1基因的第4外顯子檢出c.652C＞T雜合性錯(cuò)義突變，導(dǎo)致編碼的TGF-β1第218位氨基酸精氨酸被半胱氨酸替換 (p.Arg218Cys)。該突變位點(diǎn)為蛋白序列高度保守區(qū)，位于TGF-β1復(fù)合物的潛活相關(guān)肽 (latent associate peptide，LAP)上?；颊吒改傅幕蛐蛄芯窗l(fā)現(xiàn)該突變，故此突變?yōu)橐粋€(gè)新生突變 (de novo mutation)(圖1)。本研究未發(fā)現(xiàn)TGFB1其他位點(diǎn)存在突變。

臨床特點(diǎn)及治療

患者生化檢查示血鈣、磷、ALP水平均位于年齡匹配的正常范圍內(nèi)，而血清β-CTX濃度較正常值升高3倍，提示存在骨轉(zhuǎn)換加快;患者25OHD水平明顯降低，提示維生素D缺乏，考慮與長期骨骼肌肉疼痛、戶外活動(dòng)減少有關(guān);患者甲狀腺功能正常，性激素為青春發(fā)育前正常水平。骨密度檢查示髖部骨密度明顯減低，提示骨質(zhì)量下降、骨折風(fēng)險(xiǎn)增加 (表2)。四肢骨骼X線可見雙股骨、脛腓骨、肱骨及尺橈骨骨干增粗，骨皮質(zhì)不均勻增厚，骨小梁粗亂，相應(yīng)骨髓腔變窄;顱骨未見異常 (圖2)。

結(jié)合患者臨床表現(xiàn)及基因異常，診斷為進(jìn)行性骨干發(fā)育不良，予潑尼松20 mg/d起始治療，4個(gè)月后逐漸減量至5 mg/d維持，同時(shí)每日補(bǔ)充鈣劑500 mg、骨化三醇0.25 μg。經(jīng)糖皮質(zhì)激素治療4個(gè)月，患者骨痛緩解，體重增加，步態(tài)恢復(fù)正常，活動(dòng)能力明顯改善;骨吸收指標(biāo)β-CTX水平較治療前下降30%，骨形成指標(biāo)ALP下降7.5%(表2);骨骼X線片表現(xiàn)較前無加重 (圖2)。潑尼松治療過程中，患者血壓、血糖、血常規(guī)、肝腎功、24 h尿鈣均在正常范圍內(nèi)。

表2 進(jìn)行性骨干發(fā)育不良患者治療前后的臨床特征

圖3 進(jìn)行性骨干發(fā)育不良TGFB1基因突變的DNA和蛋白位點(diǎn)

討論

PDD是以四肢長骨骨干皮質(zhì)梭形增厚為特點(diǎn)的罕見單基因遺傳性骨骼疾病。該病由Cockayne于1920年首次描述，1922年由Camurati明確為遺傳性骨病，1929年Engelmann首次報(bào)道PDD患者［3］;直到2000年才將其致病基因定位于TGFB1［7］。本研究報(bào)道了1例典型的PDD兒童患者，表現(xiàn)為明顯的進(jìn)行性下肢骨痛、肌肉減少，影像學(xué)具有四肢骨皮質(zhì)不均勻性增厚、硬化的特點(diǎn)，并經(jīng)過基因突變檢測(cè)，證實(shí)患者為TGFB1基因錯(cuò)義突變所致。

目前已報(bào)道的TGFB1基因突變有12種類型，主要位于第4外顯子 (58%)和第1外顯子 (25%)，均位于TGF-β1復(fù)合物的信號(hào)肽和LAP區(qū)域，未發(fā)現(xiàn)TGF-β1區(qū)域突變 (圖3)。所有突變可分為4種類型: (1)位于信號(hào)肽區(qū)的亮氨酸插入 (L10_L12dup、L10_ L13dup);(2)位于第1外顯子、LAP的N末端錯(cuò)義突變 (Y81H);(3)位于第2外顯子、LAP的N末端的錯(cuò)義突變 (R156C、E169K);(4)位于第4外顯子、LAP區(qū)二硫鍵形成位點(diǎn)223Cys、225Cys附近的突變(218、222、223、225)，其中218位點(diǎn)錯(cuò)義突變約占60%，為熱點(diǎn)突變。本研究所發(fā)現(xiàn)的雜合、錯(cuò)義性突變 (c.652C＞T，p.R218C)約占所有突變的40%，在中國人群已有報(bào)道［8］，在此位點(diǎn)還有R218H的突變類型，均破壞了高度保守的疏水區(qū)、影響LAP二硫鍵形成，導(dǎo)致TGF-β1異?；罨?］。此外，PDD的疾病外顯率有較大差異，有研究報(bào)道Y81H基因型的外顯率較其他基因型低 (56%比99%)，相關(guān)機(jī)制尚不清楚［2］。

目前TGFB1激活性突變引起PDD的機(jī)制尚不十分明確。TGFB1基因位于19q13，編碼TGF-β1前體，包含氨基端信號(hào)肽、LAP和羧基端成熟TGF-β1;該前體經(jīng)酶解后產(chǎn)生無活性的環(huán)形復(fù)合物，即二聚體LAP和二聚體TGF-β1，兩者以非共價(jià)形式相連，從而阻止TGF-β1與受體結(jié)合及下游信號(hào)活化［10-11］。功能研究顯示，位于TGFB1第4外顯子的突變，即上述第4種突變類型，因靠近二硫鍵形成位點(diǎn)而影響LAP二聚體形成，LAP構(gòu)象改變引起TGF-β1釋放;而第1外顯子的突變則可抑制TGF-β1的分泌，引起細(xì)胞內(nèi)TGF-β1聚集、促進(jìn)轉(zhuǎn)錄反應(yīng)［9，12］。因此，上述所有PDD的致病基因突變均使得LAP和TGF-β1復(fù)合物的穩(wěn)定性下降，循環(huán)和骨骼中的活性TGF-β1升高?；罨腡GF-β1可促進(jìn)骨形成和骨吸收，引起骨轉(zhuǎn)換加快［10，13］，本例患者骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)升高、骨硬化表現(xiàn)與此一致。TGF-β1對(duì)骨骼的作用，一方面促進(jìn)成骨細(xì)胞生成，另一方面可直接刺激破骨細(xì)胞生成，也可通過上調(diào)OPG、下調(diào)RANKL水平間接抑制破骨細(xì)胞活性［3］。研究顯示，R218C基因型小鼠的TGF-β1活性升高，骨皮質(zhì)增厚、骨強(qiáng)度下降、骨折率增加，免疫組化可見不同部位成骨細(xì)胞、破骨細(xì)胞聚集;而注射TGF-β受體拮抗劑后，上述異常均有顯著改善［10］。此外，TGF-β1可抑制肌細(xì)胞成熟、干擾肌肉組織修復(fù)，也可抑制脂肪生成，這也導(dǎo)致PDD患者出現(xiàn)肌肉和皮下脂肪減少［2-3，14］。

PDD的診斷需結(jié)合臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)和基因異常。PDD患者常見臨床表現(xiàn)有四肢骨痛 (68%)、步態(tài)異常 (48%)、疲乏 (44%)、肌肉減少 (39%)、脂肪減少 (21%)、聽力下降 (15%)［2］。骨骼異常表現(xiàn)為骨質(zhì)硬化、骨質(zhì)疏松、骨軟化，可出現(xiàn)關(guān)節(jié)屈曲攣縮，嚴(yán)重者有四肢細(xì)長、前額突出等類馬凡體征［3］。PDD也可合并青春發(fā)育延遲、性腺功能減低，考慮與慢性疼痛、低體重指數(shù)、脂肪組織分泌脂肪因子減少有關(guān)，TGFB1突變也可能參與其中［15］。94%的PDD患者具有典型的骨骼X線表現(xiàn)，即長骨骨干對(duì)稱性、不均勻性增厚，可進(jìn)行性發(fā)展至干骺端，但無骨骺受累;骨顯像則有助于疾病的早期診斷［2］。本研究中PDD患者表型與既往報(bào)道相一致，骨骼表現(xiàn)為骨量增加和骨量減少并存、骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，目前尚未觀察到青春發(fā)育跡象;因此除隨訪骨骼異常外，還應(yīng)監(jiān)測(cè)青春發(fā)育情況、骨齡、性激素水平。基于該病為常染色體顯性遺傳，明確基因診斷對(duì)該患者產(chǎn)前咨詢有重要意義。然而PDD缺乏明確的基因型-表型間的關(guān)聯(lián)，同一家族、相同基因型攜帶者的疾病外顯率、臨床表型也呈高度異質(zhì)性，其潛在遺傳學(xué)機(jī)制尚不清楚，可能受其他遺傳因素、修飾基因的影響［2-3］。

PDD治療方面，可能有效的藥物包括糖皮質(zhì)激素、雙膦酸鹽、降鈣素、非甾體類抗炎藥及手術(shù)治療。糖皮質(zhì)激素因抑制骨形成、降低骨密度，可有效緩解骨痛、改善影像學(xué)異常;通常潑尼松起始劑量1～2 mg/(kg·d)，快速減量至最小有效劑量以維持治療［2］。但長期糖皮質(zhì)激素治療可能導(dǎo)致藥物性庫欣綜合征，出現(xiàn)高血壓、高血糖、骨量丟失、骨折風(fēng)險(xiǎn)增加，影響兒童線性生長等不良反應(yīng)。本研究患者接受潑尼松治療4個(gè)月后，有效降低了骨轉(zhuǎn)換生化指標(biāo)、減輕了患者骨痛，提高了活動(dòng)能力，短期應(yīng)用尚未觀察到明顯不良反應(yīng)，但未來患者長期治療方案，需權(quán)衡糖皮質(zhì)激素使用的利弊，慎重制定更為合理的治療方案。目前有個(gè)案報(bào)道阿侖膦酸鈉、帕米膦酸鈉、唑來膦酸鈉及降鈣素通過抑制骨吸收而緩解PDD病情［16-18］，但也有報(bào)道雙膦酸鹽可加重骨痛［19］，故其應(yīng)用于PDD的治療尚存爭議。此外，近期研究顯示血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可抑制TGF-β1信號(hào)通路活性，氯沙坦0.75 mg/(kg·d)起始治療不僅能緩解骨痛、提高運(yùn)動(dòng)耐量，也可有效地提高肌肉和脂肪含量、改善身體成分［20-21］，這為PDD治療提供了新思路，但其長期治療的有效性和安全性仍有待大樣本的前瞻性研究進(jìn)一步證實(shí)。

綜上，PDD是一種罕見的常染色體顯性遺傳性骨病，本研究證實(shí)TGFB1第218位錯(cuò)義突變是其可能的致病基因，TGFB1激活性突變導(dǎo)致的四肢骨痛、肌肉減少和骨干皮質(zhì)增厚是疾病的典型臨床表現(xiàn)。糖皮質(zhì)激素治療可以明顯改善PDD患者的臨床癥狀。本研究結(jié)果有助于提高對(duì)罕見疾病PDD的認(rèn)識(shí)、分子診斷及治療水平，但其潛在致病機(jī)制仍需深入研究。

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Mutation in TGFB1 Causes Rare Progressive Diaphyseal Dysplasia

XU Xiao-jie，MA Dou-dou，LFang，LIU Yi，WANG Jian-yi，JIANG Yan，WANG Ou，XIA Wei-bo，XING Xiao-ping，LI Mei

Department of Endocrinology，Key Laboratory of Endocrinology of Ministry of Health，Peking Union Medical College Hospital，Chinese Academy of Medical Sciences＆Peking Union Medical College，Beijing 100730，China

ObjectiveTo investigate the phenotypes of a kindred with progressive diaphyseal dysplasia (PDD)and to detect the mutation of transforming growth factor beta-1(TGFB1)gene．MethodsA PDD patient of a non-consanguineous family presented with early onset in childhood，who suffered from lower limb pain，fatigability and muscle weakness．Her clinical manifestations，features of skeletal X-ray examination，and bone turnover markers were evaluated．Mutation of TGFB1 was identified by direct Sanger sequencing of polymerase chain reaction amplification product．ResultsThe proband presented with elevated bone turnover biomarkers，and nonuniform thickening and sclerosis of bone cortex of limbs in X-ray films．A heterozygous missense mutation c．652C＞T(p.Arg218Cys)in exon 4 of TGFB1 was identified in the proband，but not in either of her parents．Glucocorticoid was given and after 4 months of treatment，the bone pain and activity were obviously improved．ConclusionsThe typical clinical manifestations of PDD are limb pain and diaphyseal hyperostosis．The missense mutations at position 218 of TGFB1 are hotspot pathogenic mutations of PDD．Glucocorticoids can mitigate the symptoms in PDD patients．

progressive diaphyseal dysplasia;phenotype;TGFB1 gene;mutation

LI Mei Tel:010-69155088，E-mail:limeilzh@sina．com

R681

A

1674-9081(2015)05-0327-06

10.3969/j.issn.1674-9081.2015.05.003

2015-07-18)

李 梅 電話:010-69155088，E-mail:limeilzh@sina．com

國家自然科學(xué)基金面上項(xiàng)目 (8100623)及國家臨床重點(diǎn)?？平ㄔO(shè)項(xiàng)目 (WBYZ2011-873)